Чувствительная к давлению клейкая композиция (варианты) и способ ее приготовления, способ чрескожного введения лекарственного вещества и устройство для его осуществления

Чувствительная к давлению клейкая композиция (варианты) и способ ее приготовления, способ чрескожного введения лекарственного вещества и устройство для его осуществления

Реферат

 

Изобретение относится к приспособлениям по чрескожному применению лекарственных веществ, точнее к композиции для чрескожного применения лекарственных веществ, в котором используется смесь полимеров для воздействия на растворимость лекарственного вещества и на скорость его поступления из препарата, а именно к композиции полимеров несмешивающихся между собой, включая растворимый поливинилпирролидон (ПВП), который может увеличить до желаемого максимума концентрацию лекарственного вещества в смеси, позволяя таким образом существенно сократить размер приспособления, необходимый для достижения терапевтических уровней с одновременным сохранением требуемых свойств по высвобождению лекарственного вещества и по адгезии. 5 с. и 39 з. п. ф-лы, 11 ил., 21 табл.

Данное изобретение в основном относится к системам для чрескожной доставки лекарственных веществ, точнее к препарату для чрескожного применения лекарственных веществ, в которых используется смесь полимеров с целью воздействия на растворимость лекарственного вещества и на скорость его высвобождения из композиции. Более конкретно, изобретение относится к композиции полимеров, желательно несмешивающихся между собой, включая растворимый поливинилпирролидон (ПВП), который может увеличить до желаемого максимума концентрацию лекарственного вещества в смеси, позволяя таким образом существенно уменьшить размер устройства, необходимый для достижения терапевтических уровней с одновременным сохранением требуемых свойств по высвобождению лекарственного вещества и по адгезии.

Уровень техники Применение чрескожного препарата, например, чувствительного к давлению адгезива, содержащего медикамент, лекарственное вещество или другое биологически активное вещество, как средства регулируемой подачи лекарства, высвобождающегося и поступающего через кожу с определенной постоянной скоростью, хорошо известно. Так, известны устройства для доставки лекарственных веществ, в которых медикамент включен в носитель, такой как полимерный матрикс и/или чувствительный к давлению адгезивный препарат. Чувствительный к давлению адгеэив должен прочно держаться на коже и не препятствовать миграции медикамента из носителя через кожу и в кровяное русло пациента.

Концентрация лекарственного вещества в монолитных системах для чрескожной доставки может сильно варьировать в зависимости от применяемого лекарственного вещества и полимеров. Низкие концентрации лекарственного вещества в адгезиве могут привести к трудностям в достижении приемлемой скорости его высвобождения. Высокие концентрации лекарственного вещества, с другой стороны, часто влияют на клеящие свойства адгезивов и имеют тенденцию способствовать кристаллизации. Кристаллизация может происходить потому, что большинство лекарств, которые проходят через кожу, в той или иной степени не проявляют заметной растворимости или суспендируемости в адгезивах, чувствительных к давлению.

В препаратах для чрескожного введения лекарственных веществ наличие кристаллов (лекарственных веществ и/или других компонентов) обычно нежелательно. Если лекарственное вещество представлено в кристаллической форме, оно является недоступным для выхода из системы и, таким образом, непригодно для применения. Более того, хотя кристаллы лекарственного вещества могут сначала раствориться и затем выйти из устройства, такой процесс обычно ограничивает скорость и приводит к снижению скоростей проникновения через кожу.

Простые диффузионные модели проникновения лекарственных веществ через кожу предполагают, что такие скорости проникновения зависят от концентраций, то есть зависят как от количества вещества, так и от степени насыщения им чувствительного к давлению адгезивного препарата. Хотя полиакрилатные адгезивы имеют высокую степень сродства со многими лекарственными препаратами и тем самым проявляют тенденцию растворять их в себе в более высоких концентрациях, чем каучуковые адгезивы, при их единственном использовании в качестве чувствительных к давлению адгезивов возникают сложности с достижением приемлемых скоростей проникновения и проявлением адгезивных свойств. Минимальная концентрация, при которой чувствительный к давлению адгезивный препарат насыщается лекарственным веществом с целью максимального увеличения проникаемости, может быть достигнута путем замешивания резинового адгезива, в котором лекарственные вещества не растворяются или растворяются слабо, в полиакрилатный адгезив. Однако уменьшение растворимости и увеличение степени перенасыщаемости лекарственного вещества в такой составной полимерной системе создает благоприятные условия для кристаллизации лекарственного вещества.

Высокие концентрации растворенного активного ингредиента могут быть использованы для увеличения поступления активного ингредиента через кожу, как это часто сообщается в публикациях о так называемых перенасыщенных системах.

Размер и распределение кристаллов становятся, таким образом, важными параметрами, которые следует контролировать для того, чтобы достигнуть максимального высвобождения лекарственного вещества. Однако эти параметры обычно трудны для контроля. Невозможность регулирования размера и распределения кристаллов может сказаться на продуктах производства и их появление означает, что процесс производства не контролируется. Более важно, что присутствие крупных кристаллов, особенно в чрезмерных количествах, может быть вредно для чрескожных препаратов адгезивного типа. Кристаллы на поверхности чувствительной к давлению адгезивной системы могут привести к снижению адгезии. Более того, кристаллы с поверхности могут прийти в непосредственное соприкосновение с кожей, что может вызвать раздражение.

Растворимый ПВП известен как ингибитор кристаллизации для приготовления чрескожных препаратов. Однако ПВП уменьшает или в достаточно высокой концентрации нарушает приемлемые скорости проникновения для высвобождения терапевтического уровня лекарственного вещества и адгезивные свойства чувствительных к давлению адгезивов. Schering AG EPO публикация патента N WO 93/08793, заявка от 21 октября 1992 года под названием "Чрескожные терапевтические системы, содержащие ингибиторы кристаллизации", описывает ПВП в качестве ингибитора кристаллизации в однополимерной адгезивной системе. US 5252334 описывает применение ПВП в однополимерной адгезивной системе без усилителя.

Noven Pharmaceuticals, Inc. PCT US 92/05297, заявка от 22 июня 1992 года, и озаглавленная "Параметр растворимости, базирующийся на системе высвобождения лекарственного вещества, и способ коррекции насыщающей концентрации лекарственного вещества": описывает монолитную чувствительную к давлению адгезивную систему для чрескожного применения, включающую два разных полимера. Каучук, обладающий более низкой растворимостью, имеет тенденцию уменьшать растворимость лекарственного вещества в чувствительном к давлению адгезивном препарате, понижая таким образом концентрацию растворимого лекарственного вещества.

Ни в одной из патентных публикаций не приводится сведений о том, что путем добавления каучука к лекарственному веществу в составе полиакрилатного адгезива скорость чрескожного проникновения может возрасти как результат увеличения степени насыщения, а именно насыщения или перенасыщения системы лекарственным веществом. Однако это увеличение степени насыщения может привести к кристаллизации лекарственного вещества. Также эти патенты и патентные публикации не сообщают о том, что возросшая скорость проникновения не должна приноситься в жертву с целью сведения к минимуму явления кристаллизации или что проблема кристаллизации могла бы быть решена путем добавления растворимого ПВП в количестве, достаточном для того, чтобы растворить все лекарственное вещество до сверхнасыщенной концентрации в составной полимерной адгезивной смеси и при этом поддерживать высвобождение терапевтических уровней лекарственного вещества, а также адгезивных свойств препарата.

Сущность изобретения.

В настоящее время обнаружено, что растворимый ПВП может применяться в составе составной полимерной адгезивной системы в узком диапазоне концентраций для того, чтобы растворить лекарственные вещества в количествах, близких к количествам, которые могут быть растворены в полимерной системе, состоящей только из одного полиакрилата; растворимый ПВП позволяет чувствительной к давлению адгезивной системной смеси сохранять требуемую способность к адгезии.

Предшествующие и другие объекты были достигнуты с помощью данного изобретения путем включения растворимого ПВП в состав смеси, состоящей по меньшей мере из двух полимеров. Растворимый ПВП позволяет осуществить повышенное насыщение лекарственным веществом чувствительного к давлению адгезивного препарата. Количество используемого растворимого ПВП должно быть достаточным для того, чтобы растворить лекарственное вещество, избежав при этом нежелательной кристаллизации, существенного уменьшения скорости проникновения лекарственного вещества или адгезивной характеристики препарата. Смесь, состоящая по меньшей мере из двух полимеров, описана в PCT US 92/05297, ссылка на патент приводилась выше.

В соответствии с одним аспектом данного изобретения улучшенный чувствительный к давлению адгезивный препарат включает: (1) каучуковый адгезив, (2) полиакрилат, (3) лекарственное вещество и (4) растворимый ПВП.

Термин "перенасыщенный", используемый в отношении лекарственного вещества, означает, что количество лекарственного вещества превышает его степень растворимости или способность к образованию дисперсий в составной полимерной адгезивной системе, в которой отсутствует растворимый ПВП.

Термин "поливинилпирролидон" или "ПВП" относится к полимеру как гомополимеру, так и сополимеру, содержащему N-винилпирролидон в качестве одного из мономеров. Типичные ПВП полимеры - гомополимерные ПВП и сополимеры, содержащие винилацетат и винилпирролидон. Гомополимерные ПВП известны в фармацевтической промышленности под разными названиями, включая международное наименование поли(1-винил-2-пирролидон) и торговые названия Povidone, Polyvidone, Polyvidonum и Polyvidonume. Сополимер винилацетат/винилпирролидон известен в фармацевтической промышленности как Copolyvidon, Copolyvidone и Copolyvidonum. Пригодными ПВП полимерами являются полимеры, продаваемые подтоварными знаками Kollidon фирмы BASF AG, Ludwigshafen, Germany. Предпочтительными полимерами являются Kollidon 17PF, 25, 30, 90 и VA 64.

Термин "растворимый" по отношению к ПВП означает, что полимер растворим в воде, как правило, не имеет прочных перекрестных связей и имеет молекулярный вес меньше чем приблизительно 2000000. С общей информацией можно ознакомиться Buhler, Kollidon : POLYVINILPIRROLIDONE FOR THE PHARMACEUTICAL INDUSTRY, BASF AG (1992).

Хотя ПВП может повысить растворимость или способность к диспергированию лекарственных веществ в составной полимерной адгезивной системе, повышение количества ПВП приводит к снижению истечения лекарственного вещества, а также способности системы к адгезии. Таким образом, подобранное количество растворимого ПВП должно быть достаточным для того, чтобы растворить все лекарственное вещество, но недостаточным, чтобы существенно воспрепятствовать истечению лекарственного вещества из системы. Это количество лекарственного вещества может быть экспериментально определено, но, как правило, массовое соотношение лекарственного вещества и ПВП составляет от 1:10 до 10:1, предпочтительно от 1:5 до 5:1 и оптимально от 1:3 до 3:1.

Наиболее предпочтительный вариант изобретения включает смеси, содержащие каучуковый адгезив и растворимый ПВП, где в качестве каучука выступает полисилоксан.

Полисилоксан преимущественно входит в состав чувствительного к давлению препарата в количестве от 9 до 97%, а полиакрилат присутствует преимущественно в количестве до 95%. Преимущественное соотношение полиакрилата и каучука от 2: 98 до 96:4, более предпочтительно от 2:98 до 86:14. Оптимальным является такое соотношение каучука и полиакрилата, которое допускает самую высокую концентрацию лекарственного вещества, необходимую для того, чтобы достигнуть примерно нулевого порядка кинетики, имея достаточное количество растворимого ПВП для растворения всего лекарственного вещества без вредного воздействия на адгезивные свойства чувствительного к давлению адгезивного препарата или скорости высвобождения лекарственного вещества из препарата.

В чувствительном к давлению препарате растворимый ПВП предпочтительно присутствует в количестве, меняющемся от 1 до 20% от общей массы препарата, в том массовом соотношении с лекарственным веществом, которое было указано выше. Минимальным является такое количество добавляемого растворимого ПВП, которое нужно для увеличения растворимости лекарственного вещества в тройной системе по сравнению с растворимостью лекарственного вещества в двойной системе, но без каучука. Иными словами, количество растворимого ПВП достаточно для растворения всего лекарственного вещества, присутствующего в количестве, которое превышало бы его растворимость в композиции, содержащей каучуковый адгезив с полиакрилатом, но без растворимого ПВП. Это количество может быть определено экспериментально путем растворения желаемого количества лекарственного вещества в полиакрилате и последующего растворения желаемого количества каучука, а затем достаточного количества растворимого ПВП с целью растворения лекарственного вещества. Реально используемое количество будет зависеть от системы и может быть определено экспериментально путем добавления достаточного количества ПВП к смеси, чтобы по меньшей мере компенсировать снижение растворимости лекарственного вещества, происходящее от добавления каучука к полиакрилату.

Максимальным количеством добавляемого растворимого ПВП является такое количество, которое позволяет высвобождаться из системы терапевтическому количеству лекарственного вещества, преимущественно с примерным нулевым порядком кинетики, и не уменьшает существенно адгезивности системы, нужной для чрескожного применения. Это количество можно также определить экспериментально путем измерения скоростей истечения или чрескожного проникновения из системы и измерения адгезивных свойств системы.

Чувствительная к давлению адгезивная композиция по данному изобретению представляет собой смесь предпочтительно от 9 до 97% и оптимально от 14 до 94% по весу каучука, от 5 до 85% акрилата и предпочтительно от 1 до 20%, более предпочтительно от 3 до 15% и оптимально от 5 до 15% растворимого ПВП.

Многокомпонентная полимерная адгезивная система представлена от 50 до 99% чувствительной к давлению клейкой композицией. Множественная полимерная адгезивная система объединяется с лекарственным веществом в количестве от 0,1 до 50%, оптимально от 0,3 до 30% от веса чувствительной к давлению клейкой композиции. Дополнительные добавки таких веществ, как сорастворители для лекарственного вещества (до 30%) и усилители (до 20%) могут быть включены в общую композицию.

В предпочтительных вариантах лекарственное вещество представлено стероидом, таким как эстроген, или гестагены, или их комбинация. В других вариантах лекарственным веществом может быть ₂ -адренергический агонист, такой как альбутерол, или кардиоактивный агент, такой как нитроглицерин. В других вариантах изобретения лекарственным веществом является холинергическое средство, такое как пилокарпин, антипсихотическое как галоперидол, транквилизатор/седативы как альпазолам, или анестетики или анальгетики. Также в последнее время обнаружено, что лекарственные вещества, действующие на ЦНС, такие как никотин и селегилин, могут применяться чрескожно в пределах настоящего исследования.

Чувствительная к давлению адгезивная композиция может далее включать усилители, наполнители, сорастворители, известные для применения в чрескожно высвобождающих лекарственное вещество композициях.

Краткое описание чертежей Полностью изобретение изложено в последующем описании в соответствии с прилагаемыми чертежами, на которых: Фиг. 1 представляет схематичное изображение монолитного устройства для чрескожной подачи лекарственного вещества по данному изобретению; Фиг. 2 представляет график зависимости коэффициента диффузии от параметра чистой растворимости; Фиг. 3 показывает среднее истечение эстрадиола из двух композиций, содержащих растворимый ПВП: Фиг. 4 показывает проникновение эстрадиола через эпидермис человека из композиций, содержащих ПВП по данному изобретению; Фиг. 5 показывает проникновение через эпидермис человека норэтиндрона из композиции по данному изобретению, содержащей эстрадиол и растворимый ПВП; Фиг. 6 показывает среднее значение поступления эстрадиола и норэтиндронацетата из композиции по данному изобретению, содержащей различные концентрации растворимого ПВП; Фиг. 7 показывает воздействие растворимого ПВП на проникновение эстрадиола через эпидермис человека; Фиг. 8 показывает кумулятивное проникновение эстрадиола и норэтиндронацетата из композиции по данному изобретению, содержащей различные концентрации растворимого ПВП: Фиг. 9 показывает воздействие концентрации растворимого ПВП на прохождение эстрадиола и норэтиндронацетата через эпидермис человека из композиции по данному изобретению; и Фиг. 10 показывает воздействие растворимого ПВП на среднее истечение эстрадиола и норэтиндронацетата из композиции по данному изобретению, содержащей различные концентрации растворимого ПВП.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения Изобретение относится к чувствительной к давлению клейкой композиции, включающей смесь по меньшей мере двух полимеров, растворимого ПВП и лекарственного вещества. Смесь, состоящая по меньшей мере из двух полимеров, упоминается здесь как составная полимерная адгезивная система. Термин "смесь" используется для обозначения того, что отсутствует или практически отсутствует химическая реакция или перекрестные сшивки (помимо простых H-связей) между разными полимерами в составе множественной полимерной адгезивной системы.

Как здесь упоминается, термин "чувствительный к давлению адгезив" относится к вязкоупругому материалу, который мгновенно приклеивается к большинству субстратов под действием очень незначительного давления, а также сохраняет постоянную липкость. Полимер является чувствительным к давлению адгезивом в рамках употребляемого здесь термина, если он обладает свойствами чувствительного к давлению адгезива сам по себе или действует как чувствительный к давлению адгезив при совместном замешивании с веществами, повышающими клейкость, пластификаторами или другими добавками. Термин "чувствительный к давлению адгезив" также применяется по отношению к смесям различных полимеров и таким смесям полимеров, как полиизобутилены (ПИБ), имеющие разные молекулярные веса, полученные смеси являются чувствительным к давлению адгезивом. В последнем случае полимеры более низкого молекулярного веса в составе смеси не рассматриваются как "вещества, повышающие клейкость", поскольку этот термин резервируется для добавок, которые отличаются не только по молекулярному весу от полимеров, к которым они добавлены.

Используемый здесь термин "каучук" подразумевает вязкоупругий материал, обладающий свойствами чувствительного к давлению адгезива и содержащий по меньшей мере один природный или синтетический высокоэластичный полимер. К числу природных каучуков относятся полисилоксан, полиизобутилен и природный каучук.

Используемый здесь термин "лекарственное вещество" и его эквиваленты "биологически активный агент" и "медикамент" подразумевают очень широкое значение, поскольку включают любые терапевтические, профилактические и/или фармакологические или физиологические средства или смесь их, которые при поступлении в живой организм производят желаемый, как правило, полезный эффект.

Более конкретно, любое лекарственное вещество, способное вызывать фармакологический ответ как местный, так и системный, независимо от того, является ли оно по своей сути терапевтическим, диагностическим или профилактическим средством в растениях или животных, включается в рассмотрение по данному изобретению. Также в рамки изобретения входят такие биологически активные агенты, как пестициды, репелленты, вещества, защищающие от солнца, косметические вещества и т.д. Следует отметить, что лекарственные вещества и/или биологически активные агенты могут применяться индивидуально или в смеси двух и более подобных веществ в количествах, достаточных для того, чтобы предотвратить, приостановить, продиагностировать или излечить от заболевания или для каких-либо других условий, в зависимости от потребности.

Лекарственные вещества применяются в "фармакологически эффективном количестве". Этот термин подразумевает, что концентрация лекарственного вещества такова, что в составе композиции она достигает терапевтического уровня высвобождения лекарственного вещества за время, в течение которого она должна быть использована, предпочтительно с нулевым порядком кинетики. Такое высвобождение зависит от большого числа переменных факторов, включая лекарственное вещество, период времени, в течение которого индивидуальная доза применяется, скорости истечения лекарственного вещества из системы и ряда других переменных факторов. Количество требуемого лекарственного вещества может быть определено экспериментально, основываясь на скорости истечения лекарственного вещества через систему и через кожу, при использовании и без использования усилителей. Имея установленную требуемую скорость истечения, создание системы для чрескожного применения происходит таким образом, что скорость высвобождения на протяжении периода времени терапевтического использования будет по меньшей мере равна скорости истечения. Разумеется, активная площадь системы для чрескожного применения также влияет на высвобождение лекарственного вещества из системы.

В работе упоминается термин "перенасыщенное" количество. Перенасыщенное количество необходимо для того, чтобы увеличить концентрацию растворенного вещества в системе. Растворимый ПВП таким образом необходим для растворения лекарственного вещества в системе, перенасыщенной другим образом.

Как правило, терапевтические количества лекарственного вещества могут быть получены из препаратов, содержащих от 0.1 до 50% лекарственного вещества. Однако композиция по данному изобретению весьма полезна для лекарственных веществ, которые используются в относительно низких концентрациях, особенно от 0.3 до 30% от препарата в целом.

Растворимый ПВП используется в количестве, эффективном для того, чтобы растворить лекарственное вещество. Такое количество является более высоким, чем это требуется для растворения лекарственного вещества в идентичных препаратах, не содержащих резины. Однако максимальное количество растворимого ПВП должно быть не выше, чем количество, которое может поддерживать высвобождение терапевтических доз лекарственного вещества, предпочтительно с нулевым порядком кинетики, и которое может сохранять адгезивные свойства чувствительного к давлению адгезивного препарата для чрескожного применения. В качестве примера можно привести стероид, такой как 17 -эстрадиол или норэтиндронацетат, которые растворимы в обычном полиакрилатном чувствительном к давлению адгезиве в примерной концентрации от 2 до 4% при отсутствии ПВП, хотя, как отмечалось в PCT N WO 93/08793 от 12 октября 1992, тенденция к кристаллизации наблюдается при отсутствии ПВП и усиливается при комнатной температуре и обычном атмосферном давлении. Авторы данного изобретения обнаружили, что внесение каучука в смесь снижает растворимость стероида в полиакрилате пропорционально количеству добавленного каучука. Таким образом, для системы, содержащей полиакрилат и резину, следует применить в качестве растворителя достаточное количество ПВП, чтобы компенсировать потерю растворимости, вызванную внесением резины. Более того, следует добавить только минимальное количество растворимого ПВП к чувствительному к давлению адгезивному препарату, поскольку увеличенные количества ПВП приведут к потере приемлемых скоростей проникновения для высвобождения лекарственного вещества до терапевтического уровня и обеспечения желаемых адгезивных свойств.

Данное изобретение получило свое развитие с открытия, что скорость чрескожного проникновения лекарственного вещества, поступающего из чувствительной к давлению адгезивной системы, может избирательно меняться путем подбора величины растворимости лекарственного вещества в системе. Термин "скорость чрескожного проникновения", применяемый здесь, означает скорость прохождения лекарственного вещества через кожу. Из предшествующего уровня техники известно, что скорость высвобождения лекарственного вещества из носителя может воздействовать или не воздействовать на скорость чрескожного проникновения.

Формирование смеси составных полимеров приводит к получению адгезивной системы, имеющей характеристику "показатель чистой растворимости", подбор которой обеспечивает благоприятную избирательную модуляцию скорости высвобождения лекарственного вещества путем приспосабливания растворимости лекарственного вещества в составной полимерной адгезивной системе.

Параметр растворимости, также упоминаемый здесь как "ПР", раскрывается как сумма всех межмолекулярных сил притяжения, которые эмпирически связаны с проявлением обоюдной растворимости многих химических веществ. Общее обсуждение параметров растворимости можно найти в статье Vaughan "Using Solubility Paramerters in Cosmetics Formulation", J. Soc. Cosmet. Chem., v. 36, p. 319-333 (1985).

Составная полимерная адгезивная система предпочтительно приготавливается таким образом, что проявляет свойства чувствительного к давлению адгезива при комнатной температуре и имеет другие желательные характеристики адгезивов, используемых в практике чрескожного применения лекарственных веществ. Такие характеристики включают хорошее приклеивание к коже, способность к отрыванию или другому способу удаления без нанесения ощутимой травмы для кожи, сохранение липкости по мере старения и т.д. В целом составная полимерная адгезивная система должна иметь температуру стеклования (T_g), измеряемую с помощью дифференциального сканирующего калориметра и колеблющуюся от -70 до 0^oC.

Термин "акриловый полимер" используется здесь так же, как и в других работах, как взаимозаменяющее понятие с полиакрилатным, полиакриловым и акриловым адгезивом. Полимер на основе акрила и полимер на основе силикона являются предпочтительными в весовом соотношении, соответственно, примерно от 2: 98 до 96:4, более предпочтительно примерно от 2:98 до 90:10, еще более предпочтительно примерно от 2:98 до 86:14. Количество полимера на основе акрила (здесь и далее подразумевается широко как полиакрилат) и полимера на основе силикона (здесь и далее подразумевается широко как полисилоксан) выбирают с целью модифицировать концентрацию насыщения лекарственного вещества в тройной составной полимерной адгезивной системе для воздействия на скорость высвобождения лекарственного вещества из системы и его прохождения через кожу.

В особенно улучшенных вариантах использования данного изобретения полиакрилат присутствует в количестве 5-85% от общей массы чувствительного к давлению адгезивного препарата, а полиизобутилен присутствует в количестве 14-94% от общей массы препарата. В другом предпочитаемом варианте полиизобутилен присутствует в количестве 10-90% от общей массы препарата, а полиакрилат присутствует в количестве 5-95% от общей массы препарата.

Предпочтительная концентрация лекарственного вещества в чувствительном к давлению адгезивном препарате составляет от 0.1 до 50%, более предпочтительно от 0.1 до 40% и оптимально от 0.3 до 30%, указанные процентные концентрации исходят из общей массы чувствительного к давлению адгезивного препарата. Изобретение особенно полезно для лекарственных веществ, применяемых в низких концентрациях, например 10, 5 или даже 3 мас.% от препарата. Независимо от того, высоко насыщен или низко насыщен лекарственным веществом чрескожный препарат, чувствительная к давлению адгезивная система по данному изобретению может быть составлена для того, чтобы поддерживать приемлемыми такие свойства адгезива, как клейкость, способность к сдвигу и отрыванию.

В практике осуществления предпочтительных вариантов данного изобретения полиакрилат может быть представлен любыми гомополимерами, сополимерами, тройными сополимерами и подобными им из различных акриловых кислот. В таких предпочтительных применениях полиакрилатный состав предпочтительно занимает примерно до 95% от общего веса чувствительного к давлению адгезивного препарата, более предпочтительно от 3 до 90% и оптимально от 5 до 85%, количество полиакрилата находится в зависимости от количества и типа применяемого лекарственного вещества.

Полиакрилаты, полезные для применения по данному изобретению, являются полимерами из одного или более мономеров акриловых кислот и других мономеров, способных к сополимеризации. Полиакрилаты также включают сополимеры алкилакрилатов, и/или метакрилатов, и/или вторичных мономеров, способных к сополимеризации, или мономеров с функциональными группами. Путем варьирования количества добавленных мономеров каждого типа способность к сцеплению получающегося акрилата может быть изменена, что известно из практики. Как правило, полиакрилат содержит по меньшей мере 50% акрилатного или алкилакрилатного мономера, от 0 до 20% функционального мономера, способного сополимеризоваться с акрилатом, и от 0 до 40% других мономеров.

Другие подробности и примеры акриловых адгезивов, которые могут применяться по данному изобретению, описаны в Satas, "Acrylic Adhesives", Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology, 2nd ed., pp. 396-456 (D. Satas, ed.), Van Nostrand Reinhold, New York (1989).

Пригодные акриловые адгезивы коммерчески доступны и включают полиакрилатные адгезивы, продаваемые под торговыми марками Duro-Tak 80-1194, 80- 1196, 80-1197, 2287, 2516 и 2852, выпускаемые National Starch and Chemical Corporation, Bridgewater, New Jersey. Другие пригодные акриловые адгезивы продаются под торговыми марками Gelva-Multipolymer Solution GMS 737, 788, 1151 и 1430 (Monsanto; St. Louis, MO).

Каучуковые адгезивы, пригодные в практике по данному изобретению, включают углеводородные полимеры такие, как природные и синтетические полиизопрен, полибутилен и полиизобутилен, стирол/бутадиеновые полимеры, стирол-изопрен-стирол связанные сополимеры, углеводородные полимеры, такие как бутилкаучук, галогенсодержащие полимеры, такие как полиакрилонитрил, тефлон, поливинилхлорид, поливинилиденхлорид и полихлоропиен, и полисилоксаны и другие их сополимеры.

Пригодные полисилоксаны включают силиконовые чувствительные к давлению адгезивы на основе двух основных компонентов: полимер или эластомер и смола, повышающая липкость. Полисилоксановый адгезив обычно приготовляют путем структурирования эластомера, обычно высокомолекулярного полидиорганосилоксана со смолой для получения трехмерной силоксановой структуры через реакцию конденсации в подходящем органическом растворителе. Соотношение смолы и эластомера является самым важным фактором, который можно варьировать с целью изменения физических свойств полисилоксановых адгезивов. Sobieski et al., "Silicole Pressure-Sensitive Adhesives" Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology, 2nd ed., pp. 508-517 (D. Satas, ed.), Van Nostrand Reinhold, New York (1989).

Дальнейшие детали и примеры силиконовых чувствительных к давлению адгезивов, которые можно применять по данному изобретению, описаны в следующих патентах США: 4591622, 4584355, 4585836, 4655767.

Пригодные силиконовые чувствительные к давлению адгезивы коммерчески доступны и включают силиконовые адгезивы, продающиеся под товарным знаком BIO-PSA X7-3027, X7-4203, Q7-4503, X7-4603, X7-4301, X7-4303, X7-4919, X7-2685 и X7-3122 Dow Corning Corporation, Medical Products, Midland, Michigan. BIO-PSA X7-4203, X7-4301 и X7-4303, в частности, пригодны для использования в композициях, содержащих лекарственные вещества с аминными функциональными группами, такие как альбутерол.

При практическом применении данного изобретения содержание полисилоксана составляет предпочтительно от 9 до 97% от общего веса чувствительного к давлению адгезивного препарата, более предпочтительно от 12 до 90% и оптимально от 14 до 94%.

Лекарственные препараты, которые в основном могут быть использованы в данном изобретении. Эти лекарственные вещества включают категории и типы лекарственных веществ, перечисленных на страницах с ther-5 по ther-29 в Merck Index, 11th Edition Merck & Co. Rahway, N.J. 1989. Примеры лекарственных веществ, для которых может использоваться новая система чрескожного применения, предлагаемая данным изобретением, однако, перечень может быть расширен: 1. -адренергические агонисты, такие как Альбутерол, Бамбутерол, Битолтерол, Карбутерол, Кленбутерол, Клорпреналин, Денопамин, Диоксетедрин, Допэкзамин, Эфедрин, Эпинефрин, Этафедрин, Этилнорэпинефрин, Фенотерол, Формотерол, Гексопреналин, Ибопамин, Изоэтарин, Изопроторенол, Мабутерол, Метапротеренол, Метоксифенамин, Оксифедрин, Пирбутерол, Prenalterol, Прокатерол, Протокилол, Reproterol, Rimiterol, Ритодрин, Soterenol, Terbuterol и Xamoterol.

2. Бета-адреноблокаторы, такие как Ацебутолол, Alprenolol, Амосулалол, Arotinolol, Атенолол, Befunolol, Betaxolol, Bevantolol, Бисопролол, Bopindolol, Bucumolol, Befetolol, Bufuralol, Bunitrolol, Bupranolol, Butidrine Hydrochloride, Butofilolol, Carazolol, Carteolol, Carvedilol, Celiprolol, Cetamolol, Cloranolol, Dilevalol, Epanolol, Esmolol, Indenolol, Labetalol, Levobunolol, Mepindolol, Metipranalol, Метопролол, Moprolol, Nadoxolol, Nifenalol, Nipradilol, Окспреналол, Penbutolol, Пиндолол, Практолол, Pronethalol, Пропранолол, Sotalol, Sulfinalol, Талинолол, Tertatolol, Тимолол, Toliprolol и Xibenolol.

3. Анальгезики, такие как Хлоробутанол; наркотики, такие как Alfentanil, Allylprodine, Alphaprodine, Anileridine, Benzylmorphine, Bezitramide, Бупренорфин, Буторфанол, Clonitazene, Кодеин, Кодеина метилбромид, Кодеина фосфат, Кодеина сульфат, Desomorphine, Dextromoramide, Dezocine, Diampromide, Дигидpoкoдeин, Dihуdrocodeinone Enol Acetate, Дигидpoмopфин, Dimenoxadol, Dimepheptanol, Dimethylthiambutene, Dioxaphetyl Butyrate, Dipipanone, Eptazocine, Ethoheptazine, Ethylmethylthiambutene, Этилморфин, Etonitazene, Фентанил, Hydrocodone, Hydromorphone, Hydroxypethidine, Isomethadone, Ketobemidone, Levorphanol, Lofentanil, Meperidine, Meptazinol, Metazocine, Methadone Hydrochloride, Metopon, Morphine, производные Морфина, Myrophine, Nalbuphine, Narceine, Nicomorphine, Norlevorphanol, Normethadone, Normorphine, Norpipanone, Опиум, Oxycodone, Oxymorphone, Papaveretum, Пентазоцин, Phenadoxone, Phenazocine, Pheoperidine, Piminodine, Piritramide, Ptoheptazine, Промедол, Properidine, Propiram, Propoxyphene, Sufentanil и Тилидин и ненаркотические вещества, такие как Ацетаминофен, Acetylsalicylsalicylic Acid и Alclofenac.

4. Антиангинальные средства, такие как Ацебутолол, Alprenolol, Аминодорон, Amlodipine, Arotinolol, Атенолол, Bepridil, Bevantolol, Bucumolol, Bufetolol, Bufuralol, Bunitrolol, Bupranolol, Carozolol, Carteolol, Carvedilol, Caliprolol, Cinepazet Maleate, Diltiazem, Epanolol, Felodipine, Gallopamil, Imolamine, Indenolol, Изосорбида динитрат, Isradipine, Limaprost, Mepindolol, Метопролол, Молсидомин, Надолол, Никардипин, Нифедипин, Nifenalol, Nilvadipine, Nipradilol, Nisoldipine, Нитроглицерин, Окспренолол, Оксифедрин, Ozagrel, Penbutolol, Pentaerythritol Tetranitrate, Пиндолол, Pronethalol, Пропранолол, Sotalol, Terodiline, Тимолол, Toliprolol и Верапамил.

5. Антиаритмические средства, такие как Acebutol, Acecaine, Аденозин, Аймалин, Alprenolol, Амиодарон, Amoproxan, Aprindine, Arotinolol, Атенолол, Bevantolol, Bretylium Tosylate, Bubumolol, Bufetolol, Bunaftine, Bunitrolol, Bupranolol, Butidrine Hydrochloride, Butobendine, Capobenic acid, Carazolol, Carteolol, Cifenline, Cloranolol, Дизопирамид, Encainide, Esmolol, Flecainide, Gallopamil, Hydroquinidine, Indecainide, Indenolol, Ипратропиум бромид, Лидокаин, Lorajmine, Lorcainide, Meobentine, Metipranolol, Мексилетин, Moricizine, Nadoxolol, Nifenalol, Окспренолол, Penbutolol, Пиндолол, Pirmenol, Practolol, Prajmaline, Прокаинамида гидрохлорид, Pronethalol, Пропафенон, Пропранолол, Pyrinoline, Quinidine Sulfate, Quinidine, Sotalol, Талинолол, Тимолол, Tocainide, Верапамил, Viquidil и Xibenolol.

6. Антидепрессанты, включая: Бициклические, такие как Binedaline, Caroxazone, Citalopram, Dimethazan, Индалпин, Фенкамин, Indeloxazine Hydrochloride, Nefopam, Nomifensine, Oxitriptan, Oxypertine, Paroxetine, Сертралин, Thiazesim, Тразодон и Зометапин: Гидразиды/гидразины, такие как Benmoxine, lproclozide, lproniazid, Isocarboxazid, Ниаламид, Octamoxin и Phenelzine; Пирролидоны, такие как Cotinine, Rolicyprine и Rolipram; Тетрациклические, такие как Мапротилин, Метралиндол, Миансерин и Oxaprotiline.

Трициклические, такие как Adinazolam, Амитриптилин, Amitriptylinoxide, Amoxapine, Butriptyline, Кломипрамин, Demexiptiline, Desipramine, Dibenzepin, Dimetracrine, Dothiepin, Доксепин, Fluacizine, Имипрамин, Imipramine N-Oxide, lprindole, Lofepramine, Melit