Аминосоединение для получения новых производных пиридонкарбоновой кислоты или их солей

Аминосоединение для получения новых производных пиридонкарбоновой кислоты или их солей

Реферат

 

Описаны новые аминосоединения формулы (С), в которой X - атом азота; Y - представляет группу -CH= или CR⁷ =, где R⁷ - низший алкил или атом галогена; Z - группа -CH=; R^2а - необязательно замещенная аминогруппа или защищенная аминогруппа, и R³ - атом водорода и галоген; для получения новых производных пиридонкарбоновой кислоты или их солей, проявляющих антибактериальные свойства и применяемых в качестве антибактериальных средств. 4 з.п. ф-лы, 2 табл.

Изобретение относится к новым аминосоединениям для получения новых производных пиридонкарбоновой кислоты или их солей, обладающих превосходными антибактериальными свойствами и оральным всасыванием и применяемых в качестве антибактериальных средств.

Известно, что многие соединения, имеющие базовый скелет пиридонкарбоновой кислоты, полезны как синтетические антибактериальные средства благодаря их отличным антибактериальным свойствам и широкому антибактериальному спектру. Из таких соединений широкое применение в клинической практике для лечения инфекционных болезней нашли норфлоксацин (выложенная заявка N 53-141286 на патент Японии), эноксацин (выложенная заявка N 55-31042 на патент Японии), офлоксацин (выложенная заявка N 57-46986 на патент Японии), ципрофлоксацин (выложенная заявка N 58-76667 на патент Японии), тосуфлоксацин (выложенная заявка N 60-228479 на патент Японии) и тому подобное.

Однако указанные соединения нуждаются в дальнейшем усовершенствовании в отношении антибактериальных активностей, всасывания в желудочно-кишечном тракте, метаболической стабильности и побочных эффектов и, в частности, в отношении фототоксичности и цитотоксичности.

Таким образом, задачей настоящего изобретения является создание новых соединений, которые были бы удовлетворительны ми в указанных отношениях.

Ввиду описанной ситуации создатели настоящего изобретения провели интенсивные исследования в поиске соединений, которые были бы превосходными синтетическими антибактериальными средствами в клинической практике, и нашли, что новые соединения, представленные приведенной ниже общей формулой (I), обладают хорошими антибактериальными свойствами по отношению к грамотрицательным и грамположительным бактериям, а также имеют очень низкую токсичность и потому были бы очень полезными синтетическими антибактериальными средствами.

В соответствии с настоящим изобретением предложены новые аминосоединения общей формулы (C): в которой X - представляет атом азота; Y - представляет группу -CH= или CR⁷=, где R⁷ является низшей алкильной группой или атомом галогена; Z - представляет группу -CH=; R^2a - представляет необязательно замещенную аминогруппу или защищенную аминогруппу, и R³ - представляет атом водорода или галогена.

Предпочтительным аминосоединением формулы (C) является соединение, в котором R³ представляет атом фтора или хлора; R⁷ представляет метил, атом фтора или хлора; замещенная амино или защищенная аминогруппа в определении R^2a представляет группу, содержащую метиламино, изопропи-ламино, трет-бутиламино, бензиламино, п-метоксибензиламино или 1,1,3,3-тетраметилбутиламино.

R^2a представляет предпочтительно незамещенную аминогруппу.

Соединения настоящего изобретения предназначены для получения новых производных пиридонкарбоновой кислоты и их солей, обладающих превосходными антибактериальными свойствами и оральным всасыванием, общей формулы (I): в которой R¹ представляет атом водорода или карбоксил-защитную группу; R² представляет гидрокси, низшую алкокси или замещенную или незамещенную аминогруппу; R³ представляет атом водорода или атом галогена; R⁴ представляет атом водорода или атом галогена; R⁵ представляет атом галогена или необязательно замещенную насыщенную циклическую аминогруппу; R⁶ представляет атом водорода, атом галогена, нитро или необязательно защищенную аминогруппу; X, Y и Z могут быть одинаковыми или различными и соответственно представляют атом азота, CH= или -CR⁷= (где R⁷ представляет низшую алкильную группу, атом галогена или циано (при условии, что по крайней мере один из символов X, Y и Z представляет атом азота) и W представляет атом азота или -CR⁸= (где R⁸ представляет атом водорода, атом галогена или низшую алкильную группу).

Новые производные пиридонкарбоновой кислоты представлены общей формулой (I), приведенной выше, и термин "низший", используемый для заместителей производных пиридонкарбоновой кислоты, представленных общей формулой (I), означает, заместитель содержит 1-7, предпочтительно 1-5, углеродных атомов в случае линейного заместителя и 3-7 углеродных атомов в случае циклического заместителя.

В общей формуле (I) R¹ представляет атом водорода или карбоксил-защитную группу, причем используемый здесь термин "карбоксил-защитная группа" означает сложноэфирный остаток карбоксилата, и карбоксил-защитная группа может представлять собой любой карбоксилатный сложноэфирный остаток, относительно легко расщепляющийся с образованием соответствующей свободной карбоксильной группы. Примеры карбоксил-защитных групп включают группы, которые могут быть отщеплены путем гидролиза, каталитического восстановления и других методов обработки в мягких условиях, такие, как низшие алкильные группы, такие, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил и гептил; низшие алкенильные группы, такие, как винил, аллил, 1-пропенил, бутенил, пентенил, гексенил и гептенил; аралкильные группы, такие, как бензильная группа; и арильные группы, такие, как фенил и нафтильная группа; и группы, которые могут быть легко отщеплены в организме, такие, как низшие алканоилокси низшие алкильные группы, такие, как ацетоксиметил и пивалоилоксиметил; низшие алкоксикарбонилокси низшие алкильные группы, такие, как метоксикарбонилоксиметил и 1-этоксикарбонилоксиэтил; низшие алкоксиметильные группы, такие, как метоксиметил; лактонильная группа, такая, как фталидил; ди-низшая алкиламино низшая алкильная группа, такая, как 1-диметиламиноэтил и (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил) метил. Следует отметить, что наиболее предпочтительно R¹ представляет атом водорода.

В общей формуле (I) R² представляет гидроксил, низшую алкокси или замещенную или незамещенную аминогруппу. Примеры заместителей для замещенной аминогруппы включают низшие алкильные группы, такие, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил и гептил; низшие алкенильные группы, такие, как винил, аллил, 1-пропенил, бутенил, пентил, гексенил и гептенил; аралкильные группы, такие, как бензил и 1-фенилэтил; арильные группы, такие, как фенил и нафтильная группа; низшие алканоильные группы, такие, как формил, ацетил, пропионил, бутилил и изобутилил; низшие алкоксикарбонильные группы, такие, как метоксикарбонил и этоксикарбонил; ароильные группы, такие, как бензоил и нафтоил; аминокислотные остатки или олигопептидные остатки, такие как глицил, лейцил, валил, аланил, фенилаланил, аланил-аланил, глицил-валил и глицил-глицил-валил; и аминокислотные остатки или олигопептидные остатки, в которых функциональная группа защищена ацилом, низшим аралкилом или другими защитными группами, обычно используемыми в химии пептидов; и циклическую аминогруппу. Из описанных выше заместителей могут быть выбраны один или два заместителя, которые могут быть одинаковыми или различными. Ожидается, что соединения защищенные аминокислотными или олигопептидными остатками, будут иметь улучшенную растворимость в воде.

Предпочтительно R² представляет амино, низший алкиламино, ди-низший алкиламино, низший алканоиламино, аминогруппу, защищенную аминокислотным остатком, или аминогруппу, защищенную олигопептидным остатком. Более предпочтительные примеры R² включают амино, метиламино, этиламино и диметиламино, из которых наиболее предпочтительной является аминогруппа. Следует отметить, что используемые для R² низшие алкоксигруппы включают предпочтительно низшие алкоксигруппы, имеющие 1-4 углеродных атома, такие, как метокси, этокси, пропокси и бутокси, из которых предпочтительной является метокси.

Далее, в общей формуле (I) R³ представляет атом водорода или атом галогена; R⁴ представляет атом водорода или атом галогена; R⁵ представляет атом галогена или необязательно замещенную насыщенную циклическую аминогруппу; R⁶ представляет атом водорода, атом галогена, нитро или необязательно защищенную аминогруппу; X, Y и Z могут быть одинаковыми или различными и соответственно представляют атом азота, -CH= или -CR⁷= (где R⁷ представляет низшую алкильную группу, атом галогена или циано) и W представляет атом азота или -CR⁸ (где R⁸ представляет атом водорода или атом галогена).

Атомы галогена, представленные символами R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸, включают атом фтора, хлора, брома и иода. Из них предпочтительными являются атом фтора и хлора и, в частности, R³-R⁷ предпочтительно представляют атом фтора, а R⁸ предпочтительно представляет атом хлора или брома.

Низшие алкильные групп, представленные символами R⁷ и R⁸, включают такие, которые содержат 1-7 углеродных атомов, такие, как метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил и гептил, из которых предпочтительной является метильная группа.

Что касается радикалов X, Y и Z, то два или три из них могут быть одинаковыми или, альтернативно, они могут отличаться друг от друга. Необходимо, однако, чтобы по крайней мере один из X, Y и Z представлял атом азота. Примерными предпочтительными комбинациями X, Y и Z являются азот для X и -CH= или CR⁷= (где R⁷ представляет низший алкил, атом галогена или циано) для Y и Z; азот для Y и -CH= или CR⁷= (где R⁷ представляет низший алкил или атом галогена) для X и Z; и азот для X и Y и -CH= или CR⁷= (где R⁷ представляет низший алкил или атом галогена) для Z; Следует также отметить, что соединение формулы (I) имеет нафтилидиновый скелет, когда W представляет азот, и хинолиновый скелет, когда W представляет CR⁸=, причем наиболее предпочтительным является случай, когда W представляет -CR⁸= (где R⁸ представляет атом галогена или низшую алкильную группу).

Далее, необязательно замещенная насыщенная циклическая аминогруппа, представленная символом R⁵, может дополнительно содержать в своем кольце один или несколько гетероатомов, таких, как атом азота, кислорода и серы, а также углерод карбонила и может быть либо моноциклической, либо би- или трициклической. Насыщенная циклическая аминогруппа предпочтительно представляет собой 4-7-членное кольцо, когда она моноциклическая, 7-11-членное кольцо, когда она бициклическая, и 9-15-членное кольцо, когда она трициклическая. Примеры таких циклических аминогрупп включают насыщенные моноциклические аминогруппы, имеющие 3-7-членное кольцо, содержащее один атом азота, такие, как азиридин-1-ил, азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил и пиперидин-1-ил; насыщенные моноциклические аминогруппы, имеющие 3-7-членное кольцо, содержащее два атома азота, такие, как пиперазин-1-ил и гомопиперазин-1-ил; насыщенные моноциклические аминогруппы, имеющие 3-7-членное кольцо, содержащее, кроме атома азота, гетероатом, выбранный из атома кислорода и атома серы, такие, как оксазолидин-3-ил, морфолин-4-ил, тиазолидин-1-ил и тиоморфолин-4-ил; насыщенные би- или трициклические аминогруппы, такие, как тетрагидрохинолин-1-ил; и насыщенные спироаминогруппы или насыщенные аминогруппы с поперечными связями, имеющие 5-12-членное кольцо, такие, как 2,8-диазаспиро[4.4] нонан-2-ил, 5-азаспиро[2.4] гептан-5-ил, 7-азабицикло[2.2.1] гептан-7-ил, 2,8-диазабицикло[4.3.0] нонан-8-ил, 5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил и 3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил.

Атом, входящий в состав кольца такой насыщенной циклической аминогруппы, может быть замещенным подходящим заместителем, и примеры таких заместителей включают гидроксил, низшие алкильные группы, замещенные и незамещенные аминогруппы, замещенные и незамещенные амино низшие алкильные группы, низшие алкоксигруппы и атомы галогенов.

Примеры низших алкильных групп для заместителя насыщенной циклической аминогруппы включают такие, которые содержат 1-7 углеродных атомов, такие, как метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил и гептил; примеры низших алкоксигрупп включают такие, которые содержат 1-7 углеродных атомов, такие, как метокси, этокси и н-пропокси; и примеры групп галогенов включают атом фтора, хлора и брома. Из заместителей насыщенных циклических аминогрупп замещенные аминогруппы и замещенные амино низшие алкильные группы могут иметь заместитель, который может быть таким, что описано для R², а предпочтительные примеры замещенных аминогрупп и замещенных и незамещенных амино низших алкильных групп включают метиламино, этиламино, диметиламино, аминометил, 1-аминоэтил, 2-аминоэтил, 1-амино-1-этил, метиламинометил, этиламинометил, диметиламинометил, глицил-амино, лейцил-амино, валил-амино, аланил-амино и аланил-аланил-амино.

Из описанных выше насыщенных циклических аминогрупп наиболее предпочтительная группа для R⁵ включает группы, представленные следующими формулами (a) и (b): где A представляет атом кислорода, атом серы или NR⁹ (где R⁹ представляет атом водорода или низший алкил), e равно числу от 3 до 5, f равно числу от 1 до 3, g равно числу от 0 до 2, J¹, J² и J³, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют атом водорода, гидроксил, низший алкил, амино низший алкил, амино, низший алкиламино, низший алкокси или атом галогена.

Примеры низшего алкила, амино низшего алкила, низшей алкиламино, низшей алкокси и атома галогена в представленных выше формулах (a) и (b) такие же, как те, что описаны для R²-R⁵.

Примеры циклических аминогрупп, представленных формулой (a), включают азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил и пиперидин-1-ил, а примеры циклических аминогрупп, предоставленные формулой (b), включают пиперазин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, гомопиперазин-1-ил, N-тиазолидинил и N-оксазолидинил. Когда R⁵ является циклической группой, то R⁵ предпочтительно представляет циклическую аминогруппу, формулы (a), а наиболее предпочтительно - азетидин-1-ил или пирролидин-1-ил.

Наиболее предпочтительными примерами групп формул (a) и (b), являются: 3-аминоазетидин-1-ил, 3-метиламиноазетидин-1-ил, 3-диметиламиноазетидин-1-ил, 3-аминометилазетидин-1-ил, 3-амино-2-метилазетидин-1-ил, 3-амино-3-метилазетидин-1-ил, 3-аланил-аминоазетидин-1-ил, 3-валил-аминоазетидин-1-ил, 3-пирролидин-1-ил, 3-гидроксипирролидин-1-ил, 3,4-дигидроксипирролидин-1-ил, 3-метоксипирролидин-1-ил, 3-метилпирролидин-1-ил, 3-гидрокси-4-метилпирролидин-1-ил, 3-аминопирролидин-1-ил, 3-метиламинопирролидин-1-ил, 3-диметиламинопирролидин-1-ил, 3-этиламинопирролидин-1-ил, 3-диэтиламинопирролидин-1-ил, 3-аминометилпирролидин-1-ил, 3-амино-3-метилпирролидин-1-ил, 3-амино-4-метилпирролидин-1-ил, 3-амино-5-метилпирролидин-1-ил, 3-метиламино-4-метилпирролидин-1-ил, 3-диметиламино-4-метилпирролидин-1-ил, 3-этиламино-4-метилпирролидин-1-ил, 3-диэтиламино-3-метилпирролидин-1-ил, 3-диэтиламино-4-метилпирролидин-1-ил, 3-аминометил-4-метилпирролидин-1-ил, 3-метиламинометил-4-метилпирролидин-1-ил, 3-диметиламинометил-4-метилпирролидин-1-ил, 3-этиламинометил-4-метилпирролидин-1-ил, 3-(1-аминоэтил)-4-метилпирролидин-1-ил, 3-(2-аминоэтил)-4-метилпирролидин-1-ил, 3-амино-4-этилпирролидин-1-ил, 3-метиламино-4-этилпирролидин-1-ил, 3-диметиламино-4-этилпирролидин-1-ил, 3-этиламино-4-этилпирролидин-1-ил, 3-диэтиламино-4-этилпирролидин-1-ил, 3-аминометил-4-этилпирролидин-1-ил, 3-метиламинометил-4-этилпирролидин-1-ил, 3-диметиламинометил-4-этилпирролидин-1-ил, 3-амино-3-метилпирролидин-1-ил, 3-метиламино-3-метилпирролидин-1-ил, 3-диметиламино-3-метилпирролидин-1-ил, 3-амино-3,4-диметилпирролидин-1-ил, 3-амино-4,4-диметилпирролидин-1-ил, 3-амино-4,5-диметилпирролидин-1-ил, 3-амино-2,4-диметилпирролидин-1-ил, 3-метиламино-3,4-диметилпирролидин-1-ил, 2-метил-3-аминопирролидин-1-ил, 2-метил-3-диметиламинопирролидин-1-ил, 3-амино-4-метоксипирролидин-1-ил, 3-аланил-аминопирролидин-1-ил, 3-валил-аминопирролидин-1-ил, пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, 3-метилпиперазин-1-ил, 2-метилпиперазин-1-ил, 3,4-диметилпиперазин-1-ил, 3,5-диметилпиперазин-1-ил, 3,3-диметилпиперазин-1-ил, 3,4,5-триметилпиперазин-1-ил, пиперидин-1-ил, 4-аминопиперидин-1-ил, 4-диметиламинопиперидин-1-ил, 4-гидроксипиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, 2-аминометилморфолин-4-ил, 2-метиламиноморфолин-4-ил, 2-диметиламиноморфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, гомопиперазин-1-ил, 4-метилгомопиперазин-1-ил, N-тиазолидинил и N-оксазолидинил.

Необязательно защищенная аминогруппа, представленная символом R⁶, включает аминогруппу, а также аминогруппу, защищенную подходящей защитной группой. Примеры таких защищенных аминогрупп включают аминогруппу, защищенную низшей алканоильной группой, такой, как формил, ацетил, пропионил, пивалоил, гексаноил или тому подобное; низшей алкоксикарбонильной группой, такой, как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, трет-пентилоксикарбонил, гексилоксикарбонил или тому подобное; ароильной группой, такой, как бензоил, толуоил, нафтоил или тому подобное; арил низшей алканоильной группой, такой, как фенилацетил, фенилпропионил или тому подобное; арилоксикарбонильной группой, такой, как феноксикарбонил, нафтилокси-карбонил или тому подобное; арилокси низшей алканоильной группой, такой, как феноксиацетил, феноксипропионил или тому подобное; аралкилоксикарбонильной группой, такой, как бензилоксикарбонил, фенетилоксикарбонил или тому подобное; или аралкильной группой, такой, как бензил, фенетил, бензгидрил, тритил или тому подобное.

Предпочтительной комбинацией R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, X, Y, Z и W является такая, в которой R¹ представляет атом водорода, R² представляет амино, низшую алкиламино или ди-низшую алкиламиногруппу, R³ представляет атом галогена, R⁴ представляет атом галогена, X представляет атом азота, Y и Z представляют -CH= или CR⁷= (где R⁷ представляет низший алкил или атом галогена), W представляет -CR⁸= (где R⁸ представляет атом галогена или низший алкил), R⁵ представляет группу формулы (a) (e = 3 или 4) и R⁶ представляет атом водорода.

Более предпочтительной R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ X, Y, Z и W является такая, в которой R¹ представляет атом водорода, R² представляет аминогруппу, R³ представляет атом фтора, R⁴ представляет атом фтора, X представляет атом азота, Y представляет -CF=, Z представляют -CH=, W представляет -CCl=, -CBr= или -CCH₃=, R⁵ представляет группу формулы (a) (e = 3 или 4) и R⁶ представляет атом водорода.

Соли описанных выше производных пиридонкарбоновой кислоты формулы (I) могут быть кислотно-аддитивными или основно-аддитивными солями. Используемый в данном описании термин "соли" включает хелатные соли с соединением бора. Примеры кислотно-аддитивных солей включают (i) соли с минеральной кислотой, такой, как соляная кислота или серная кислота; (ii) соли с органической карбоновой кислотой, такой, как муравьиная кислота, лимонная кислота, трихлоруксусная кислота, трифторуксусная кислота, фумаровая кислота или малеиновая кислота; и (iii) соли с сульфоновой кислотой, такой, как метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, мезитиленсульфоновая кислота или нафталинсульфоновая кислота; и примеры основно-аддитивных солей включают (i') соли с щелочным металлом, таким, как натрий или калий; (ii') соли с щелочноземельным металлом, таким, как кальций или магний; (iii') аммонийные соли; (iv') соли с азотсодержащим органическим основанием, таким, как триметиламин, триэтиламин, трибутиламин, пиридин, N, N-диметиланилин, N-метилпиперидин, N-метилморфолин, диэтиламин, циклогексиламин, прокаин, ди-бензиламин, N-бензил--фенетиламин, 1-эфенамин или N,N'-дибензилэтилендиамин. Примеры соединений бора включают галогениды бора, такие, как фторид бора, и низшие ацилоксиборы, такой, как ацетоксибор.

Производные пиридонкарбоновой кислоты и их соли могут находиться, кроме несольватированной формы, также в форме гидратов и сольватов, и таким образом включают кристаллическую, гидратную и сольватную формы. Кроме того, производные пиридонкарбоновой кислоты и их соли могут находиться в форме оптически активного вещества и такое оптически активное вещество тоже находится в ряду соединений формулы (I), а также могут находиться в форме (цис- или транс-) стереоизомера и такой стереоизомер также входит в объем соединений формулы (I).

Исходное соединение (C) по настоящему изобретению может быть получено любым способом, и ниже описан примерный способ получения.

Исходное соединение (C) может быть получено путем замещения атома галогена, связанного с углеродным атомом, входящим в состав 6-членного кольца, амином, таким, как аммиак, алкиламин, бензиламин или тому подобное, с использованием известной реакции галоген-аминного замещения. Следует отметить, что в случае использования замещенного амина, такого, как алкиламин или бензиламин, заместитель замещенной аминогруппы можно адекватно удалить традиционным способом, как показано на схеме I реакций (см. в конце описания). Когда R^2a представляет замещенную или незамещенную аминогруппу или аминогруппу, замещенную защитной группой, может быть проведена аналогичная реакция галоген-аминного замещения.

На схеме I Hal представляет атом галогена, такой, как F или Cl; HcNH и Hc'NH представляют соответственно замещенную аминогруппу или аминогруппу, замещенную защитной группой; HcNH₂ и Hc'NH₂ представляют соответственно их амин. R^2a представляет гидроксил или низшую алкокси. R³, X, Y и Z - такие, как определенные выше.

Когда нет легко доступного кандидата на роль исходного материала, а именно дигалогензамещенного азотсодержащего шестичленного циклического соединения, имеющего заместители, соответствующие заместителям (R³, а когда X, Y и Z представляют -CR⁷= или -CH=, R⁷ или водород) на азотсодержащем шестичленном кольце целевого вещества, то целевое вещество можно получить, используя в качестве исходного материала более легко доступное дигалогензамещенное азотсодержащее шестичленное циклическое соединение. Более конкретно, адекватную реакцию замены заместителей можно осуществить одновременно с реакцией галоген-аминного замещения замещенной аминогруппой. Примерами полезных реакций замены заместителей является процесс, в котором атом галогена замещают аминогруппой и затем аминогруппу заменяют другим атомом галогена или цианогруппой, используя такую реакцию, как реакция Зандмейера или реакция Шимана; процесс, в котором атом галогена заменяют гидроксильной группой и затем гидроксильную группу заменяют другим атомом галогена, используя галогенид фосфора или оксигалогенид фосфора; процесс, в котором атом брома или атом хлора заменяют атомом фтора, используя такой реагент, как фторид калия; процесс, в котором атом галогена заменяют атомом водорода путем гидрирования; процесс, в котором алкоксикарбонильную группу или ацильную группу восстанавливают до низшей алкильной группы, используя гидридное соединение; процесс, в котором карбоксильную группу заменяют атомом водорода путем декарбоксилирования; и комбинация вышеуказанных процессов. Следует отметить, что, когда соединение, имеющее введенную описанным образом аминогруппу или гидроксильную группу, подвергают дальнейшей реакции замены заместителей, то иногда бывает необходимой защита аминогруппы или гидроксильной группы. В таком случае защита может быть осуществлена путем фталимидирования в случае аминогруппы и путем бензилоксидирования в случае гидроксильной группы. Защитную группу можно удалить на следующей подходящей стадии. Участвующий в реакции галоген-аминного замещения атом галогена, представленный на показанной выше схеме символом Hal, не ограничивается никаким конкретным видом. Но предпочтительным является атом фтора, обладающий высокой реакционноспособностью. В таком случае, если атом фтора находится в качестве заместителя в любом из других высоко реакционноспособных мест, такое место может быть защищено путем замены атома фтора другим атомом галогена, таким, как атом брома или атом хлора, с использованием реакций, описанных выше.

В соответствии с другим вариантом исходное соединение (C) по настоящему изобретению может быть получено путем восстановления нитрогруппы до аминогруппы обычным способом, показанным на схеме II (см. в конце описания).

Производные пиродонкарбоновой кислоты и их соли формулы (I), могут быть получены любым способом, надлежащим образом выбранным в соответствии с такими факторами, как тип заместителей, при использовании исходных соединений настоящего изобретения формулы (С).

(Способ 1) Из соединений, представленных общей формулой (I), соединения (1a), в которых R¹ представляет атом водорода или низшую алкильную группу и R⁵ представляет атом галогена, могут быть получены, например, способом 1, показанным на схеме III реакций (см. в конце описания).

Более конкретно, соединение (1a) получают путем осуществления взаимодействия соединения (A) с ортоформиатом, таким, как метилортоформиат или этилортоформиат, с получением производного акрилата (B), осуществления взаимодействия производного акрилата (B) с аминосоединением (C) по настоящему изобретению с получением соединения (D), циклизации соединения (D) с получением соединения (E) и гидролиза соединения (E) с получением соединения (1a).

Реакцию между соединением (A) и ортоформиатом обычно осуществляют при 0-160^oC, предпочтительно 50-150^oC, обычно в течение периода времени от 10 минут до 48 часов, предпочтительно в течение 1-10 часов. Ортоформиат используют по отношению к соединению (A) в эквимолярном количестве или более, предпочтительно в 1-10-кратном молярном количестве.

Взаимодействие с соединением (C) по изобретению может быть осуществлено без растворителя или в растворителе. Используемый в этой реакции растворитель может быть любым, лишь бы он не оказывал вредного влияния на реакцию, и примерные растворители включают ароматические углеводороды, такие, как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, моноглим и диглим; алифатические углеводороды, такие, как пентан, гексан, гептан и лигроин; галогенированные углеводороды, такие, как метиленхлорид, хлороформ и четыреххлористый углерод; непротонные полярные растворители, такие, как диметилформамид и диметилсульфоксид; и спирты, такие, как метанол, этанол и пропанол. Эту реакцию обычно проводят при 0-150^oC, предпочтительно при 0-100^oC, обычно за период от 10 минут до 48 часов. Соединение по изобретению (C) используют по отношению к соединению (A) в эквимолярном количестве или более, предпочтительно в 1-2-кратном молярном количестве.

В соответствии с другим вариантом соединение (A) может быть подвергнуто взаимодействию с ацеталем, таким, как диметилацеталь N,N-диметилформамида или диэтилацеталь N-диметилформамида, и затем с соединением по изобретению (C) для получения соединения (D). Растворитель, используемый в реакции с ацеталем, может быть любым, лишь бы он не оказывал вредного влияния на реакцию, и примерами растворителей являются те, что описаны выше. Эту реакцию обычно проводят при 0-150^oC, предпочтительно при комнатной температуре до 100^oC обычно в течение времени от 10 минут до 48 часов, предпочтительно в течение 1-10 часов.

Далее, циклизацию соединения (D) в соединение (E) проводят в подходящем растворителе в присутствии или в отсутствии основания. Используемый в этой реакции растворитель может быть любым, лишь бы он не оказывал вредного влияния на реакцию, и примерные растворители включают ароматические углеводороды, такие, как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан и моноглим; галогенированные углеводороды, такие, как метиленхлорид, хлороформ и тетрахлорид углерода; спирты, такие, как метанол, этанол, пропанол и бутанол; и непротонные полярные растворители, такие, как диметилформамид и диметилсульфоксид. Примерами используемых основных соединений являются щелочные металлы, такие, как металлический натрий и металлический калий; гидриды металлов, такие, как гидрид натрия и гидрид кальция; неорганические соли, такие, как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия и карбонат калия; алкоксиды, такие, как метоксид натрия, этоксид натрия и трет-бутоксид калия; фториды металлов, такие, как фторид натрия и фторид калия; органические соли, такие, как триэтиламин и 1,8-диазабицикло[5.4.0] ундецен (DBU). Эту реакцию проводят при температуре 0-200^oC, предпочтительно в интервале от комнатной температуры до 180^oC и обычно завершают в течение времени от 5 минут до 24 часов. Основное соединение используют по отношению к соединению (D) в эквимолярном количестве или более, предпочтительно в 1-2-кратном молярном количестве.

Соединение (E) подвергают гидролизу, чтобы удалить карбоксил-защитную группу R^1a и/или амино-защитную группу R^2a, с получением соединения (1a).

Гидролиз может быть проведен при любых условиях, обычно используемых в гидролизе, например, в присутствии основания, такого, как гидроксид натрия, гидроксид калия и карбонат калия, минеральной кислоты, такой, как соляная кислота, серная кислота и бромистоводородная кислота; или органической кислоты, такой, как п-толуолсульфоновая кислота, и в растворителе, таком, как вода, спирт, такой, как метанол, этанол или пропанол, или простой эфир, такой, как тетрагидрофуран или диоксан, кетон, такой, как ацетон или метилэтилкетон, уксусная кислота или смесь таких растворителей. Реакцию обычно проводят при температуре от комнатной до 180^oC, предпочтительно от комнатной температуры до 140^oC, обычно в течение 1-24 часов.

Следует отметить, что в случае получения соединения, в котором R⁶ в формуле (I) представляет необязательно защищенную аминогруппу, сначала получают соединение (E) посредством описанных выше реакций с использованием соединения (A), в котором R^6a представляет атом галогена или нитрогруппу, в качестве исходного материала, а затем получают соединение (E^1a) путем аминирования упомянутого атома галогена или путем восстановления нитрогруппы и из соединения (E^1a) получают соединение (1a) путем удаления амино-защитной группы, если это необходимо, и удаления карбоксил-защитной группы.

(Способ 2) Из соединений, представленных общей формулой (I), соединения, в которых R⁵ представляет необязательно замещенную насыщенную циклическую аминогруппу, могут быть получены, например, способом 2, показанным на схеме IV (см. в конце описания).

Более конкретно, соединение (G) получают путем аминирования соединения (F) с использованием соединения, представленного формулой R^5b-H.

Эту реакцию проводят в растворителе, который не оказывает вредного влияния на реакцию, таком, как ароматические углеводороды, такие, как бензол, толуол или ксилол; спирты, такие, как метанол или этанол; простые эфиры, такие, как тетрагидрофуран, диоксан или моноглим; галогенированные углеводороды, такие, как метиленхлорид, хлороформ или тетрахлорид углерода; непротонные полярные растворители, такие, как диметилформамид, диметилсульфоксид или N-метилпирролидон; ацетонитрил или пиридин, и необязательном присутствии нейтрализатора, такого, как карбонат натрия, карбонат кальция, гидрокарбонат натрия, триэтиламин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундецен (DBU) при температуре от комнатной до 160^oC. Время реакции составляет от нескольких минут до 48 часов, предпочтительно от 10 минут до 24 часов. Соединение ^5b-H используют по отношению к соединению (F) в эквимолярном количестве или более, предпочтительно в 1-5-кратном молярном количестве. Следует отметить, что соединение (F) может быть получено так, как в описанном выше способе 1, и что, когда R¹ представляет карбоксил-защитную группу, она может быть замещена атомом водорода путем гидролиза.

(Способ 3) Из соединений, представленных общей формулой (I), соединения, в которых R¹ представляет карбоксил-защитную группу могут быть получены, например, способом 3, показанным на схеме V (см. в конце описания).

Более конкретно, соединение (I) получают путем осуществления взаимодействия соединения (H) с галогенным соединением R^1b-L². Растворители, которые можно использовать в этой реакции, включают ароматические углеводороды, такие, как бензол и толуол; галогенированные углеводороды, такие, как метиленхлорид и хлороформ; непротонные полярные растворители, такие, как диметилформамид и диметилсульфоксид; и инертные растворители, такие, как ацетонитрил. Температура реакции обычно находится в пределах от комнатной температуры до 100^oC. Реакцию предпочтительно проводят в присутствии основания, такого, как триэтиламин, диизопропилэтиламин, дициклогексиламин, DBU карбонат натрия, карбонат калия и гидроксид натрия. Следует отметить, что соединение (H) может быть получено описанными выше способами 1 и способом 2.

Когда в исходных материалах описанного выше способа 1, 2 или 3 присутствует амино, имино, гидрокси, меркапто, карбоксильная группа или тому подобное, не участвующая в реакции, такую группу можно защитить на время реакции, а по окончании реакции защитную группу можно удалить традиционным методом. В качестве защитной группы, используемой в таком случае, может служить любая группа, лишь бы полученное в результате реакции соединение по настоящему изобретению можно было освободить от защиты без разложения его структуры, и в соответствии с предпочтительным вариантом можно использовать любую группу, обычно используемую в области химии пептидов, аминосахаров и нуклеиновых кислот ("Protective Groups in Organic Synthesis", второе издание, T.W. Green and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons Inc., 1991).

1) J. Heterocyclic Chem. 22, 1033 (1985) 2) Liebigs Ann. Chem. 29 (1987) 3) J. Med. Chem. 31, 991 (1988) 4) 7. Org. Chem. 35, 930 (1970) 5) Выложенная заявка N 62-246541 на патент Японии 6) Выложенная заявка N 62-26272 на патент Японии 7) Выложенная заявка N 63-145268 на патент Японии 8) J. Med. Chem. 29, 2363 (1986) 9) J. Fluorin Chem. 28, 361 (1985) 10) Выложенная заявка N 63-198664 на патент Японии 11) Выложенная заявка N 63-264461 на патент Японии 12) Выложенная заявка N 63-104974 на патент Японии 13) Заявка N 230948 на европейский патент 14) Выложенная заявка N 2-282384 на патент Японии 15) Опубликованный японский перевод PCT международной публикации заявки N 3-502452 на патент 16) J. Het. Chem. 27, 1609 (1990) Полученное описанными способами соединение по настоящему изобретению и соединение формулы (I) выделяют и очищают обычным методом. Соединение формулы (I) получают в форме соли, свободной карбоновой кислоты или свободного амина в зависимости от условий выделения и разделения. Благодаря возможности взаимного преобразования форм соединения формулы (I) могут быть получены в требуемой форме.

Соединение, представленное приведенной выше общей формулой (I), или его соль можно приготавливать в виде антибактериальной композиции с фармацевтически приемлемым носителем, приспособленным для парентерального введения, такого, как инъекция, трансректального введения, закапывания в глаза или перорального введения в твердой или жидкой форме.

Инъекционная форма указанной антибактериальной композиции может быть изготовлена в виде раствора, суспензии или эмульсии в фармацевтически приемлемой стерилизованной воде или неводной среде. Примеры подходящих неводных носителей, разбавителей, сред и наполнителей включают пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, такие, как оливковое масло, и органические сложные эфиры, пригодные для инъекции, такие, как этилолеат. Такая композиция может также содержать добавки, такие, как консервант, смачивающее вещество, эмульгатор и суспендирующее вещество. Композиция может быть стерилизована, например, путем фильтрования через фильтр для удаления бактерий или путем введения