Гетеробициклические производные, способ их получения и фармацевтическая композиция

Гетеробициклические производные, способ их получения и фармацевтическая композиция

Реферат

 

Гетеробициклические производные формулы I и их фармацевтически приемлемые соли обладают избирательной ингибирующей активностью в отношении фосфодиэстеразы IV (PDE IV) и ингибирующим действием на опухолевый некротический фактор (TNE). Описано 5 способов получения производных пиридопиразина формулы I. 7 с. и 8 з.п.ф-лы.

Изобретение относится к новым гетеробициклическим производным и их фармацевтически приемлемым солям, полезным в качестве лекарственного средства.

Известны некоторые гетеробициклические производные, такие как описаны, например, в EP 0008864 A2.

Настоящее изобретение касается новых гетеробициклических производных.

Одной из целей настоящего изобретения является создание новых и полезных производных пиридопиразина и их фармацевтически приемлемых солей, обладающих высокой ингибирующей активностью по отношению к фосфодиэстеразе IV (PDE IV) и сильным ингибирующим действием на продуцирование опухолевого некротического фактора (TNF).

Другой целью настоящего изобретения является создание способов получения производных пиридопиразина и их солей.

Еще одной целью настоящего изобретения является создание фармацевтической композиции, содержащей указанные производные пиридопиразина или их фармацевтически приемлемую соль.

И еще одной целью настоящего изобретения является обеспечение применения указанных производных пиридопиразина или их фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства для профилактического и терапевтического лечения заболеваний, связанных с действием PDE-IV и TNF, таких, как хронические воспалительные заболевания, специфические аутоиммунные заболевания, вызванное сепсисом органическое повреждение и т.п., у человека и животных.

Целевые производные пиридопиразина по настоящему изобретению являются новыми соединениями и могут быть представлены следующей общей формулой (I): где R¹ представляет арил, который может иметь подходящий(ие) заместитель(и), ар(низший)алкил, который может иметь подходящий(ие) заместитель(и), галоген(низший)алкил, защищенный карбокси(низший)алкил, ацил(низший)алкил, гетероциклическую группу или гетероцикло(низший)алкил, который может иметь подходящий(ие) заместитель(и), R² представляет арил, который может иметь подходящий(ие) заместитель(и), или гетероциклическую группу и R³ представляет водород, низший алкокси или арилтио.

Целевые соединения (I) по настоящему изобретению могут быть получены способами (1)-(5).

Исходное соединение (II) по настоящему изобретению может быть получено способами (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G), (H), (I).

Подходящими фармацевтически приемлемыми солями целевого соединения (I) являются традиционные нетоксические соли, которые могут включать соль с основанием или кислотно-аддитивную соль, такую, как соль с неорганическим основанием, например, соль щелочного металла (например, натриевая соль, калиевая соль и т.п.), соль щелочноземельного металла (например, кальциевая соль, магниевая соль и т.п.), аммониевую соль; соль с органическим основанием, например, органическую соль амина (например, соль триэтиламина, соль пиридина, соль пиколина, соль этаноламина, соль триэтаноламина, соль дициклогексиламина, соль N, N'-дибензилэтилендиамина и т.п.); соль присоединения неорганической кислоты (например, гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат и т.п. ); соль присоединения органической карбоновой и сульфоновой кислоты (например, формиат, ацетат, трифторацетат, малеат, тартрат, фумарат, метансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат и т.д.); соль с основной или кислой аминокислотой (например, аргинином, аспарагиновой кислотой, глутаминовой кислотой и т.д.).

Далее дается подробное пояснение использованных выше и в последующем описании подходящих примеров и различных определений, входящих в объем настоящего изобретения.

Используемый термин "низший" означает группу, имеющую 1 - 6, предпочтительно 1 - 4, углеродных атомов, если не предусмотрено иное.

Используемый термин "высший" означает группу, имеющую 7 - 20 углеродных атомов, если не предусмотрено иное.

Подходящие "низший алкил" и "низшая алкильная часть" в терминах "ар(низший) алкил", "галоген(низший)алкил", "защищенный карбокси(низший) алкил", "ацил(низший)алкил", "гетероцикло(низший)алкил" и "гетероциклооксикарбонил(низший)алкил" могут включать неразветвленный или разветвленный низший алкил с 1 - 6 углеродными атомами, такой, как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, трет-пентил, гексил и т.п., из которых более предпочтительным примером может быть C₁-C₄ алкил.

Подходящий "низший алкенил" может включать винил, 1-(или 2-)-пропенил, 1-(или 2- или 3-)бутенил, 1-(или 2-, 3- или 4-)пентенил, 1-(или 2-, 3-, 4- или 5-)гексенил, метилвинил, этнлвинил, 1-(или 2- или 3-)метил-1-(или 2-)пропенил, 1-(или 2- или 3-)этил-1-(или 2-)пропенил, 1-(или 2-, 3- или 4-)метил-1-(или 2- или 3-)бутенил и т.п., из которых более предпочтительным примером может быть C₂-C₄ алкенил.

Подходящий "низший алкинил" может включать этинил, 1-пропинил, пропаргил, 1-метилпропаргил, 1-, 2- или 3-бутинил, 1-, 2-, 3- или 4-пентинил, 1-, 2-, 3-, 4- или 5-гексинил и т.п.

Подходящий "низший алкокси" может включать метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентилокси, трет-пентилокси, гексилокси и т.п.

Подходящий "низший алкилен" может включать неразветвленный или разветвленный низший алкилен, такой, как метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, метилметилен, этилэтилен, пропилен и т.п., из которых более предпочтительным примером может быть C₁-C₄ алкилен и наиболее предпочтительным - метилен.

Подходящий "цикло(низший)алкил" может включать циклопентил, циклогексил и т.п.

Подходящий "цикло(низший)алкенил" может включать циклогексенил, циклогексадиенил и т.п.

Подходящие "арил" и "арильная часть" в терминах "ар(низший)алкил", "арилтио", "аминоарил" и "ациламиноарил" могут включать фенил, нафтил и т.п.

Подходящие "галоген" и "галогеновая часть в термине "галоген(низший)алкил" могут включать фтор, бром, хлор и йод.

Подходящая "уходящая группа" может включать кислотный остаток, низший алкокси, такой, как в приведенных выше примерах, и т.п.

Подходящий "кислотный остаток" может включать галоген, такой, как в приведенных выше примерах, ацилокси и т.п.

Подходящий "галогенид" может включать фторид, бромид, хлорид и т.п.

Подходящие "защищенный карбокси" и "защищенная карбоксильная часть" в термине "защищенный карбокси(низший)алкил" могут включать этерифицированный карбокси и тому подобное. А подходящими примерами сложного эфира могут служить такие сложные эфиры, как низший алкиловый эфир (например, метиловый эфир, этиловый эфир, пропиловый эфир, изопропиловый эфир, бутиловый эфир, изобутиловый эфир, трет-бутиловый эфир, пентиловый эфир, трет-пентиловый эфир, гексиловый эфир и т. д.); низший алкениловый эфир (например, виниловый эфир, аллиловый эфир и т. д.); низший акиниловый эфир (например, этиниловый эфир, пропиниловый эфир и т. д. ); низший алкокси(низший)алкиловый эфир (например, метоксиметиловый эфир, этоксиметиловый эфир, изопропоксиметиловый эфир, 1-метоксиэтиловый эфир, 1-этоксиэтиловый эфир и т. д); низший алкилтио(низший)алкиловый эфир (например, метилтиометиловый эфир, этилтиометиловый эфир, этилтиоэтиловый эфир, изопропокситиометиловый эфир и т. д.); моно(или ди или три)галоген(низший)алкиловый эфир (например, 2-иодэтиловый эфир, 2,2,2-трихлорэтиловый эфир и т. д.); низший алканоилокси(низший)алкиловый эфир (например, ацетоксиметиловый эфир, пропионилоксиметиловый эфир, бутирилоксиметиловый эфир, валерилоксиметиловый эфир, пивалоилоксиметиловый эфир, гексаноилоксиметиловый эфир, 1-ацетоксиэтиловый эфир, 2-ацетоксиэтиловый эфир, 2-пропионилоксиэтиловый эфир и т. д.); низший алкоксикарбонилокси(низший) алкиловый эфир, (например, метоксикарбонилоксиметиловый эфир, этоксикарбонилоксиметиловый эфир, пропоксикарбонилоксиметиловый эфир, 1-(или 2-)[метоксикарбонилокси]этиловый эфир, 1-(или 2-)[этоксикарбонилокси]этиловый эфир, 1-(или 2-)[пропоксикарбонилокси] этиловый эфир, 1-(или 2-)[изопропоксикарбонилокси]этиловый эфир и т. д.); низший алкансульфонил(низший)алкиловый эфир (например, мезилметиловый эфир, 2-мезилэтиловый эфир и т. д.); низший алкоксикарбонилокси(низший)алкиловый эфир (например, метоксикарбонилоксиметиловый эфир, этоксикарбонилоксиметиловый эфир, пропоксикарбонилоксиметиловый эфир, трет-бутоксикарбонилоксиметиловый эфир, 1-(или 2-)метоксикарбонилоксиэтиловый эфир, 1-(или 2-)этоксикарбонилоксиэтиловый эфир, 1-(или 2-)изопропоксикарбонилоксиэтиловый эфир и т. д.); фталидилиден(низший)алкиловый эфир; (5-низший алкил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)(низший)алкиловый эфир [например, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метиловый эфир, (5-этил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метиловый эфир, (5-пропил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)этиловый эфир и т. д.]; моно(или ди или три)алкил(низший алкиловый эфир, например, моно(или ди или три)фенил(низший)алкиловый эфир, который может иметь один или несколько подходящих заместителей (например, бензиловый эфир, 4-метоксибензиловый эфир, 4-нитробензиловый эфир, фенетиловый эфир, тритиловый эфир, бензгидриловый эфир, бис(метоксифенил)метиловый эфир, 3,4-диметоксибензиловый эфир, 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензиловый эфир и т. д.); ариловый эфир, который может иметь один или несколько подходящих заместителей, такой, как замещенный или незамещенный фениловый эфир (например, фениловый эфир, толиловый эфир, третбутилфениловый эфир, ксилиловый эфир, мезитиловый эфир, кумениловый эфир, 2-хлорфениловый эфир, 4-метоксифениловый эфир и т. д.); три(низший)алкилсилиловый эфир; низший алкилтиоэфир (например, метитиоэфир, этилтиоэфир и т. д.) и тому подобное.

Подходящая "гидрокси-защитная группа" в термине "защищенный гидрокси" может включать ацил, моно(или ди или три)фенил(низший)алкил, который может иметь один или несколько подходящих заместителей (например, бензил, 4-метоксибензил, тритил и т. д.), тризамещенный силил [например, три(низший)алкилсилил (например, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил и т. д.), и т. д.], тетрагидропиранил и тому подобное.

Подходящая "N-защитная группа" может включать ацил или традиционную защитную группу, такую, как моно(или ди или три)-арил(низший)алкил, например, моно (или ди или три)фенил(низший алкил) (например, бензил, тритил и т. д.) или тому подобное.

Подходящий "защищенный амино" может включать ациламино или аминогруппу, замещенную традиционной защитной группой, такой, как моно(или ди или три)арил(низший)алкил, например, моно(или ди или три)фенил(низший)алкил (например, бензил, тритил и т. д.) или тому подобное.

Подходящие "ацил" и "ацильная часть" в терминах "ациламино", "ацилокси" и "ацил(низший)алкил" могут включать карбамоил, тиокарбамоил, алифатическую ацильную группу и ацильную группу, содержащую ароматическое кольцо (в том случае ее называют ароматическим ацилом) или гетероциклическое кольцо (в этом случае ее называют гетероциклическим ацилом).

Подходящим примером упомянутого ацила могут быть: карбамоил; тиокарбамоил; алифатический ацил, такой, как низший или высший алканоил (например, формил, ацетил, пропаноил, бутаноил, 2-метилпропаноил, пентаноил, 2,2-диметилпропаноил, гексаноил, гептаноил, октаноил, нонаноил, деканоил, ундеканоил, додеканоил, тридеканоил, тетрадеканоил, пентадеканоил, гексадеканоил, гептадеканоил, октадеканоил, нонадеканоил, икозаноил и т. д.); низший или высший алкеноил (например, акрилоил, 2-(или 3-)-бутеноил, 2-(или 3- или 4-)пентеноил, 2-(или 3-, 4- или 5-)гексеноил и т. д.); низший или высший алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, изопропоксикарбонил, терт-бутоксикарбонил, трет-пентилоксикарбонил, гептилоксикарбонил и т. д.); низший или высший алкилсульфонил (например, метилсульфонил, этилсульфонил и т. д.); низший или высший алкоксисульфонил (например, метоксисульфонил, этоксисульфонил и т. д.); низший алкадиеноил (например, гептадиеноил, гексадиеноил и т. д.); цикло(низший)алкилкарбонил (например, циклопропилкарбонил, циклопентилкарбонил, циклогексилкарбонил и т. д.); цикло(низший)алкалиден(низший)алканоил (например, циклогептилиденацетил, циклогептилиденпропаноил, циклогексилиденацетил, циклогексилиденпропаноил и т. д.); цикло(низший)алкилоксикарбонил (например, циклопентилоксикарбонил, циклогексилоксикарбонил и т. д.); низший алкилглиоксилоил (например, метилглиоксилоил, этилглиоксилоил, пропилглиоксилоил и т.д.); низший алкоксиглиоксилоил (например, метоксиглиоксилоил, этоксиглиоксилоил, пропоксиглиоксилоил и т. д.); или тому подобное; ароматический ацил, такой, как: ароил (например, бензоил, толуоил, нафтоил и т. д.); ар(низший)алканоил [например, фенил(низший)алканоил (например, фенилацетил, фенилпропаноил, фенилбутаноил, фенилизобутаноил, фенилпентаноил, фенилгексаноил и т. д.), нафтил(низший)алканоил (например, нафтилацетил, нафтилпропаноил, нафтилбутаноил и т. д.)]; ар(низший)алкеноил [например, фенил(низший)алкеноил (например, фенилпропеноил, фенилбутеноил, фенилметакрилоил, фенилпентеноил, фенилгексеноил и т. д.), нафтил(низший)алкеноил (например, нафтилпропеноил, нафтилбутеноил и т. д.) и т. д.]; ар(низший)алкоксикарбонил [например, фенил(низший)алкоксикарбонил (например, бензилоксикарбонил и т. д.) и т. д.]; арилоксикарбонил (например, феноксикарбонил, нафтилоксикарбонил и т. д. ); арилокси(низший)алканоил (например, феноксиацетил, феноксипропионил и т. д.); арилглиоксилоил (например, фенилглиоксилоил, нафтилглиоксилоил и т. д.); арилсульфонил (например, фенилсульфонил, пара-толилсульфонил и т. д.); ар(низший)алкилсульфонил [например, фенил(низший)алкилсульфонил (например, бензилсульфонил, фенилэтилсульфонил и т. д.), нафтил(низший)алкилсульфонил (например, нафтилметилсульфонил, нафтилэтилсульфонил и т. д.) и т. д.]; или тому подобное; гетероциклический ацил, такой как: гетероциклокарбонил; гетероцикло(низший)алканоил (например, гетероциклоацетил, гетероциклопропаноил, гетероциклобутаноил, гетероциклопентаноил, гетероциклогексаноил и т. д.); гетероцикло(низший)алкеноил (например, гетероциклопропеноил, гетероциклобутеноил, гетероциклопентеноил, гетероциклогексеноил и т. д.); гетероциклоглиоксилоил; гетероциклооксикарбонил; или тому подобное; в котором подходящая "гетероциклическая часть" в вышеупомянутых терминах "гетероциклокарбонил", "гетероцикло(низший)алканоил", "гетероцикло(низший)алкеноил", "гетероциклооксикарбонил" и "гетероциклоглиоксилоил" более конкретно означает насыщенную или ненасыщенную моноциклическую или полициклическую гетероциклическую группу, содержащую по крайней мере один гетероатом, такой, как атом кислорода, серы, азота и т. п.

Причем особо предпочтительной гетероциклической группой может быть такая гетероциклическая группа, как: ненасыщенная 3-8-членная (более предпочтительно 5- или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая 1 - 4 атома азота, например, пирролил, пирролинил, имидазолил, пиразолил, пиридил, дигидропиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазолил (например, 1H-1,2,4-триазолил, 4H-1,2,4-триазолил, 1H-1,2,3-триазолил, 2H-1,2,3-триазолил и т. д. ), тетразолил (например, 1H-тетразолил, 2H-тетразолил и т. д.) и т.д.; насыщенная 3-8-членная (более предпочтительно 5- или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая 1 - 4 атома азота, например, пирролидинил, имидазолидинил, пиперидил, пиперазинил и т.д.

ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа, содержащая 1 - 4 атома азота, например индолил, изоиндолил, индолинил, индолизинил, бензимидазолил, хинолил, тетрагидрохинолил (например, 1,2,3,4-тетрагидрохинолил и т. д. ), изохинолил, индазолил, бензотриазолил, бензопиримидинил (например, бензо[b]пиримидинил и т. д.) и т. д.; ненасыщенная 3-8-членная (более предпочтительно 5- или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая 1 - 2 атома кислорода и 1 - 3 атома азота, например, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил (например, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил и т. д.) и т. д.; насыщенная 3-8-членная (более предпочтительно 5- или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая 1 - 2 атома кислорода и 1 - 3 атома азота, например, морфолинил, сиднонил и т. д.; ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа, содержащая 1 - 2 атома кислорода и 1 - 3 атома азота, например бензоксазолил, бензоксадиазолил и т. д.; ненасыщенная 3-8-членная (более предпочтительно 5- или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая 1 - 2 атома кислорода и 1 - 3 атома азота, например, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил (например, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил и т. д.), дигидротиазинил и т. д.; насыщенная 3-8-членная (более предпочтительно 5- или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая 1 - 2 атома серы и 1 - 3 атома азота, например, тиазолидинил и т. д.; ненасыщенная 3-8-членная (более предпочтительно 5- или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая 1 - 2 атома серы, например, тиенил, дигидродитиинил, дигидродитионил и т. д.; ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа, содержащая 1 - 2 атома серы и 1 - 3 атома азота, например, бензотиазолил, бензотиадиазолил и т. д.; ненасыщенная 3-8-членная (более предпочтительно 5- или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая атом кислорода, например, фурил и т. д. ; ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа, содержащая 1 - 2 атома кислорода, например, бензодиоксолил (например, метилендиоксифенил и т. д.), бензофурил и т. д.; ненасыщенная 3-8-членная (более предпочтительно 5- или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая атом кислорода и 1 - 2 атома серы, например, дигидрооксатиинил и т. д.; ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа, содержащая 1 - 2 атома серы, например, бензотиенил (например, бензо[b]тиенил и т. д.), бензодитиинил и т. д.; ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа, содержащая атом кислорода и 1 - 2 атома серы, например, бензоксатиинил и т. д.; и тому подобное.

Указанная выше ацильная часть может иметь от одного до десяти одинаковых или разных подходящих заместителей, таких, как низший алкил, описанный выше, низший алкокси, описанный выше, низший алкитио, в котором низшая алкильная часть - такая, как описана выше, цикло(низший)алкил, описанный выше, цикло(низший)алкенил, описанный выше, цикло(низший)алкилокси, в котором цикло(низший)алкильная часть - такая, как описана выше, галоген, описанный выше, амино, защищенный амино, описанный выше, гидрокси, защищенный гидрокси, описанный выше, циано, нитро, карбокси, защищенный карбокси, описанный выше, сульфо, сульфамоил, имино, оксо, амино(низший)алкил, в котором низшая алкильная часть - такая, как описана выше, карбамоилокси, моно(или ди или три)галоген(низший)алкил, в котором галогенная и низшая алкильная части - такие, как описаны выше, гидрокси(низший)алкил, в котором низшая алкильная часть - такая, как описана выше, гетероциклическая группа, описанная выше, гетероциклоокси, в котором гетероциклическая часть - такая, как описана выше, гетероциклоамино, который может иметь нитро и в котором гетероциклическая часть - такая, как описана выше, арил, который может иметь подходящий(ие) заместитель(и) и в котором арильная часть - такая, как описана выше, арилсульфонил, в котором арильная часть - такая, как описана выше, ар(низший)алкил, в котором арильная и низшая алкильная части - такие, как описаны выше, защищенный карбокси(низший)алкенил, в котором защищенная карбоксильная и низшая алкенильная части - такие, как описаны выше, ацил, описанный выше, ациламино, в котором ацильная часть - такая, как описана выше, или тому подобное.

Подходящие "гетероциклическая группа" и "гетероциклическая часть" в терминах "гетероцикло(низший)алкил" и "гетероциклооксикарбонил(низший)алкил" могут быть такими, как те, что были указаны выше.

Подходящий "заместитель" в термине "ар(низший)алкил, который может иметь подходящий(ие) заместитель(и)" может включать низший алкил, описанный выше, низший алкокси, описанный выше, низший алкенил, описанный выше, низший алкинил, описанный выше, моно(или ди или три)галоген(низший)алкил, в котором галогенная и низшая алкильная части - такие, как описаны выше, цикло(низший)алкил, описанный выше, цикло(низший)алкенил, описанный выше, галоген, описанный выше, карбокси, защищенный карбокси, описанный выше, гидрокси, защищенный гидрокси, описанный выше, арил, описанный выше, ар(низший)алкил, в котором арильная и низшая алкильная части - такие, как описаны выше, карбокси(низший)алкил, в котором низшая алкильная часть - такая, как описана выше, защищенный карбокси(низший)алкил, в котором защищенная карбоксильная и низшая алкильная части - такие, как описаны выше, нитро, амино, защищенный амино, описанный выше, ди(низший)алкиламино, в котором низшая алкильная часть - такая, как описана выше, амино(низший)алкил, в котором низшая алкильная часть - такая, как описана выше, защищенный амино(низший)алкил, в котором фрагмент защищенный амино и низшая алкильная часть - такие, как описаны выше, гидрокси(низший)алкил, в котором низшая алкильная часть - такая, как описана выше, защищенный гидрокси(низший)алкил, в котором защищенная гидроксильная и низшая алкильная части - такие, как описаны выше, ацил, описанный выше, циано, сульфо, сульфамоил, карбамоилокси, меркапто, низший алкилтио, в котором низшая алкильная часть - такая, как описана выше, имино и тому подобное.

Подходящий "заместитель" в термине "арил, который может иметь подходящий(ие) заместитель(и)", может включать низший алкил, описанный выше, низший алкокси, описанный выше, низший алкенил, описанный выше, низший алкинил, описанный выше, моно(или ди или три)галоген(низший)алкил, в котором галогенная и низшая алкильная части - такие, как описаны выше, цикло(низший)алкил, описанный выше, цикло(низший)алкенил, описанный выше, галоген, описанный выше, цикло(низший)алкилокси, в котором цикло(низший)алкильная часть - такая, как описана выше, карбокси, защищенный карбокси, описанный выше, гидрокси, защищенный гидрокси, описанный выше, арил, описанный выше, ар(низший)алкил, в котором арильная и низшая алкильная части - такие, как описаны выше, карбокси(низший)алкил, в котором низшая алкильная часть - такая, как описана выше, защищенный карбокси(низший)алкил, в котором защищенная карбоксильная и низшая алкильная части - такие, как описаны выше, нитро, амино, защищенный амино, описанный выше, ациламино, в котором ацильная часть - такая, как описана выше, ди(низший)алкиламино, в котором низшая алкильная часть - такая, как описана выше, амино(низший)алкил, в котором низшая алкильная часть - такая, как описана выше, защищенный амино(низший)алкил, в котором фрагмент защищенный амино и низшая алкильная часть - такие, как описаны выше, гидрокси(низший)алкил, в котором низшая алкильная часть - такая, как описана выше, защищенный гидрокси(низший)алкил, в котором защищенная гидроксильная и низшая алкильная части - такие, как описаны выше, ацил, описанный выше, циано, сульфо, сульфамоил, карбамоилокси, меркапто, низший алкилтио, в котором низшая алкильная часть - такая, как описана выше, низший алкиламино, в котором низшая алкильная часть - такая, как описана выше, N-ацил-N-низший алкиламино, в котором ацильная и низшая алкильная части - такие, как описаны выше, ацил(низший)алкил, в котором ацильная и низшая алкильная части - такие, как описаны выше, ар(низший)алкенил, который может иметь 1 - 3 атома галогена и в котором арильная, низшая алкенильная и галогенная части - такие, как описаны выше, ацил(низший)алкенил, в котором ацильная и низшая алкенильная части - такие, как описано выше, защищенный карбокси(низший)алкенил, в котором защищенная карбоксильная и низшая алкенильная части - такие, как описаны выше, циано(низший)алкенил, в котором низшая алкенильная часть - такая, как описана выше, гетероциклоокси, который может иметь 1 - 3 арила и в котором гетероциклическая и арильная части - такие, как описаны выше, имино, гетероциклоамино [который может иметь 1 - 3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила и арила], в котором гетероциклическая, низшая алкильная и арильная части - такие, как описаны выше; арил [который может иметь 1 - 3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из карбокси(низшего)алкенила, защищенного карбокси(низшего)алкенила, арила, низшего алкокси, цикло(низшего)алкилокси, галогена, карбокси, защищенного карбокси, амино, ациламино, диациламино и ацила], в котором арильная, низшая алкенильная, защищенная карбоксильная, низшая алкоксильная, цикло(низший)алкильная, галогенная и ацильная части - такие, как описаны выше; гетероцикло(низший)алкенил, который может иметь 1 - 3 атома галогена и в котором гетероциклическая, низшая алкенильная и галогенная части - такие, как описаны выше; гетероциклическую группу [которая может иметь 1 - 3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из галогена, циано, карбокси, защищенного карбокси, оксо, ацила, амино, защищенного амино и гетероциклической группы], в которой гетероциклическая, галогенная, защищенная карбоксильная, ацильная и защищенная аминовая части - такие, как описаны выше; и тому подобное.

Подходящий "заместитель" в термине "гетероцикло(низший)алкил, который может иметь подходящий(ие) заместитель(и) может включать низший алкил, описанный выше, низший алкокси, описанный выше, низший алкенил, описанный выше, низший алкинил, описанный выше, моно(или ди или три)галоген(низший)алкил, в котором галогенная и низшая алкильная части - такие, как описаны выше, цикло(низший)алкил, описанный выше, цикло(низший)алкенил, описанный выше, галоген, описанный выше, карбокси, защищенный карбокси, описанный выше, гидрокси, защищенный гидрокси, описанный выше, арил, описанный выше, ар(низший)алкил, в котором арильная и низшая алкильная части - такие, как описаны выше, карбокси(низший)алкил, в котором низшая алкильная часть - такая, как описана выше, защищенный карбокси(низший) алкил, в котором защищенная карбоксильная и низшая алкильная части - такие, как описаны выше, нитро, амино, защищенный амино, описанный выше, ди(низший)алкиламино, в котором низшая алкильная часть - такая, как описана выше, амино(низший)алкил, в котором низшая алкильная часть - такая, как описана выше, защищенный амино(низший)алкил, в котором фрагмент защищенный амино и низшая алкильная часть - такие, как описаны выше, гидрокси(низший) алкил, в котором низшая алкильная часть - такая, как описана выше, защищенный гидрокси(низший)алкил, в котором защищенная гидроксильная и низшая алкильная части - такие, как описаны выше, ацил, описанный выше, циано, сульфо, сульфамоил, карбамоилокси, меркапто, низший алкилтио, в котором низшая алкильная часть - такая, как описана выше, имино и тому подобное.

Ниже подробно описаны способы получения целевого и исходного соединений.

Способ (1) Соединение (I) или его соль можно получить путем осуществления взаимодействия соединения (II) или его соли с соединением (III) или его солью.

Эту реакцию обычно проводят в растворителе, таком, как вода, спирт (например, метанол, этанол и т. д.), бензол, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, толуол, метиленхлорид, этиленхлорид, хлороформ, диэтиловый эфир или любой другой растворитель, не оказывающий вредного влияния на реакцию.

Температуру реакции строго не ограничивают и обычно реакцию проводят в пределах от подогрева до нагрева.

Способ (2) Соединение (Ib) или его соль можно получить, подвергнув ацилированию соединение (Ia) или его реакционноспособное производное по аминогруппе.

Подходящий ацилирующий агент, используемый в данной реакции ацилирования, может включать соединение формулы: R¹⁰-OH, (VII) (где R¹⁰ представляет ацил) или его реакционноспособное производное или соль.

Подходящее реакционноспособное производное по аминогруппе соединения (Ia) может включать основание Шиффа типа имино или его таутомерный изомер енаминового типа, образованный в результате взаимодействия соединения (Ia) с карбонильным соединением, таким, как альдегид, кетон или тому подобное; силильное производное, полученное взаимодействием соединения (Ia) с силильным соединением, таким, как N,O-бис(триметилсилил)ацетамид, N-триметилсилилацетамид или тому подобное; производное, полученное взаимодействием соединения (Ia) с трихлоридом фосфора или фосгеном, и тому подобное.

Реакционноспособное производное соединения (VII) может включать галогенангидрид, ангидрид кислоты, активированный сложный эфир, изоцианат и тому подобное. Подходящим примером могут служить хлорангидрид; азид кислоты; смешанный ангидрид кислоты с кислотой, такой, как замещенная фосфорная кислота (например, диалкилфосфорная, фенилфосфорная, дифенилфосфорная, дибензилфосфорная, галогенированная фосфорная и т. д.), диалкилфосфористая кислота, сернистая кислота, тиосерная кислота, алкансерная кислота (например, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота и т. д.), серная кислота, алкилугольная кислота, алифатическая карбоновая кислота (например, пивалиновая, пентановая, изопентановая, 2-этилмасляная, трихлоруксусная и т. д.); ароматическая карбоновая кислота (например, бензойная кислота и т. д.); симметричный ангидрид кислоты; активированный амид с имидазолом, 4-замещенным имидазолом, диметилпиразолом, триазолом или тетразолом; активированный сложный эфир (например, цианметиловый эфир, метоксиметиловый эфир, диметилиминометиловый эфир, виниловый эфир, пропаргиловый эфир, п-нитрофениловый эфир, 2,4-динитрофениловый эфир, трихлорфениловый эфир, пентахлорфениловый эфир, мезилфениловый эфир, фенилазофениловый эфир, фенилтиоэфир, п-нитрофениловый тиоэфир, п-крезиловый тиоэфир, карбоксиметиловый тиоэфир, пираниловый эфир, пиридиловый эфир, пиперидиловый эфир, 8-хонолиловый тиоэфир и т. д.); сложный эфир с N-гидроксисоединением (например, N,N-диметилгидроксиламином, 1-гидрокси-2-(1H)-пиридоном, N-гидроксисукцинимидом, N-гидроксибензотриазолом, N-гидроксифталимидом, 1-гидрокси-6-хлор-1H-бензотриазолом и т. д.); замещенный или незамещенный арилизоцианат; замещенный или незамещенный арилизотиоцианат и тому подобное. Указанные реакционноспособные производные могут быть произвольно выбраны из них в соответствии с типом используемого соединения (VII).

Реакцию обычно осуществляют в традиционном растворителе, таком, как вода, ацетон, диоксан, ацетонитрил, хлороформ, метиленхлорид, этиленхлорид, тетрагидрофуран, этилацетат, N,N- диметилформамид, пиридин или любые другие органические растворители, не оказывающие вредного влияния на реакцию. Эти традиционные растворители можно также использовать в смеси с водой.

Когда соединение (VII) используют в реакции в виде свободной кислоты или в виде ее соли, реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии традиционного конденсирующего агента, такого, как N,N'-дициклогексилкарбодиимид; N-циклогексил-N'-морфолиноэтилкарбодиимид; N-циклогексил-N'-(4-диэтиламиноциклогексил) карбодиимид; N,N'-диизопропилкарбодиимид; N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимид; N, N-карбонил-бис(2-метилимидазол); пентаметиленкетен-N-циклогексилимин; дифенилкетен-N-циклогексилимин; этоксиацетилен; 1-алкокси-1-хлорэтилен; триалкилфосфит; изопропилполифосфат; оксихлорид фосфора(3) (фосфорилхлорид); трихлорид фосфора(3); тионилхлорид; оксалилхлорид; трифенилфосфит; 2-этил-7-гидроксибензизоксазолиевая соль; внутримолекулярная соль гидроксида 2-этил-5-(м-сульфофенил)изоксазолия; 1-(п-хлорбензолсульфонилокси-6-хлор-1H-бензотриазол; так называемый реактив Вилсмейера, полученный путем осуществления взаимодействия N,N-диметилформамида с тионилхлоридом, фосгеном, оксихлоридом фосфора(3) и т. д.; или тому подобное.

Реакцию можно также осуществлять в присутствии органического или неорганического основания, такого, как бикарбонат щелочного металла, три(низший)алкиламин, пиридин, N-(низший)-алкилморфолин, N,N-ди(низший)алкилбензиламин или тому подобное.

Температуру реакции строго не ограничивают и реакцию обычно проводят в пределах от охлаждения до нагревания.

Способ (3) Соединение (Ia) или его соль можно получить, подвергнув соединение (Ib) или его соль реакции деацилирования.

Подходящий метод осуществления этой реакции деацилирования может включать традиционный метод, такой, как гидролиз, восстановление и тому подобное.

(i) О гидролизе.

Гидролиз предпочтительно осуществляют в присутствии основания или кислоты, включая кислоту Льюиса.

Подходящее основание может включать неорганическое и органическое основания, такие, как щелочной металл (например, натрий, калий и т. д.), щелочноземельный металл (например, магний, кальций и т. д.), их гидроксид, карбонат или гидрокарбонат, триалкиламин (например, триметиламин, триэтиламин и т. д.), пиколин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен или тому подобное.

Подходящая кислота может включать органическую кислоту (например, муравьиную, уксусную, пропионовую, трихлоруксусную, трифторуксусную и т. д.) и неорганическую кислоту (например, хлороводородную кислоту, бромоводородную кислоту, серную кислоту, хлороводород, бромоводород и т. д.).

Элиминирование с использованием кислоты Льюиса, такой, как тригалогенуксусная кислота (например, трихлоруксусная, трифторуксусная и т. д.) или тому подобное, предпочтительно осуществляют в присутствии катионоулавливающих агентов (например, анизола, фенола и т. д.).

Реакцию обычно проводят в традиционном растворителе, таком, как вода, спирт (например, метанол, этанол, изопропиловый спирт и т. д.), тетрагидрофуран, диоксан, толуол, метиленхлорид, этиленхлорид, хлороформ, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или любые другие органические растворители, не оказывающие вредного влияния на реакцию, или их смеси.

Температуру реакции строго не ограничивают и реакцию обычно проводят в пределах от охлаждения до подогрева.

(ii) О восстановлении.

Восстановление осуществляют обычным образом, включая химическое восстановление и каталитическое восстановление.

Подходящими восстановителями, используемыми при химическом восстановлении, являются гидриды (например, иодоводород, сероводород, литийалюминийгидрид, борогидрид натрия, цианоборогидрид натрия и т. д.) или комбинация металла (например, олова, цинка, железа и т. д.) или металлического соединения (например, хлорида хрома, ацетата хрома и т. д.) и органической или неорганической кислоты (например, муравьиной, уксусной, пропионовой, трифторуксусной, п-толуолсульфоновой, хлороводородной, бромоводородной и т. д.).

Подходящими катализаторами, используемыми при каталитическом восстановлении, являются традиционные катализаторы, такие, как платиновые катализаторы (например, листовая платина, губчатая платина, платиновая чернь, коллоидная платина, оксид платины, платиновая проволока и т. д.), палладиевые катализаторы (например, губчатый палладий, палладиевая чернь, оксид палладия, палладий на угле, коллоидный палладий, палладий на сульфате бария, палладий на карбонате бария и т.д.), никелевые катализаторы (например, измельченный никель, оксид никеля, никель Ренея и т. д.), кобальтовые катализаторы (например, измельченный кобальт, кобальт Ренея и т. д.), железные катализаторы (например, измельченное железо, железо Ренея, железо Улльмана и т.д.) и тому подобное.

Восстановление обычно осуществляют в традиционном растворителе, таком, как вода, спирт (например, метанол, этанол, изопропиловый спирт и т. д.), тетрагидрофуран, диоксан, толуол, метиленхлорид, этиленхлорид, хлороформ, N, N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или любые другие органические растворители, не оказывающие вредного влияния на реакцию, или их смеси.

Кроме того, если указанные выше кислоты, используемые при химическом восстановлении, находятся в жидком виде, их можно также использовать в качестве растворителя.

Температуру реакции строго не ограничивают и реакцию обычно проводят в пределах от охлаждения до подогрева.

Способ (4) Соединение (Ic) или его соль можно получить, подвергнув соединение (XI) или его соль реакции галогенирования.

Это галогенирование обычно осуществляют, используя традиционный галогенирующий агент, такой, как галоген (например, хлор, бром и т.д.), тригалогенид фосфора (например, трибромид фосфора, трихлорид фосфора и т.д.), пентагалогенид фосфора (например, пентахлорид фосфора, пентабромид фосфора) и т.д.), оксихлорид фосфора (напри