Бензо [f] хинолинон, способ его получения и фармацевтическая композиция на его основе

Бензо [f] хинолинон, способ его получения и фармацевтическая композиция на его основе

Реферат

 

Бензо[f] хинолинон формулы I, в которой R, R¹ оба представляют водород или объединены, образуя связь; R² - Н, С_1-3алкил; R³ - метил или этил; R⁴ и -Х-R⁵ каждый занимает одно из 7-, 8- и 9-положений; R⁴ - Н, галоген, метил или этил; Х - алкил, алкенил, алкинил, связь, -SО-, -SО₂-, -СО-Y-(СН₂)_n-, Y-СО-(СН₂)_n-, -СО-, -Z-(СН₂)_n-, SО₃; Y = -S-, -О-NН-; Z = -О-, -S-; n = 0 - 3; R⁵ - фенил, нафталин, пиридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, антраценил, аценафталинил, тиазолил, бензимидазолил, индазолил, тиофенил, фенантренил, хинолинил, флуоренил, изохинолинил (другие значения см. в п. 1 формулы), и его фармацевтически приемлемая соль ингибирует избыточную активность 5-альфа-редуктазы. Описан способ получения соединений I, промежуточные для его получения. 6 с. и 20 з.п.ф-лы, 1 табл.

Изобретение принадлежит к области фармацевтической химии и фармакологии, и предоставляет бензо[f] хинолиноны, которые являются фармацевтическими веществами для ингибирования 5-редуктазы.

Широко известно, что ряд нежелательных физиологических состояний опосредуются андрогеном и зависят от 5-дигидротестостерона (DHT). Такие состояния включают доброкачественную гиперплазию простаты, облысение мужского типа, обыкновенные угри, себорею, андрогенную алопецию, гирсутизм (избыточная волосатость) и рак простаты. Было продемонстрировано, что ингибиторы 5-редуктазы (5AR) блокируют образование DHT, потому что 5AR опосредует превращение тестостерона в более сильный андроген DHT в различных органах мишени. Финастерид, ингибитор 5AR, выпущен в настоящее время на фармацевтический рынок и одобрен для лечения доброкачественной гиперплазии простаты. Mocellini и др. The Prostate, 22, 291-99 (1993).

Недавно было найдено, что у человека имеются по крайней мере два 5AR изозима, Anderson и др., Proc. Natl. Acad. Sci., США, 87, 3640-44 (1990); Anderson и др. , Nature. 354, 159-61 (1991). Указанные два изозима, обычно называемые тип I и тип II, обнаруживают различия в их биохимических свойствах, генетике и фармакологии. Оба изозима в настоящее время являются предметом значительных исследований, и было найдено, что тип I более преобладает в волосистой части кожи головы и более вовлечен в такие состояния, как андрогенная алопеция, и что тип II более превалирует в простате (предстательной железе). В простате тип I недоступен для эпительальной лакуны в нормальных, доброкачественных гиперпластических и раковых клетках, а изоформа типа II преобладает в фибромышечной строме.

Настоящее изобретение предоставляет ряд новых соединений, которые являются эффективными ингибиторами 5AR; многие из этих соединений являются эффективными ингибиторами обоих 5AR изозимов.

Настоящее изобретение предоставляет бензо[f]хинолиноны формулы в которой R и R¹ оба представляют водород или объединены с образованием связи; R² представляет водород или (1-3)C-алкил; R³ представляет метил или этил; R⁴ и -X-R⁵ каждый занимает одно из 7-, 8- и 9-положений; R⁴ представляет водород, галоид, метил или этил; X представляет (1-4)C алкил, (2-4)C алкенил, (2-4)C алкинил, связь -SO-, -SO₂-, -CO-Y-(CH₂)_n-, -Y-CO-(CH₂)_n, -CO-, -Z-(CH₂)_n-, или -SO₃-; при этом X группы, которые являются несимметричными, могут быть в любой ориентации; Y представляет -S-, -О-, или -NH-; Z представляет -O- или -S-; n представляет от 0 до 3; R⁵ представляет фенил, нафталинил, пиридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, антраценил, аценафталинил, тиазолил, бензимидазолил, индазолил, тиофенил, фенантренил, хинолинил, флуоренил, изохинолинил, инданил, бензопиранил, индолил, бензизохинолинил, бензоиндолил, бензотиазолил, бензотиофенил, хиноксалинил, бензоксазолил, тетразолил, нафтотиазолил, хиназолинил, тиазолопиридинил, пиридазинохиназолинил, бензотиазолил, бензодиоксолил, бензодиоксинил, дифенилметил или трифенилметил; указанные выше R⁵ группы являются незамещенными или замещенными 1 - 3 группами, выбранными из группы, состоящей из галоида, трифторметила, трифторэтокси, (1-4)C-алкила, трифторметокси, гидрокси, (1-3)C-алкокси, нитро, (1-3)C-алкилтио, (1-6)C-алканоила, фенила, оксо, фенокси, фенилтио, (1-3)C-алкилсульфинил, (1-3)C-алкилсульфонила, циано, амино, (1-3)C-алкиламино, дифенилметиламино, трифенилметиламино, бензилокси, бензилтио, (моно-галоид, нитро или CF₃)бензил(окси или тио), ди((1-3)C-алкил, (3-6)C-циклоалкил, или (4-8)C-циклоалкилалкил) амино, (моно-(1-3)C-алкил, (1-3)C-алкокси или галоид)-(фенила, фенокси, фенилтио, фенилсульфонила или феноксисульфонила), (2-6)C-алканоиламино, бензоиламино, дифенилметиламино(1-3)C-алкила), аминокарбонила, (1-3)C-алкиламинокарбонила, ди((1-3)C-алкил) -аминокарбонила, галоид-(1-3)C-алканоила, аминосульфонила, (1-3)C-алкиламиносульфонила, ди ((1-3)C-алкил)аминосульфонила, фенил(окси или тио)((1-3)C-алкила), (галоид, (1-3)C-алкил или (1-3)C-алкокси)фенил(окси или тио) ((1- 3)C-алкила), бензоила, или (амино, (1-3)C-алкиламино или ди((1- 3)C-алкил)амино) ((1-3)C-алкила); или указанная выше R⁵ группа замещена морфолино((1-3)C-алкильной) группой, фенил ((1-3)C-алкил) пиперидинильной группой, фенил ((1-3)C-алкил) пиперидиниламинокарбонильной группой, (2-6)C-алканоиламинотиофенильной группой, или (амино, (1-3)C-алкиламино или ди((1-3)C-алкил)-амино) нафталинилсульфониламино группой; или R⁵ представляет пергалоидфенильную группу; или фармацевтически приемлемые соли их.

Изобретение предоставляет также фармацевтические композиции, включающие соединение указанной выше формулы в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом.

Далее, изобретение предоставляет способ ингибирования 5-редуктазы, более предпочтительно способ ингибирования 5-редуктазы типа I и типа II. Далее, предоставляются способы лечения доброкачественной гиперплазии простаты, мужского облысения, обыкновенных угрей, себореи, андрогенной алопеции, гирсутизма или рака простаты, данный способ включает назначение для приема эффективного количества соединения формулы I пациенту, нуждающемуся в таком лечении. Кроме того, изобретение предоставляет способ лечения или профилактики таких состояний, включающий назначение пациенту, у которого проявляются избыточные 5AR уровни или избыточная 5AR активность, эффективного 5AR-ингибирующего количества соединения формулы I.

Кроме того, изобретение предоставляет использование соединений формулы I для ингибирования 5-редуктазы, в частности для ингибирования обоих типов I и II 5AR. Использование данных соединений для лечения доброкачественной гиперплазии простаты, мужского облысения, обыкновенных угрей, себореи, андрогенной алопеции, гирсутизма и рака простаты также обеспечивается изобретением, как и использование этих соединений для лечения или профилактики таких состояний у пациентов, у которых проявляются избыточные уровни 5AR или избыточная 5AR активность.

Изобретение далее предоставляет процесс получения соединений формулы I, по которому (а) промежуточное соединение формулы вводится в реакцию с соединением формулы X - R⁵ в активированной форме; или соединение формулы II в активированной форме подвергается реакции с соединением формулы L-X-R⁵; (b) соединение формулы I, в которой X представляет -Z-(CH₂)_n - получается с помощью взаимодействия соединения формулы II с соединением формулы -X-R⁵; или соединение формулы II, в которой - L замещен группой -Z, подвергается реакции с соединением формулы L-X-R⁵; (c) соединение формулы I, в которой X представляет -CO-Y- (CH₂)_n - или -Y-CO-(CH₂)_n-, получается с помощью реакции соединения формулы II, в которой -L замещен одной из групп -YH, -CO-L, -(CH₂)_n-YH, или -(CH₂)_n-CO-L, с соединением одной из формул: HY - R⁵, L-CO-R⁵, HY-(CH₂)_n-R⁵ или L-CO-(CH₂)_n-R⁵, при условии, что один реагент имеет -YH группу, а другой - L группу, и не более чем один реагент имеет -(CH₂)_n- группу; (d) соединение формулы I, в которой X представляет алкил, получается с помощью реакции соединения формулы II в активированной форме с альдегидом или кетоном, который дает остаток радикала -X-R⁵; (e) соединение формулы I, в которой R² представляет (1-3)C-алкил, получается по реакции соединения формулы I, в которой R² - водород, с алкилйодидом формулы R²-I; (f) или осуществляют окисление продукта с получением соединения формулы I, в которой R и R¹ объединены, образуя связь; (g) или окисление или восстановление X группы; (h) или удаление защитных групп; (i) или приготовление соли; (j) или выделение оптического изомера.

На протяжении настоящего документа все температуры будут даваться в градусах Цельсия, а все величины концентрации, процентное содержание и пропорции или количества будут выражены в весовых единицах за исключением смесей растворителей, которые будут даны в единицах объема, если не указано иное.

Ссылки на соединения формулы I в данном описании включают и фармацевтически приемлемые соли таких соединений, если не указано иное.

Различные положения бензо[f]хинолинового кольца указаны ниже.

Требуется пространственная конфигурация группы R³ при 10b и атома водорода при 4a, и будут показаны синтетические способы получения такой конфигурации. Читатель понимает, что большинство соединений могут существовать в двух стереохимических формах, или даже более, в зависимости от характера R⁵ группы, и что настоящее изобретение включает все стереохимические формы. В случае некоторых из соединений, полученных или описанных ниже, индивидуальные энантиомеры получают в чистой форме и идентифицируются с помощью (+) или (-) номенклатуры. В других случаях получается смесь диастереомеров.

Группы R⁴ и X-R⁵ могут занимать или 7, или 8, или 9-положение.

Термин "галоид" включает хлор, бром и фтор.

Различные алкильные группы, такие как (1-3)C-алкил, (1-4)C-алкил и аналогичные включают такие группы, как метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил, бутил и изобутил. Когда такие группы связывают другие части молекулы, они являются двухвалентными, и расположение связей будет указано в химическом наименовании.

Алкенильная и алкинильная группы составляют связующие группы, которые являются двухвалентными и присоединены к двум другим группам. Например, (2-4)C-алкенил включает 2-пропенил, 3-бутенил и 2-бутенил; а (2-4)C-алкинил включает, например, этинил, 2-пропинил, 2-бутинил и изо-2-бутинил.

Группы (1-6)C-алканоил и (2-6)C-алканоил включают такие группы, как формил, ацетил, пропионил, изобутирил, 2-этилпропионил и гексаноил. Группа (3-6)C-циклоалкил включает циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил, а группа (4-8)C-циклоалкилалкил включает, например, циклопропилметил, циклогексилэтил, циклобутилбутил и циклогексилметил.

Такие термины, как (1-3)C-алкокси, (1-3)C-алкилсульфонил, бензилтио, фенокси и (1-3)C-алкиламино относятся к указанной алкильной, бензильной или аналогичной группе, связанной с атомом кислорода, серы, сульфонильной группой или аминогруппой, как это указано.

Такие термины, как галоид (1-6)C-алканоил, галоидфенил или (1-3)C-алкилфенил, относятся к указанным основным группам, замещенным 1, 2 или 3 галоидами или (1-3)C-алкильными группами, как это может быть указано в индивидуальном случае.

Термин пергалоидфенил относится к фенильной группе, которая является полностью замещенной во всех доступных положениях атомами галогена.

Соединения формулы I все имеют бeнзo[f]xинoлинoвoe ядро, фенильное кольцо которого замещено циклической группой, часто арилциклической группой, которая связана с бензохинолином через X линкер, которым во многих случаях является просто связь. Группы R⁵ могут быть замещены дополнительными органическими группами, и могут нести три из указанных групп заместителей. Множественные заместители все могут быть одними и теми же, например, 2,3,5-трифторфенил, или могут быть различными, такими как, например, в случае 3,5-бис(трет-бутил)-4-гидроксифенил. Конкретно называемые соединения, которые даются ниже в данном описании, дополнительно иллюстрируют охватываемые X, R⁵ и замещающие группы.

Группы X, которые не являются симметричными, могут быть в любой ориентации в молекуле; например, атом группы: -Z-(CH₂)_n - может быть смежным или с R⁵, или с фенильным кольцом ядра формулы I.

Циклические R⁵ группы могут иметь любую допустимую ориентацию. Например, подразумеваются следующие конкретные группы R⁵. Фенил, 2-хинолинил, 4-хинолинил, 7-хинолинил, 1-изохинолинил, 3-изохинолинил, 8-изохинолинил, 2-хиноксалинил, 5-хиноксалинил, 7-хиноксалинил, 2-бензотиазолил, 4-бензотиазолил, 6-бензотиазолил, 7-1H-индазолил, 3-1H-индазолил, 5-2H-индазолил, 2-2H-индазолил, 7-2H-индазолил, 4-3H-индазолил, 3-3H-индазолил, 1-индолил, 3-индолил, 3-2H-индолил, 2-3H-индолил, 6-2H-индолил, 4-3H-индолил, 2-бензоксазолил, 5-бензоксазолил, 3-1,2-бензизотиазолил, 5-1,2-бензизотиазолил, 7-2,1-бензизотиазолил, 4-2,1-бензизотиазолил, 2-пиридинил, 4-пиридинил, 3-пиридазинил, 5-пиридазинил, 2-пиразинил, 5-пиразинил, 2-нaфтo[2,3-d] тиaзoлил, 8-нафто[2,3-d] тиазолил, 6-нафто[2,3-d]тиазолил, 1-нафто[2,1-d]тиазолил, 5-нaфтo[2,1-d] тиaзoлил, 2-нaфтo[1,2-d]тиaзoлил, 6-нaфтo[1,2-d]тиaзoлил, 1-нафталинил, 2-нафталинил, 2-тиенил, 3-тиенил, 1-антраценил, 10-антраценил, 6-антраценил, 1-фенантренил, 4-фенантренил, 9-фенантренил, 1-3H-флуоренил, 3-3H-флуоренил, 9-3H-флуоренил, 1-флуоренил, 5-флуоренил, 1-аценафталинил, 5-аценафталинил, дифенилметил, трифенилметил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 2-бензимидазолил, 6-бензимидазолил, 1-инданил, 4-инданил, 3-2H-1- бензопиранил, 7-2H-1-бензопиранил, 2-хроманил, 5-хроманил, 4-4H-1- бензопиранил, 8-4H-1-бензопиранил, 3-5H-1-бензопиранил, 5-5H-1- бензопиранил, 1-бенз[g]изохинолинил, 5-бенз[g]изохинолинил, 8-бенз[g]изохинолинил, 4-бенз[h]изохинолинил, 10-бенз[h] изохинолинил, 2-бeнз[f]изoxинoлинил, 6-бенз[f]изохинолинил, 3-1H-бенз[de] изохинолинил, 9-1H-бенз[de]изохинолинил, 4-4H- бeнз[de]изoxинoлинил, 6-4H-бенз[de]изохинолинил, 1-1H-бeнз[f]индoлил, 4-1H-бeнз[f]индoлил, 2-3H-бeнз[f] индолил, 7-3H-бенз[f]индолил, 2-пиримидинил, 5-пиримидинил, 1-3H-карбазолил, 5-3H-карбазолил, 3-4аH-карбазолил, 4а-4аH-карбазолил, 2-8аH-карбазолил, 7-8аH-карбазолил, 8-карбазолил, 4-карбазолил, 2-1H-бенз[g] индолил, 6-1H-бенз[g]индолил, 3-3H-бенз[g]индолил, 9-3H-бенз[g]индолил, 1-1H-бeнз[e] индoлил, 5-1H-бенз[e] индолил, 3-3H-бенз[e]индолил, 7-3H-бенз[e] индолил, 2-бенз[cd] индолил, 5-бенз[cd]индолил, 2-1-бензотиофенил, 5-1-бензотиофенил, 1-2-бензотиофенил, 7-2-бензотиофенил, 5-1H-тетразолил, 1-1H-тетразолил, 5-2H-тетразолил, 2-хиназолинил, 6-хиназолинил, 2-тиазоло[4,5-b] пиридинил, 6-тиазоло[4,5-b] пиридинил, 7-тиaзoлo[5,4-b]пиpидинил, 4-тиазоло[4,5-c]пиридинил, 6-тиазоло[4,5-c]пиридинил, 3-5H-тиазоло[3,2-a]пиридинил, 8-5H-тиaзoло[3,2-а] пиридинил, 2-7H-тиaзoлo[3,2-a] пиpидинил, 7-7H-тиaзoлo[3,2-a] пиpидинил, 3-3H-тиазоло[3,4-a]пиридинил, 5-3H-гиазоло[3,4-а]пиридинил, 10-10H-пиридазино[3,2-b]хиназолинил, 4-10Н-пиридазино[3,2-b]хиназолинил, 8-10H-пиридазино[3,2-b] хиназолинил, 3-3Н-1,2-бензодиоксолил, 5-3Н-1,2-бензодиоксолил, 2-1,3-бензодиоксолил, 7-1,2-бензодиоксолил, 2-1,4-бензодиоксинил, 6-1,4-бензодиоксинил.

Связующие X группы, кроме алкильной, алкенильной и алкинильной группы, включают например, следующие. Группы называются, как они показаны в общей формуле, но очевидно, понятно, что эти группы могут, фактически, быть ориентированными в любом направлении.

Ацетилтио, сульфинил, сульфонил, оксикарбонил, пропоксикарбонил, метилтиокарбонил, бутириламино, пропионилокси, этиламинокарбонил, карбонил, окси, тио, метокси, пропилтио, связь, оксисульфонил.

Циклические R⁵ группы могут быть замещены разнообразными группами заместителей, как они представлены в общей формуле I. Для уверенности в том, что читатель полностью понимает природу этих замещающих групп, в качестве характерных представителей их будут названы следующие: хлор, бром, фтор, трифторметил, метил, изопропил, втор-бутил, трифторметокси, гидрокси, метокси, изопропокси, нитро, метилтио, этилтио, формил, ацетил, пропионил, пентаноил, 2,2-диметилбутирил, фенил, оксо, фенокси, фенилтио, метилсульфинил, пропилсульфинил, этилсульфонил, изопропилсульфонил, циано, амино, метиламино, пропиламино, дифенилметиламино, трифенилметиламино, бензилокси, бензилтио, 3-хлорбензилокси, 4-фторбензилтио, 2-нитробензилокси, 3-трифторметилбензилтио, диметиламино, диэтиламино, ди(изопропил) амино, бис(циклопропил)амино, бис(циклогексил)амино, метил (циклогексил)амино, бис(циклогексилметил)амино, пропил (циклопентилэтил)амино, циклопентил(циклопропилпропил)амино, 3-метилфенил, 2-пропилфенокси, 4-этилфенилтио, 3-изопропилфенилсульфонил, 4-метоксифенил, 2-этоксифеноксисульфонил, 3-этоксифенилтио, 4-хлорфенил, 4-бромфенилтио, 3-фторфеноксисульфонил, ацетиламино, пропиониламино, пентаноиламино, 2-этилпропиониламино, бензоиламино, дифенилметиламинометил, 3-(дифенилметиламино) пропил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, изопропиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, этил (изопропил) аминокарбонил, хлорацетил, 3-бромпропионил, 4,4,4-трифторбутирил, 3-хлор-2-метилбутирил, 3,4-дихлоргексаноил, аминосульфонил, метиламиносульфонил, изопропиламиносульфонил, диэтиламиносульфонил, метил (пропил) аминосульфонил, феноксиметил, 2-фенилтиоэтил, 2-феноксипропил, 3-хлорфенилтиометил, 2-(3,4- дифторфенокси)этил, 2-(2-метокси-4-пропилфенокси)этил, 3-(3,5- диэтоксифенокси)пропил, 3-(4-хлор-3-этоксифенилтио)пропил, 2,6-дихлор-4-пропилфенилтиометил, бензоил, аминометил, 2-аминоизопропил, метиламинометил, 2-этиламиноэтил, 3-(этиламино)пропил, диметиламинометил, этил(изопропил)аминометил, 3-(этил(пропил) амино) пропил, морфолинилметил, 2-морфолинилпропил, 3-фенилметил-1- пиперидинил, 4-(2-фенилпропил)-1-пиперидинил, 2-фенилметил-1- пиперидиниламинокарбонил, 4-(3-фенилпропил)-1-пиперидиниламинокарбонил, 3-ацетиламино-5-тиофенил, 2-гексаноиламино-4-тиофенил, 3-бутириламино-4-тиофенил, 8-амино-2-нафталинилсульфониламино, 2-метиламино-1- нафталинилсульфониламино, 5-изопропиламино-2- нафталинилсульфониламино, 4-диметиламино-2- нафталинилсульфониламино, 3-метил(пропил)амино-1- нафталинилсульфониламино, перфторфенил, пербромфенил.

Хотя все из соединений, описанных формулой I, являются важными в концепции настоящего изобретения, некоторые группы этих соединений составляют предпочтительные аспекты изобретения. Ниже приводится ряд таких предпочтительных групп, каждая из которых составляет предпочтительный аспект изобретения, и предпочтительными аспектами также являются готовые формы препаратов, способы использования и аналогичные, связанные с каждой из таких групп. Должно быть понятно, что читатель может объединить группы предпочтительных аспектов перечисленных ниже, получив дополнительные более ограниченные или более исчерпывающие предпочтительные аспекты: a) R и R¹ оба представляют водород; b) R³ представляет метил; c) R² представляет (1-3)C-алкил; d) R² представляет (1-2)C-алкил; e) R² представляет метил; f) R² представляет метил или водород; g) R⁴ представляет водород; h) R⁴ представляет водород, галоид или метил; i) X представляет алкил, алкенил или алкинил; j) X представляет связь; k) X представляет связь или атом серы; l) X представляет -SO-, -SO₂-, или -SO₃-; m) X представляет -CO- или -CO-Y-(CH₂)_n-; n) X представляет -Z-(CH₂)_n-, алкил или -CO-; o) X представляет связь, -Z-(CH₂)_n-, алкил или CO-; p) X представляет атом серы; q) Y представляет -O- или -S-; r) Y представляет -NH-; s) n представляет 0 или 1; t) n представляет 2 или 3; u) n представляет 0; v) Z представляет -S-; w) R⁵ представляет фенил или нафталинил; x) R⁵ представляет пиридинил, пиразинил, пиридазинил или пиримидинил; y) R⁵ представляет антраценил, фенантренил, флуоренил или аценафталинил; z) R⁵ представляет тиазолил, тиофенил или тетразолил; aa) R⁵ представляет бензимидазолил, инданил, индолил или индазолил; ao) R⁵ представляет хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил или хиназолинил; ac) R⁵ представляет бензопиранил, бензотиазолил, бензотиофенил или бензизотиазолил; ad) R⁵ представляет бензотиазолил; ae) R⁵ представляет бензоксазолил, бензодиоксолил или бензодиоксинил; af) R⁵ представляет бензизохинолил, бензиндолил, нафтотиазолил, тиазолопиридинил или пиридазинохиназолинил; ag) R⁵ представляет дифенилметил или трифенилметил.

Важными в практике настоящего изобретения являются также дополнительные предпочтительные классы соединений. Особенно предпочтительный класс соединений включает соединения, в которых R² представляет метил или водород, особенно метил; X представляет связь, атом серы или этенил, особенно связь или атом серы; R⁵ представляет фенил, нафталинил, изохинолинил, индолил, бензотиазолил, пиридинил, индазолил, тиазолонафталинил, хинолинил или дифенилметил; и R⁵ группа является незамещенной или замещенной 1 - 3, особенно 1, группами, выбранными из группы, состоящей из галоида, трифторметокси, трифторэтокси, трифторметил, (1-3)C-алкила, метокси, нитро, фенила, толилсульфонила и пивалоиламино.

Дополнительный предпочтительный класс соединений настоящего изобретения включает соединения, описанные в предыдущем абзаце, и, дополнительно те, в которых X представляет пропил, аминокарбонилметил, метоксикарбонил и оксикарбонил; R⁵ представляет тиофенил, флуоренил, инданил, хиноксалинил, пиридазинил, тиазолопиридинил, и бензизохинолинил; и группа ⁵ является незамещенной или замещенной 1 - 3, предпочтительно одной, группами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, (1-4)C-алкила, оксо, бензилокси, феноксиметила и бензилпиперидинила.

Как описано применительно в формуле I изобретение включает фармацевтически приемлемые соли соединений, определенных указанной выше формулой. Хотя соединения обычно являются нейтральными, конкретные соединения данного изобретения могут обладать достаточно кислотными, достаточно основными или обеими функциональными группами и соответственно реагируют с любым из ряда нетоксичных неорганических оснований и нетоксичных неорганических и органических кислот, образуя фармацевтически приемлемые соли. Кислотами, обычно применяемыми для образования кислотно-аддитивных солей, являются неорганические кислоты, такие как соляная кислота, бромисто-водородная, йодисто-водородная, серная, фосфорная и аналогичные кислоты, и органические кислоты, такие как п-толуолсульфоновая, метансульфоновая, щавелевая, п-бромфенилсульфоновая, карбоновая (угольная) кислота, янтарная, лимонная, бензойная, уксусная кислота и аналогичные. Примерами таких фармацевтически приемлемых солей, таким образом, являются сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, фосфат, моно-кислый фосфат, ди-кислый фосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, йодид ацетат, пропионат, деканоат, каприлат, акрилат, формиат, изобутират, капроат, гептаноат, пропиолат, оксалат, малонат, сукцинат, суберинат, себацинат, фумарат, малеат, бутин-1,4-диоат, гексин-1,6-диоат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, фталат, сульфонат, ксилолсульфонат, фенилацетат, фенилпропионат, фенилбутират, цитрат, лактат, гамма-гидроксибутират, гликоллят, тартрат, метансульфонат, пропансульфонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, манделат и аналогичные. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми кислотно-аддитивными солями являются соли, образуемые с минеральными кислотами, такими как соляная кислота и бромисто-водородная кислота, и соли, образуемые с органическими кислотами, такими как малеиновая и метансульфоновая кислота.

Аддитивные соли с основаниями включают соли, образуемые из нетоксичных неорганических оснований, таких как гидроокиси, карбонаты, бикарбонаты аммония или щелочных или щелочно-земельных металлов, и аналогичные. Такие основания, полезные в получении солей данного изобретения включают, таким образом, гидроокись натрия, гидроокись калия, гидроокись аммония, карбонат калия. Формы натриевых и калиевых солей являются особенно предпочтительными.

Таким образом, группы R⁴ и X-R⁵ включают ряд заместителей, каждый из которых может находиться в 7-, 8- или 9- положении ядра формулы I. Все такие заместители являются вполне понятными специалистам, но для удобства читателя будет упомянут ряд расположений заместителей, охватываемых изобретением.

8-(6-феноксисульфонил-4-хинолинилокси), 7-хлор-8-(3-хлорметил-7-хинолинилтио), 7-[2-(3-фенокси-6-изохинолиниламинокарбонил)этил], 9-фтор-7-(1-метоксикарбонил-4-изохинолинилметил), 8-[3-(5-бром-трет-бутил-3-хиноксалинил)пропил], 8-фтop-7-[3-(8-бутилтио-2-хиноксалинил)-3-пропинил], 7-(3-фенил-1,2-бензизотиазолил-5-илоксикарбонил), 8-бром-9-(5-гексилоксисульфонилбензоксазол-2-илтио), 9-метил-7-(6-трифторметил-2,1-бензизотиазол-3-ил), 7-(3-изопропоксикарбониламинопиридинил-2-илметил), 9-хлор-8-(7-гидрокси-4-бензотиазолилтио), 7-(4-изопентоксикарбонил-1H-индазол-4-илокси), 7-этил-9-[3-(6-[2-этил-5-метилфеноксисульфонил] -1H-индазол-3-ил) -2-пропинил], 9-[2-(6-этоксикарбонил-2H-индазол-2-илокси)этил], 8-[2-(3-фтор-2H-индазол-6-ил)этокси], 9-хлор-7-(3-трифторметокси-3H-индазол-4-илтиокарбонилметил), 7-[2-(5-пpoпилoкcи-4-[4-фтopфeнoкcи]-3H-индaзoл-7-илтио) этил] 8-этил-7-[4-(4-[3-xлopфeнoкcиcульфoнил]-2-индoлил)бутил] 8-[3-(7-мeтoкcи-4-[2,3-дихлорпропоксикарбонил-амино] -2-индолилокси) пропил], 7-[2-(5-[4-фтор-3-метилфеноксисульфонил]-2H-индол-4-ил) этилкарбонилтио] , 8-мeтил-7-[3-(6-xлop-2-[3-xлop-5-этилфeнoкcиэтил] -2H-индoл-3-ил) -2-бутинил].

Синтез соединений формулы I может протекать различными путями в зависимости в огромной степени от идентичности группы: - X-R⁵. Очень часто благоприятным является образование бензо[f]хинолинового ядра без группы: -X-R⁵, и добавление этой группы на отдельной стадии, обеспечивая таким образом конвергентный синтез. В таком случае: -X-R⁵ группа соединения формулы I заменяется уходящей группой, предпочтительно атомом хлора или брома, когда получается бензо[f]хинолиновое ядро. Поскольку R⁴ группа является небольшой, она может быть на месте на протяжении синтеза. Таким образом, важным промежуточным соединением является следующее соединение формулы II в которой L представляет уходящую группу, предпочтительно хлор или бром.

Ряд способов синтеза для получения промежуточных соединений формулы II описан авторами Audia и др. в патенте США 5239075, выданном 24 августа 1993 г. Данный патент включен в данное описание для сведения, и, прочитав его, читатель легко поймет способы синтеза.

Предпочтительным способом получения промежуточных соединений формулы II является гетероаннелирование, осуществляемое с помощью реакции енамина формулы с акрилоилгалогенидом, особенно акрилоилхлоридом, акриловым ангидридом или акрилоил-толуолсульфонатом или -метансульфонатом. Группой R⁶ в указанном выше промежуточном продукте является хиральная направляющая группа для того, чтобы получить правильный энантиомер промежуточного продукта формулы II. Наиболее предпочтительной R⁶ группой является (R)-(+)-1-фенилэтил. Данный процесс раскрывается в общем в ЕРО публикации 0564193.

Продуктом только что описанного гетероаннелирования является соединение формулы: и на еще одной стадии двойная связь в 4а, 5-положении должна восстанавливаться. Восстановление свободно осуществляется в мягких условиях с помощью химических восстанавливающих агентов, таких как боргидриды. Предпочитается цианоборгидрид; восстановление может осуществляться, например, в муравьиной кислоте в условиях окружающей среды. Более удобно стадия восстановления может объединяться с удалением R⁶ группы с помощью реакции с трифторуксусной кислотой в реакционной среде, содержащей или состоящей из триэтилсилана, при пониженной температуре в интервале примерно от -40 до 0^oC.

Указанное выше гетероаннелирование осуществляется в мягких условиях процесса. В большинстве случаев найдено, что отличные выходы получаются за короткие периоды времени при температурах в интервале температур окружающей среды. Например, используются температуры примерно от 0 до 150^o, и достаточными являются реакционные периоды в пределах от нескольких минут до нескольких часов. Предпочтительные температуры реакции составляют в пределах примерно от -20^o до температуры примерно равной температуре окружающей среды, а наиболее предпочтительно реагенты объединяются при очень низких температурах, в интервале от -20 до -80^o, и реакционная смесь оставляется подогреваться медленно до температуры окружающей среды, в течение чего происходит реакция. Реакционная смесь может быть двухфазной смесью подходящего органического растворителя и водного раствора мягкого основания. Например, растворители могут включать галоидалканы, простые эфиры, включающие тетрагидрофуран, и нитрилы, включающие ацетонитрил. Предпочтительными мягкими или несильными основаниями являются карбонаты и бикарбонаты щелочных металлов; могут использоваться более высоко основные реагенты, такие как гидроокиси щелочных и щелочно-земельных металлов и аналогичные, но обычно предпочитаются бикарбонаты.

Особенно предпочтительный способ синтеза ключевых промежуточных соединений формулы II протекает согласно следующей схеме.

Промежуточное соединение формулы в которой L представляет хлор или бром, и находится в 7-, 8- или 9-положении, получается с помощью реакции соединения формулы с метилйодидом в простом эфирном растворителе с получением соединения формулы объединения акрилового ангидрида или акрилоилхлорида с реакционной смесью, включающей соединение формулы VII, с получением соединения формулы гашения реакции бикарбонатом натрия, выпаривания органического раствора, включающего соединение формулы VIII; и объединения остатка, включающего соединение формулы VIII, с триалкилсиланом и трифторуксусной кислотой в отсутствие растворителя с получением соединения формулы V.

Исходное вещество формулы VI получается наиболее удобно с помощью модификации процесса, показанного в европейской патентной публикации 0564193. Замещенный 2-тетралон, имеющий желаемый L заместитель в ненасыщенном кольце, подвергается реакции с (R)-(+)-фенилэтиламином с получением промежуточного соединения формулы Реакция удобным образом осуществляется при повышенной температуре, особенно при температуре дефлегмации, в толуоле, в присутствии сильной кислоты, такой как п-толуолсульфокислота. Вода должна удаляться по мере того, как она образуется в данной реакции, и отсутствие образовавшейся воды является указателем завершения реакции. Следует использовать легкий избыток фенэтиламина, такой как примерно 1.05 - 1.10 эквивалента. Альтернативно в качестве растворителя может использоваться тетрагидрофуран (ТГФ), и особенно удобно в данном случае использовать молекулярные сита для дегидратирования реакционной смеси с использованием по крайней мере двойного веса молекулярных сит по сравнению с количеством воды, которая будет высвобождаться в данном процессе.

Указанное выше фенэтиламино соединение литиируется с получением исходного вещества формулы VI. Реакция может осуществляться, например, с н-бутиллитием или с диизопропиламидом лития (ЛДА). Когда реакция осуществляется, как это предпочитается, с ЛДА, наилучшие результаты получаются, если ЛДА свеже образуется из диизопропиламина и н-бутиллития непосредственно перед использованием в процессе. Для наилучших результатов следует использовать значительный избыток, около 15 - 25% ЛДА.

Реакция с ЛДА наилучшим образом осуществляется в ТГФ при низкой температуре в интервале примерно от -100^oC до 0^oC, предпочтительно примерно от -78 до -10^oC. Фенэтиламино соединение нет необходимости очищать или изолировать, но первая реакционная смесь должна упариваться в вакууме, а остаток берется в ТГФ. Предпочтительно добавлять фенэтиламино материал, в растворе, к раствору ЛДА в холодном тетрагидрофуране; противоположный способ добавления работоспособен, но дает более низкие выходы. Реакция может осуществляться в довольно короткие периоды времени, обычно менее чем за один час.

Литиевое соединение формулы VI трудно изолировать и очищать, и поэтому оно должно вводиться в процесс в виде раствора в смеси реакции литиирования.

На первой стадии настоящего процесса литиевое соединение формулы VI подвергается реакции с метилйодидом, давая соединение формулы VII. Целесообразно использовать примерно 15 - 25% избытка метилйодида, и осуществлять процесс в простом эфирном растворителе, таком как диэтиловый эфир, метилбутиловый эфир или предпочтительно ТГФ. Реакция является очень быстрой при низких температурах в интервале примерно от -100^o до -50^o, наиболее предпочтительно примерно от -80^o до -60^o. Адекватными являются периоды реакции в пределах примерно от нескольких минут до одного часа, и часто предпочтительным является время реакции 20 минут.

Если соединение формулы VI находится в форме реакционной смеси от реакции литиирования с использованием ЛДА и, следовательно, реакционная смесь содержит остаточный диизопропиламин, данный амин должен нейтрализоваться перед дальнейшей реакцией соединения формулы VII. Наиболее удобно метилйодидная смесь оставляется подогреваться до температуры близкой к 0^o, и для нейтрализации диизопропиламина добавляется достаточное количество метансульфоновой кислоты. Могут использоваться другие сильные кислоты, но метансульфокислота является особенно удобной, потому что получающаяся в результате метансульфонатная соль диизопропиламина является лишь слегка растворимой и, следовательно, может легко удаляться с помощью простого фильтрования или центрифугирования.

Реакционная смесь, включающая соединение формулы VII, объединяется с акриловым ангидридом или акрилоилхлоридом для инициирования реакции аза-аннелирования, которая дает соединение формулы VIII. Лучше всего получать акриловый ангидрид, предпочтительный реагент, непосредственно перед использованием с помощью реакции акрилоилхлорида и акриловой кислоты с использованием триэтиламина и стабилизатора, такого как гидрохинон и бутилированный гидрокситолуол, в ТГФ.

Аза-аннелирование наилучшим образом осуществляется с помощью добавления акрилового ангидрида или акрилоилхлорида при очень низкой температуре, такой как примерно от -100^o до -70^o, и оставления смеси подогреваться очень медленно при перемешивании до температуры в интервале примерно от -20^o до 0^o, или даже примерно до 10 - 20^o. Период 12 - 15 часов является не слишком большим для данного периода времени. Когда реакция уже прошла далеко к завершению, как это требуется, реакция гасится добавлением бикарбоната натрия. Предпочтительно использовать примерно от 1.5 до 4 эквивалентов основания, наиболее предпочтительно около 2 эквивалентов. Основание может добавляться в виде раствора, например, в воде или в водном растворителе, таком как смесь воды и диметиламинопиридина, но предпочтительно добавлять основание в твердом виде. Реакционная смесь перемешивается с гасящим основанием в течение короткого периода, а затем смесь фильтруется, летучие вещества удаляются, и растворитель может заменяться простым эфирным растворителем, предпочтительно диэтиловым эфиром, и органический раствор может затем обрабатываться с помощью промывки водным основанием и водной кислотой, и возможно осуществление дополнительных стадий очистки, таких как промывка насыщенным раствором соли. Если используются такие стадии обработки, раствор затем дегидратируется и выпаривается под вакуумом с получением нелетучих фракций реакционной смеси, содержащей конечное промежуточное соединение формулы VIII. С другой стороны, остаток от погашенной реакционной смеси, при желании, может использоваться без обработки.

Остаток от стадии аза-аннелирования охлаждается и добавляется охлажденная смесь триалкилсилана и трифторуксусной кислоты. Добавление должно происходить при низкой температуре, в интервале примерно от -40^o до 0^o, и никакой другой растворитель не используется. Используется большое количество трифторуксусной кислоты, в интервале примерно 10 - 50