Соединения бензотиазолона, способы и промежуточные соединения для их получения, а также содержащие их фармацевтические композиции

Соединения бензотиазолона, способы и промежуточные соединения для их получения, а также содержащие их фармацевтические композиции

Реферат

 

Изобретение относится к новым производным бензотиазолона общей формулы I, где Х представляет -SО₂NН- или -NНSО₂-; р, q и r независимо друг от друга представляют 2 или 3; Y представляет тиенил, необязательно замещенный С_1-6алкилом или галогеном, либо фенилтио- или фенил, необязательно замещенный С_1-6алкилом или галогеном; каждый из R независимо представляет Н или С_1-6алкил; его оптические изомеры и фармацевтически приемлемые соли. Способ получения соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли путем селективного восстановительного алкилирования соединения формулы II соединением формулы III в присутствии восстановителя или путем селективного восстановления соединения формулы IV. Амид формулы VI, кислота формулы V и альдегид формулы III в качестве промежуточных соединений для получения бензотиазолона формулы I. Фармацевтическая композиция, проявляющая агонистическое действие в отношении DА₂-рецепторов и ₂-андренорецепторов, содержащая соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, диспергированная в пропелленте, необязательно включающем наполнители, смазывающие агенты или стабилизаторы, или в виде сухого порошка для ингаляции, необязательно включающего фармацевтически приемлемый носитель. Технический результат - получение новых соединений бензотиазолона. 9 с. и 9 з.п.ф-лы, 1 табл.

Область изобретения Изобретение относится к новым производным бензотиазолона, а именно к новым производным 7-(2-аминоэтил)-бензотиазолона, и к способу их получения, фармацевтическим композициям, содержащим их, и методам лечения, которые включают их использование. Новые соединения являются агонистами допаминового DА₂-рецептора и агонистами ₂-адренорецептора.

Производные бензотиазолона известны. Например, в международных патентных заявках, номера публикаций WO 92/08708 и WO 92/23385, описаны биологически активные амины, среди них биологически активные производные аминоэтилбензотиазолона, которые являются агонистами ₂-адренорецептора и агонистами допаминового DA₂-рецептора, и которые показаны при лечении обструктивных заболеваний дыхательных путей.

В WO 93/24473 описаны 7-(2-аминоэтил)-бензотиазолоновые соединения, которые имеют формулу где X и Y независимо являются -S(O)_n- или -О-, n равно 0, 1 или 2; p, q и r независимо равны 2 или 3; Z является фенилом, необязательно замещенным галогеном, OR¹, NO₂ или NR²R³; или Z является пяти- или шестичленным гетероциклом, содержащим N, O или S; и R¹, R² и R³ независимо являются водородом или C_1-6 алкилом. Данные соединения являются агонистами ₂-адренорецептора и агонистами допаминового DA₂-рецептора и показаны при лечении обструктивных заболеваний дыхательных путей.

Настоящее изобретение относится к группе новых производных 7-(2-аминоэтил)-бензотиазолона, которые применимы в качестве агонистов допаминового DA₂-рецептора и агонистов ₂-адренорецептора.

Описание изобретения Таким образом, в одном из аспектов данное изобретение относится к соединениям формулы I, включая их оптические изомеры где X представляет -SO₂NH- или -NHSO₂-, p, q и r независимо друг от друга равны 2 или 3, Y представляет тиенил, необязательно замещенный алкилом или галогеном, или фенилтио-, или фенил, необязательно замещенный алкилом или галогеном; и каждый R независимо представляет H или алкил и его фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и амиды.

Данные соединения обладают фармакологической активностью. Они демонстрируют агонизм как к допаминовому DA₂-pецептору, так и ₂-адренорецептору. Они показывают незначительный агонизм или его отсутствие к ₁-адренорецептору. Соединения обладают преимущественными длительностью действия и соотношением DA₂/B₂.

Предпочтительно, в формуле I q равно 2, г предпочтительно равно 2.

Когда Y является фенилом, замещенным алкилом, алкильная группа предпочтительно представляет C_1-6, например, C₁ или C₂-группы, наиболее предпочтительным является метил.

Когда Y представляет фенил, замещенный галогеном, галогеновый заместитель предпочтительно является хлор- или фторзаместителем.

Предпочтительными соединениями данного изобретения являются соединения формулы I, в которых X является SO₂NH, p равно 3, а q и r каждый равны 2. Другими предпочтительными соединениями являются соединения формулы I, в которых X представляет NHSO₂, a и p, и q, и r - все равны 2.

Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I включают кислотно-аддитивные соли, полученные с неорганическими и органическими кислотами. Эти соединения могут также образовывать соли с подходящими основаниями. Примеры подходящих солей включают гидрохлорид, цитрат, D,L-лактат, полусульфат, полутатрат, D-глюконат, метансульфонат, p-толуолсульфонат, полуфумарат, бензоат, ксинафоат, полусукцинат, З-гидрокси-2-нафтоат, полуэмбонат, полумалеат, D-камфорсульфонат, 10-ундеканоат, манделат, нафтален-1-сульфонат, нафтален-2-сульфонат, 4-метоксибензоат, 4-хлорбензоат, 5-метилсалицилат, сахаринат, монометилсуберат, полусуберат и дифенилацетат.

Подходящие фармацевтически приемлемые сложные эфиры соединений формулы I включают фенилалкиловые и алкиловые сложные эфиры.

Подходящие амиды включают в себя незамещенные или моно- или дизамещенные алкил- или фениламиды.

Наиболее предпочтительными соединениями данного изобретения являются: 3-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3Н-1,3-бензотиазол-7-ил)этиламино] -N- [2-(2-фенилэтокси)этил]пропансульфонамид; N-[2-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3Н-1,3-бензотиазол-7-ил)этиламино] этил]-2-(2-фенилэтокси)этансульфонамид; 3-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3Н-1,3-бензотиазол-7-ил)этиламино] -N- [2-[2-(5-метил-2-тиенил)этокси]этил]пропансульфонамид; N-[2-[2-(4-фторфенил)этокси] этил] -3-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3Н- 1,3-бензотиазол-7-ил)этиламино]пропансульфонамид; N-[2-[2-(4-хлорфенил)этокси] этил] -3-[2-(4-гидрокси-2-оксо- 5Н-1,3-бензотиазол-7-ил)этиламино]пропансульфонамид; 3-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3H-1,3-бензотиазол-7-ил) этиламино] - N-[2-[2-(4-метилфенил)этокси]этил]пропансульфонамид; (R, S)-3-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3H-1,3-бензотиазол-7-ил)- этиламино]-N-[2-(2-фенил-1-пропокси)этил]пропансульфонамид; 3-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3H-1,3-бензотиазол-7-ил)этиламино] -N-[2-[2-(2-метилфенил)этокси]этил]пропансульфонамид и 3-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3H-1,3-бензотиазол-7-ил)этиламино] -N- [2-[2-фенилтиоэтокси)этил]пропансульфонамид; предпочтительно в виде солей, и, наиболее предпочтительно, в виде гидрохлорида.

Данное изобретение также относится к способу получения соединений формулы I, который включает избирательное восстановительное алкилирование соединения формулы II соединением формулы III в которой p, q, r, R, X и Y имеют значения, определенные выше, в присутствии восстановителя.

Восстановителем может быть, например, водород в присутствии катализатора, такого как платина, оксид платины, палладий, оксид палладия, никель Ренея или родий, на носителе, например, древесном угле, с использованием спирта, например, этанола или сложного эфира, например, этилацетата или простого эфира, например, тетрагидрофурана или воды в качестве растворителя для реакции или смеси растворителей, при нормальных или повышенных температуре и давлении. Предпочтительной температурой является комнатная температура. Предпочтительное давление 1-3 атмосферы. Альтернативным восстановителем может быть боргидрид натрия или гидрид металла, например, цианоборогидрид натрия. Выбор подходящих растворителей для использования с гидридным восстановителем будет зависеть от конкретного гидрида, используемого в данном случае, что хорошо известно специалистам в данной области. Подходящие растворители включают спирты, например, этанол или метанол.

В процессе этой реакции могут образовываться промежуточные иминовые соединения, которые могут быть восстановлены при описанных выше условиях с получением соединений формулы I.

Соединения формулы II можно получить известными методами, например, методом, описанным в J.Med.Chem., 1987, 30, 1116.

Альдегиды формулы III можно получить многими известными методами, per se. Например, диоксиды изотиазолидина (как в Примере 1в, например) могут быть восстановлены с помощью DIBAL в толуоле; ацетали (как в примере 2б, например) можно гидролизовать 70% водной уксусной кислотой; и сложные эфиры (как в примере 3г, например) можно восстановить DIBAL в толуоле. Конкретный синтез определенных предшественников соединений описан в примерах и может быть адаптирован для многих различных целей.

Альдегиды формулы III также можно получить из соответствующих спиртов частичным окислением, используя ДМСО, DCC и безводную фосфорную кислоту; или используя хлорхромат пиридиния или дихромат пиридиния.

Данное изобретение также относится к дополнительному способу получения соединений формулы I, включающему избирательное восстановление соединения формулы IV в которой p, q, r, R, X и Y имеют значения, указанные выше.

Подходящие восстановители включают электрофильные восстановители, например, диборан и алан (гидрид алюминия) или нуклеофильные восстановители, например, комплексные гидриды металлов, такие как натрий бис(2-метоксиэтокси)алюминий гидрид. Предпочтительным восстановителем является диборан. Растворитель должен быть инертным в условиях реакции. Апротонные растворители являются предпочтительными, например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир или 1,2-диметоксиэтан. Реакцию можно проводить при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 100^oC, предпочтительно при температуре кипения.

Соединения формулы IV можно получить реакцией амина формулы II с подходящей кислотой формулы V или с соответствующим хлорангидридом кислоты стандартными методами. Например, реакция может быть проведена в присутствии дициклогексилкарбодиимида с использованием метода Sheehan и Hess, J. Am. Chem. Soc., 1955, 77, 1067; или 1,1'- карбонилдиимидазола, как описано в Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. , 1962, 1, 351; или бромтрипирролидинфосфония гексафторфосфата в таком растворителе, как ДМФ, как описано в Примере 1д. Кислоты, которые необходимы для этой реакции, можно получить из соответствующих сложных эфиров гидролизом, используя гидроксид лития в водном метаноле по методу Примера 16. В примерах 1а, 2г, 3г, 4е, 5г, 6г, 7г, 8г и 9г описаны конкретные способы получения сложных эфиров, и эти способы можно адаптировать для получения других сложных эфиров для дальнейшего получения кислот, которые реагируют с аминами формулы II. Хлорангидриды кислот можно получить из кислот, например, реакцией с оксалилхлоридом или тионилхлоридом в толуоле при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения.

Соединения данного изобретения также можно получить некоторыми другими способами.

Одним из таких способов является алкилирование соединения формулы II или его соли, сложного эфира или амида алкилирующим агентом формулы VI в которой p, q, r, R, X и Y имеют значения, указанные выше, a L обозначает легко уходящую группу, например, галоген, такой как хлор, бром, или йод, или алкил- или арилсульфонилокси группу, например, метансульфонилокси группу.

Реакцию можно проводить, например, в присутствии основания, например, неорганического основания, такого как карбонат натрия или калия, или органического основания, такого как триэтиламин, N,N'- диизопропилэтиламин или пиридин.

Реакцию можно проводить в растворителе, например, в простом эфире, таком как тетрагидрофуран или диоксан, в кетоне, таком как бутанон или метилизобутилкетон, в замещенном амиде, например, диметилформамиде, или в хлорированном углеводороде, например, хлороформе, при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Предпочтительно, реакцию проводят при комнатной температуре.

Алкилирующий агент формулы VI можно получить из соответствующего спирта (т. е. соединения, в котором L представляет группу ОН), методами, известными специалистам в данной области. Например, спирт может реагировать с галогенирующим агентом с получением соединения формулы VI, в котором L представляет атом галогена. Подходящие галогенирующие агенты включают, например, трифенилфосфинтетрагалогенметановые аддукты (традиционно получаемые in situ, например, реакцией трифенилфосфина и тетрабромида углерода). Реакция может проходить в присутствии растворителя, такого как ацетонитрил или хлорированный углеводород, такой как дихлорметан, например, при температуре в интервале от 0 до 30^oC.

Другим способом является избирательное восстановление соединения формулы VII в которой p, q, r, R, X и Y имеют значения, указанные выше.

Подходящие восстановители включают электрофильные восстановители, например, диборан и алан (гидрид алюминия) или нуклеофильные восстановители, например, комплексные гидриды металлов, такие как натрий бис(2-метоксиэтокси)алюминий гидрид. Предпочтительным восстановителем является диборан. Растворитель должен быть инертным в условиях реакции. Апротонные растворители являются предпочтительными, например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир или 1,2-диметоксиэтан. Реакцию можно проводить при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 100^oC, предпочтительно, при температуре кипения.

Соединения формулы VII можно получить взаимодействием аминов и кислот или хлорангидридов кислот стандартными методами. Например, взаимодействие можно проводить в присутствии дициклогексилкарбодиимида или 1,1'-карбонилдиимидазола или бромтрипирролидинфосфония гексафторфосфата, как это описано выше в отношении соединений формулы IV. Амины, необходимые для реакции, можно получить реакцией соединений формулы VI, в которой L представляет легко уходящую группу, например, галоген, такой как хлор или бром, с фталимидом в присутствии основания. Полученные имиды затем можно обработать гидразингидратом в этаноле с получением соединений формулы VI, в которых уходящая группа заменена на аминогруппу.

В описанных выше процессах может возникнуть необходимость в защите каких-либо функциональных групп, например, гидрокси- или аминогрупп, присутствующих в исходных материалах. Подходящие защитные группы и методы их удаления описаны, например, в "Protective Groups in Organic Synthesis" T.W.Greene и P.G.W. Wuts, John Wiley and Sons Inc., 1991.

Другой способ получения соединений формулы I включает удаление защитных групп у соответствующего защищенного соединения формулы I, в котором одна или более функциональных групп защищены, и где желательно или необходимо превращение полученного соединения формулы I в его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или амид либо наоборот.

Фармацевтически приемлемые соли можно получить, например, реакцией соединения формулы I с соответствующей кислотой в присутствии подходящего растворителя.

Фармацевтически приемлемые сложные эфиры соединений формулы I можно получить при помощи стандартных методов, например, реакцией этерификации или переэтерификации.

Фармацевтически приемлемые амиды соединений формулы I можно получить при помощи стандартных методов, например, реакцией соединения формулы I с кислотой или хлорангидридом кислоты.

Промежуточные соединения формулы IV являются новыми, и, таким образом, дополнительным аспектом данного изобретения являются соединения формулы IV в которой p, q, r, R, X и Y имеют значения, указанные выше.

Промежуточные соединения формулы VII, определенные выше, также являются новыми и, таким образом, также представлены в данном изобретении.

Кроме того, данное изобретение включает альдегиды формулы III, которые определены выше и которые также являются новыми.

Помимо этого данное изобретение включает кислоты формулы V и соответствующие хлорангидриды кислот, которые являются новыми.

Соединения формулы I и их соли, сложные эфиры и амиды являются агонистами допаминового DA₂-рецептора. Сродство к связыванию тестируемых соединений к сайтам связывания DA₂-рецептора на мембранах гипофиза быка можно определить по замещению [³Н]-N-n-пропилнорапоморфина и [³H]-спиперона, соответственно, в присутствии или отсутствии негидролизуемого аналога ГТФ, D.R. Sibley, A. DeLean and I.Greese, Anterior Pituitary Dopamione Receptors, Demonstration of Interconvertible High and Low Affinity States of Dopamine DA₂-receptor, J. Biol. Chem., 1982, 257(11), 6351-6361. Активность DA₂-рецептора можно также продемонстрировать в функциональном скрининге на изолированной ушной артерии кролика, как описано Brown и O'Connor, Br.J. Pharmacol. , 1981, 73, 189P. Данные соединения являются также агонистами ₂-адренорецептора. Эту активность можно показать на изолированной трахее морской свинки, как описано I.G.Dougall, D.Harper., D.M.Jackson and P.Left, Br.J.Pharmacol., 1991, 104, 1057. Активность в отношении ₁- рецептора можно проанализировать, используя скрининг изолированной ушной артерии кролика, как описано ниже в Фармакологическом примере.

Соединения формулы I и их соли, сложные эфиры и амиды показаны для использования в лечении ряда заболеваний дыхательных путей, включая такие состояния, как астма, включая бронхиальную астму, аллергическую астму, наследственную астму (например, поздняя астма и повышенная чувствительность дыхательных путей); и бронхиты и подобное (см. , например, UK Patent N 2022078 и Br.J.Pharmacol., 1987, 24, 4983).

Соединения формулы I и их соли, сложные эфиры и амиды также показаны для использования в лечении различных других болезненных состояний, например, воспалительных и аллергических заболеваний кожи, рака, например, мелкоклеточный рак легких, застойная сердечная недостаточность и глаукома.

Термин "лечение", как он использован здесь, включает как профилактику, так и облегчение симптомов заболевания.

Таким образом, дополнительным аспектом данного изобретения является использование соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров или амидов для лечения.

Далее данное изобретение включает использование соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров или амидов для получения лекарственных средств для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей, особенно для лечения астмы или хронических бронхитов.

К тому же данное изобретение относится к способу лечения заболеваний дыхательных путей, который включает введение пациенту, страдающему таким заболеванием или предрасположенным к нему, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров или амидов.

Обычная суточная единичная доза может составлять, например, 1 мкг - 10 мг для местного введения, предпочтительно 10-500 мкг, например, разделенная на два-три приема, или 10 мкг - 100 мг для перорального введения, предпочтительно 100 мкг - 10 мг, например, разделенная на два-три приема.

Соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры или амиды можно использовать как таковые или в составе соответствующих фармацевтических композиций.

Введение можно осуществить при помощи ингаляции и другими путями, например, пероральным или внутривенным введением.

Назальное или внутрилегочное введение можно осуществить с помощью соответствующих ингаляционных устройств.

Например, дозирующие ингаляционные устройства можно использовать для введения соединения, диспергированного в подходящем пропелленте, и с добавлением или без дополнительных наполнителей, таких как этанол, поверхностно-активные вещества, смазывающие вещества и стабилизаторы.

Подходящие пропелленты включают углеводороды, хлорфторуглероды и гидрофторалканы или смеси любых таких пропеллентов. Особенно предпочтительными пропеллентами являются P134a и P227, каждый из которых можно использовать отдельно или в сочетании с другими пропеллентами и/или поверхностно-активными веществами, и/или другими наполнителями, например, в сочетании друг с другом.

Также можно использовать распыляемые водные суспензии или, предпочтительно, растворы, доведенные до соответствующих значений pH и/или тоничности, или без этого, в аэрозольных устройствах как для одноразового, так и для многократного введения.

Можно использовать порошковые ингаляторы для введения препарата, одного или в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, в последнем случае как в виде тонко измельченного порошка, так и в виде необходимой смеси. Порошковый ингалятор может быть с одной дозой или многодозовым, и в нем может использоваться порошок или капсула, содержащая порошок.

Дозирующий ингалятор, аэрозольный или порошковый ингаляторы хорошо известны, и доступно множество таких приспособлений.

Изобретение иллюстрируется, но не ограничивается каким-либо образом следующими примерами, в которых температура приведена в градусах Цельсия. При необходимости реакции проводят в инертной атмосфере азота или аргона. Когда необходимо, производили разделение с помощью препаративной ВЭЖХ, используя колонки Novapak, Bondapak и Hypersil (зарегистрированные товарные знаки), заполненные BDSC-18, двуокисью кремния с обращенной фазой. Флэш-хроматографию проводили, используя кремнезем Fisher Matrix 60, 35-70 микрон.

Пример 1 3-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3H-1.3-бензотиазол-7- ил)этиламино] -N-[2-(2-фенилэтокси)этил]пропансульфонамида гидрохлорида) а) Метил 3-[2-(2-фенилэтокси)этиламиносульфонил]пропаноат 2-(2-фенилэтокси)этанамин¹ (1.95 г) перемешивают в дихлорметане при комнатной температуре. Добавляют триэтиламин (3.36 мл), затем метил-3-(хлорсульфонил)-пропаноат² и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разводят дополнительным объемом дихлорметана, промывают разбавленной соляной кислотой, затем водой, затем сушат (MgSO₄). Растворитель удаляют в вакууме, в результате чего получают бледно-желтое масло, которое затем очищают флэш-хроматографией (элюент - 0,1% этанол:дихлорметан) и получают соединение, названное в заголовке, в виде бледно-желтого масла (1.68 г).

Масс-спектр: FAB 316 (М+Н); ¹H ЯМР (360 МГц, CDCl₃) : 2.75 (2H, т), 2.85 (2H, т), 3.18-3.35 (4H, м), 3.46-3.57 (2H, м), 3.60-3.77 (5H, м), 4.44 (1H, шир.т), 7.12-7.35 (5H, м).

¹Chem. Вег., 1964, 97, 510-519.

²J.Am. Chem.Soc., 1950, 72, 128-132.

б) 3-[2-(2-фенилэтокси)этиламиносульфонил]пропановая кислота Продукт стадии а) (1.68 г) растворяют в этаноле (30 мл). Добавляют раствор гидроксида лития (0.45 г) в воде (30 мл) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Добавляют воду и смесь промывают эфиром. Водный слой подкисляют разбавленной соляной кислотой и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают водой, затем насыщенным солевым раствором, затем высушивают (MgSO₄). Растворитель удаляют в вакууме с получением соединения заголовка в виде твердой белой массы (0.97 г), которую затем используют без дальнейшей очистки.

Т.пл. 80-82^oC; Масс-спектр: ESI 300 (M-H); ¹H ЯМР (360 МГц, CDCl₃) : 2.77-2.95 (4H, м), 3.20-3.47 (4H, м), 3.51-3.58 (2H, М), 3.69 (2H, т), 4.66 (1H, Т), 7.18-7.38 (5H, м).

в) 2-[2-(2-фенилэтокси)этил]-3-изотиазолидинон-1,1'- диоксид Продукт стадии б) (34 г) растворяют в диметилформамиде (200 мл). К этому раствору, который перемешивают, добавляют 1,1'- карбонилдиимидазол (20.12 г) и смесь перемешивают 2 часа. Добавляют триэтиламин (15.7 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре 60 часов. Смесь выливают в разбавленную соляную кислоту и экстрагируют этилацетатом (3 раза). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем насыщенным солевым раствором, высушивают (MgSO₄) и растворитель удаляют в вакууме с получением бледно-желтого масла, которое затем очищают флэш-хроматографией (элюент - 50% этилацетат:бензин) и получают соединение заголовка в виде масла (27.4 г).

Масс-спектр: ESI 301 (M+NH₄); ¹H ЯМР (360 МГц, CDCl₃) : 2.87 (2H, т), 2.99 (2H, т), 3.51 (2H, т), 3.64-3.68 (4H, м), 3.76 (2H, т), 7.18-7.43 (5H, м).

г) 3-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3H-1,3-бензотиазол-7-ил) этиламино] -N-[2-(2-фенилэтокси)этил]пропансульфонамида гидрохлорид Продукт стадии в) (0.62 г) механически размешивают в толуоле (20 мл), затем охлаждают до -70^oC. Добавляют гидрид диизобутилалюминия, в течение 15 мин поддерживая температуру ниже -58^oC. Смесь перемешивают в течение 10 мин, после чего TCX показывает отсутствие исходного материала. Осторожно добавляют этилацетат (9 мл), поддерживая температуру ниже -60^oC. Смеси дают нагреться до комнатной температуры и добавляют 10% раствор тартрата калия-натрия. После перемешивания в течение 1 часа смесь экстрагируют этилацетатом (3 раза). Объединенные органические экстракты высушивают (MgSO₄), затем приблизительно 70% растворителя удаляют в вакууме. К смеси добавляют метанол (20 мл) и снова приблизительно 70% растворителя удаляют в вакууме, эту процедуру повторяют еще два раза. Этот раствор разбавляют метанолом (20 мл) и добавляют 7-(2-аминоэтил)-4-гидрокси-1,3- бензотиазол-2(3H)-она гидробромид (0.64 г). pH доводят до значения 4 при помощи ледяной уксусной кислоты. Добавляют цианоборгидрид натрия (0.14 г), затем сульфат натрия (50 мг) и смесь перемешивают в течение 72 часов. Смесь делают основной добавлением концентрированного водного раствора гидроксида аммония. Летучие продукты удаляют в вакууме и осадок очищают флэш-хроматографией (элюент - 10-25% метанол в хлороформе). Продукты затем очищают ВЭЖХ с обращенной фазой (элюент - 25% метанол в 0.1% водной трифторуксусной кислоте), в результате чего после превращения в соль соляной кислоты получают соединение заголовка в виде твердой белой массы (0.417 г).

Т.пл. 205-206^oC; Масс-спектр: FAB 408 (M+H); ¹H ЯМР (360 МГц, d₆ ДМСО) : 2.00 (2H, т), 2.73-2.92 (4H, м), 2.96-3.19 (8H, м), 3.44 (2H, т), 3.60 (2H, т), 6.75 (1H, д), 6.85 (1H, д), 7.13-7.35 (6H, м), 8.92 (2H, с), 10.41 (1H, с), 11.77 (1H, с).

Элементный анализ Найдено: C, 51.48; H, 6.25; N, 8.41; S, 12.50% Вычислено для C₂₂H₂₉N₃O₅S₂HCl: C, 51.20; H, 5.86; N, 8.14; S, 12.43%.

В альтернативном способе приведенные выше стадии а) и б) повторяют, затем проводят стадии д) и е), которые приведены ниже: д) N-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3H-1,3-бензотиазол-7-ил)-этил] - 3-[2-(2-фенилэтокси)этиламиносульфонил]пропанамид Раствор продукта стадии б) (3,89 г), гидрохлорид 7- (2-аминоэтил)-4-гидрокси-1,3-бензотиазол-2(3H)-она (3.22 г), бромтрипирролидинфосфония гексафторфосфат, PyBroP, (6.32 г) в диметилформамиде (50 мл) охлаждают до -15^oC и добавляют диизопропилэтиламин (9.0 мл) по каплям в течение более 5 мин. Раствор перемешивают при -15^oC 5 минут, после чего позволяют нагреваться до 13^oC в течение более 4 часов. После этого смесь добавляют по каплям в течение более 40 мин в разбавленную соляную кислоту (2N, 500 мл) и после перемешивания в течение выходных дней твердую массу собирают фильтрованием. Эту твердую массу высушивают в вакууме, в результате чего получают соединение подзаголовка (4.5 г).

Масс-спектр: FAB 492 (M-H).

е) 3-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3H-1,3-бензотиазол-7-ил)этиламино] -N-[2-(2-фенилэтокси)этил]пропансульфонамида гидрохлорид К раствору продукта стадии д) (0.28 г) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляют борантетрагидрофуран (2.44 мл 1М раствора) в течение 5 мин. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 час и после охлаждения осторожно добавляют метанол (1 мл). Летучие продукты удаляют в вакууме, осадок повторно растворяют в метаноле (5 мл) и добавляют концентрированную соляную кислоту (1 мл). Летучие продукты опять удаляют в вакууме. Остаток разделяют между водой и этилацетатом, водный слой собирают и опять экстрагируют этилацетатом. Затем водный слой делают основным с помощью гидрокарбоната натрия и четыре раза экстрагируют хлороформом. Объединенные хлороформные экстракты сушат и летучие соединения удаляют в вакууме с получением после превращения в гидрохлорид соединения заголовка (0.070 г).

Пример 2 N-[2-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3H-1.3-бензотиазол-7- ил)этиламино]этил]-2-(2-фенилэтокси)этансульфонамида гидрохлорид а) 2-(2-фенилэтокси)этансульфонилхлорид Перемешиваемую суспензию 2-(2-фенилэтокси)этантиола (1.0 г) в воде (40 мл) насыщают при 5-10^oC хлором в течение 20 мин. Смесь промывают сильной струей жидкости под током азота, чтобы удалить избыток хлора. Затем смесь экстрагируют дихлорметаном (2 раза), объединенные органические экстракты промывают водой и высушивают (CaCl₂). Растворитель удаляют в вакууме с получением масла, которое затем подвергают азеотропной перегонке с толуолом с получением соединения заголовка в виде желтого масла (1.36 г), которое затем используют без дальнейшей очистки.

Масс-спектр: EI 248/250 (M); ¹H ЯМР (360 МГц, CDCl₃) : 2.90 (2H, т), 3.74 (2H, т), 3.88 (2H, т), 3.99 (2H, т), 7.13-7.36 (5H, м).

б) N-(2.2-диметоксиэтил)-2-(2-фенилэтокси)этансульфонамид Перемешиваемый раствор продукта стадии а) (1.0 г) в дихлорметане (20 мл) и пиридин (0.358 мл) обрабатывают, добавляя по каплям в течение 5 мин раствор диметилацеталя аминоацетальдегида (0.438 мл) в дихлорметане (5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 суток. Смесь промывают водой, затем высушивают (CaCl₂). Летучие продукты удаляют в вакууме, в результате чего получают оранжевое масло, которое затем очищают флэш-хроматографией (элюент - эфир) с получением соединения заголовка в виде желтого масла (0,42 г).

Масс-спектр: 335 (M+NH₄); ¹H ЯМР (360 МГц, CDCl₃) : 2.90 (2H, т), 3.13 (2H, т), 3.26 (2H, т), 3.38 (6H, с), 3.73 (2H, т), 3.85 (2H, т), 4.38 (1H, т), 4.46 (1H, т), 7.14-7.35 (5H, м).

в) N-[2-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3H-1,3-бензотиазол-7- ил)этиламино]этил] -2-(2-фенилэтокси)этансульфонамида гидрохлорид Раствор продукта стадии б) (0.26 г) в 70% водной уксусной кислоте (5 мл) нагревают до 100^oC в течение 2 часов, после чего TCX показала отсутствие исходного материала. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток собирают в метаноле (10 мл) и к этому перемешиваемому раствору добавляют 7- (2-аминоэтил)- 4-гидрокси-1,3-бензотиазол-2(3H)-она гидробромид (0.238 г) и цианоборгидрид натрия (0.038 г), а затем уксусную кислоту (1 капля). Смесь перемешивают при комнатной температуре 24 часа. Смесь делают щелочной добавлением концентрированного водного раствора гидроксида аммония. Летучие продукты удаляют в вакууме и остаток очищают флэш-хроматографией (элюент - 17% этанол в дихлорметане) с получением светло-желтой смолы. Массу затем очищали ВЭЖХ с обращенной фазой (элюент - 30-45% ацетонитрил в 0,1% водной трифторуксусной кислоте) с получением после превращения в соль соляной кислоты соединения заголовка в виде белого порошка (0.080 г).

Масс-спектр: 466 (M+H); ¹H ЯМР (360 МГц, d₆ ДМСО) : 2.81-2.90 (4H, м), 3.04-3.09 (4H, шир. д), 3.26-3.28 (2H, м), 3.24 (2H+H₂O), 3.63 (2H, с), 3.74 (2H, т), 6.78 (1H, д), 6.87 (1H, д), 7.19-7.30 (5H, м), 7.43 (1H, т), 9.10 (2H, с), 10.16 (1H, с), 11.78 (1H, с).

Элементный анализ Найдено: C, 49.35; H, 5.69; N, 8.30; S, 14,94% Вычислено для C₂₁H₂₇N₃O₅S₂HCl: C, 49.31; H, 5.67; N, 8.22; S, 12.52% В альтернативном способе стадию (а) повторяют с последующим проведением стадий (г) - (ж), представленных ниже.

г) Метил-[2-(2-фенилэтокси)этилсульфониламино]ацетат Суспензию гидрохлорида метилглицината (2.52 г) в дихлорметане (30 мл) перемешивают при -18^oC и добавляют диизопропилэтиламин (8 мл) в течение 10 мин. К этой смеси добавляют по каплям продукт стадии (а) (2.64 г) в дихлорметане (10 мл) в течение 10 мин, поддерживая температуру ниже -5^oC. Охлаждающую баню убирают и позволяют перемешиваемой смеси нагреться до комнатной температуры. По прошествии следующих 50 мин смесь промывают 5% водным гидросульфатом калия и высушивают (Na₂SO₄), летучие продукты удаляют в вакууме с получением соединения заголовка в виде коричневого масла (58.5 г).

Масс-спектр: FAB 302 (M+H); ¹H ЯМР (360 МГц, CDCl₃) : 2.90 (2H, т), 3.36 (2H, т), 3.72-3.85 (7H, м), 3.96 (2H, т), 4.70 (1H, шир. с), 7.20-7.31 (5H, м).

д) 2-[(2-фенилэтокси)этилсульфониламино]уксусная кислота Раствор продукта стадии (г) (3.2 г) в метаноле (30 мл) охлаждают на ледяной бане и обрабатывают раствором гидрата гидроксида лития (1.06 г) в воде (7 мл) в течение 5 минут. Ледяную баню убирают и раствор перемешивают в течение 16 часов. Смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой (3 мл) и концентрируют в вакууме до объема приблизительно 15 мл. Остаток смешивают с бикарбонатом натрия и экстрагируют эфиром. Затем водную фазу снова подкисляют насыщенным водным раствором гидросульфата калия и экстрагируют эфиром. Этот экстракт высушивают (MgSO₄) и летучие продукты удаляют в вакууме с получением твердой массы. Далее продукт очищают перекристаллизацией из смеси дихлорэтана и толуола с получением соединения заголовка в виде массы кристаллического твердого вещества (1.57 г).

Масс-спектр: FAB 288 (M+H); ¹H ЯМР (360 МГц, CDCl₃) : 2.90 (2H, т), 3.32 (2H, т), 3.74-3.78 (4H, м), 3.89 (2H, т), 4.66 (1H, т), 7.20-7.33 (5H, м), 8.07 (1H, шир. с).

e) N-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3H-1,3-бензотиазол-7-ил)-этил] - 2-[2-(2-фенилэтокси)этилсульфониламино]ацетамид Раствор продукта стадии (д) (70 г) в диметилформамиде (605 мл) охлаждают до -10^oC и добавляют 1,1'-карбомилдиимидазол (39.5 г). Смесь перемешивают 119 минут, затем добавляют 7-(2-аминоэтил)-4-гидрокси-1,3-бензотиазол-2(3H)-она гидрохлорид (68.87 г), а затем по каплям добавляют триэтиламин (34 мл) в течение 3 минут, поддерживая температуру на уровне -10^oC. После следующих 10 минут при температуре -10^oC смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 24 часов. Эту смесь затем по каплям добавляют в разбавленную соляную кислоту (2N, 1870 мл) и водную смесь экстрагируют этилацетатом. Затем органические продукты промывают разбавленной соляной кислотой, водным бикарбонатом натрия и затем сушат (MgSO₄). Летучие продукты удаляют в вакууме с получением соединения заголовка в виде пены (92.21 г).

Масс-спектр: FAB 480 (M+H); ¹H ЯМР (360 МГц, d₆ ДМСО) : 2.61 (2H, т), 2.81 (2H, т), 3.29-3.32 (4H, м, перекрывающийся с водой), 3.56 (2H, с), 3.61 (2H, т), 3.74 (2H, т), 6.70 (1H, д), 6.80 (1H, д), 7.16-7.53 (5H, м), 8.03 (1H, шир. т).

ж) N-[2-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3H-1,3-бензотиазол-7- ил)этиламино]этил] -2-(2-фенилэтокси)этансульфонамида гидрохлорид Раствор продукта стадии (е) (38.7 г) в тетрагидрофуране (200 мл) охлаждают на бане ацетон/лед и добавляют борогидрид лития (727 мл, 2М раствор в тетрагидрофуране) в течение 30 минут. Через 15 минут охлаждающую баню убирают и добавляют триметилсилилхлорид (205 мл) и перемешивают в течение 162 часов при комнатной температуре. Смесь охлаждают до -20^oC и осторожно добавляют метанол. После этого добавляют еще 50 мл метанола, насыщенного хлористым водородом, и смеси позволяют нагреться до комнатной температуры. Один час спустя смесь нагревают с обратным холодильником в течение 30 минут, затем охлаждают и летучие продукты удаляют в вакууме. Добавляют воду (400 мл), колбу энергично встряхивают и после охлаждения на бане ацетон/лед в течение 30 минут воду декантируют. Добавляют дополнительное количество воды (100 мл), процесс повторяют. Полутвердую оставшуюся массу затем растворяют в горячем этаноле (40 мл), обрабатывают активированным углем (3 г) и перемешивают в течение 1 часа. Смесь фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Остаток повторно растворяют в горячем этаноле (80 мл) и оставляют стоять при комнатной температуре на 16 часов. Затем выпавшие кристаллы разрыхляют и разбивают шпателем, взбалтывают и оставляют стоять еще на 16 часов. Затем твердое вещество собирают фильтрованием и промывают этанолом, эфиром, затем сушат в вакууме с получением соединения заголовка (23 г).

Пример 3 3-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3H-1,3-бензотиазол-7- ил)этиламино] -N-[2-[2-(5-метил-2-тиенил)этокси]этил] пропансульфонамида гидрохлорид а) 2-[2-(5-метил-2-тиенил)этокси]уксусная кислота Гидрид натрия (0.622 г) суспендируют в безводном диметилформамиде (5 мл), обрабатывают, добавляя по каплям раствор 2-(5-метил-2-тиенил)этанола (1.0 г) в безводном диметилформамиде (5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение