Носители в виде частиц и содержащие их фармацевтические композиции

Носители в виде частиц и содержащие их фармацевтические композиции

Реферат

 

Описывается носитель в виде частиц, включающий привитой сополимер (A), имеющий структурные звенья формулы (1): -(CH₂-C(Q¹)(Q²))-, где Q¹ представляет атом водорода или метильную группу и Q² представляет где R¹ представляет атом водорода или галогенметильную группу; и формулы (2), где Q³ представляет атом водорода или метильную группу, Q⁴ представляет Q⁵ представляет атом кислорода; Q⁶ представляет C₁-C₁₀ алкиленовую группу; Q⁷ представляет атом кислорода или атом серы; X¹ представляет два атома водорода; каждый из R⁵, R⁷ и R⁸ представляет атом водорода или метильную группу; R⁶ представляет C₁-C₁₀ алкильную группу; l = 1-100 и каждое из m и n = 0-100. Носители в виде частиц можно использовать в качестве носителей лекарственных средств в системе доставки лекарственного средства (СДЛ). Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, использующим такие носители. 4 с. и 7 з.п. ф-лы, 11 ил., 1 табл.

Область техники Изобретение относится к носителям в виде частиц, которые могут использоваться в качестве носителей лекарственных средств в системе доставки лекарственного средства (СДЛ), и фармацевтическим композициям, содержащим эти носители.

Предпосылки создания изобретения В области СДЛ термин "носители лекарственных средств" используют для обозначения носителей, которые доставляют лекарственные средства в органы- или клетки-мишени. Когда носители лекарственных средств являются частицами, их называют носителями в виде частиц. Носители в виде частиц классифицируют на микрокапсулы, микросферы, наночастицы и так далее в соответствии с их размером, формой и функцией. Материалы для приготовления носителей в виде частиц включают липиды, полимеры и так далее.

Термин "микрокапсулы" и "микросферы" обычно используют для обозначения частиц, диаметр которых составляет несколько микрометров. Обычно считают, что микрокапсулы включают более широкую категорию частиц, чем микросферы. Частицы, образованные полимером на поверхности ядра, в настоящее время часто отличают от микрокапсул и называют микросферами.

Термин "наночастицы" обычно используют для обозначения полимерных коллоидов, полученных посредством эмульсионной полимеризации, когда размер частиц составляет порядка нескольких нанометров. Однако, в последнее время стало обычной практикой сообща относить его к частицам, состоящим из природных или синтетических полимеров, даже если они получены посредством способов, других чем эмульсионная полимеризация, в виде наночастиц, пока диаметр частиц составляет порядка нескольких нанометров.

Наночастицы в качестве носителей в виде частиц впервые изучали для использования в качестве носителей для введения в цель (мишень), например противораковых средств. В ранних исследованиях основной целью применения была инъекция (L.Grislain et al., International Journal of Pharmaceutics, 15, 335 (1984)). Затем с середины 1980 годов начали появляться сообщения о исследованиях наночастиц как пероральных лекарственных форм.

Когда лекарственные средства получают в виде наночастиц и используют в качестве пероральных лекарственных форм, имеют в виду достижение следующих целей: улучшение лекарственных средств с плохими абсорбирующими характеристиками (P. Maincent et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 75, 955 (1986); C. Damge et al., International Journal of Pharmaceuticals, 36, 121 (1987)), пероральных лекарственных форм пептидных лекарственных средств, таких как инсулин (C. Damge et al., Diabetes, 37, 246 (1988); P. Couvreur and F.Puisieux, Advanced Drug Delivery Reviews, 10, 141 (1993)), пероральной доставки вакцин с антигеном (J.H. Eldrige, Journal of Controlled Release, 11, 205 (1990); P. U. Jani et al., International Journal of Pharmaceutics, 86, 239 (1992)) и регулируемого высвобождения лекарственных средств (В. Hubert et al., Pharmaceutical Research, 8, 734 (1991)).

Кроме того, как и в случае микрокапсул, наночастицы иногда используют при попытке обеспечения стабильности лекарственных средств в желудочно-кишечном тракте (М. Rogues et al., Diabetes, 41/451 (1992)) или для снижения раздражения, вызванного сильно раздражающими лекарственными средствами, на слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта (N. Ammoury et al., Pharmaceutical Research, 8, 101 (1991)).

Наночастицы для фармацевтического использования получают главным образом одним из двух способов. Первый способ является типичным способом микрокапсулирования, который осуществляют посредством разделения фаз или выпаривания растворителя.

Когда применяют этот способ, обычно используют гидрофобные полимеры, которые обычно использовали в качестве добавок для фармацевтических средств, такие как полимолочная кислота (A.M. Ray et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 83, 845 (1994)), производные целлюлозы (Н. Ibrahim et al., International Journal of Pharmaceutics, 87, 239 (1992)) или производные полиакрилатов (E. Allemann et al., International Journal of Pharmaceutics, 87, 247 (1992)).

Другой способ получения наночастиц использует эмульсионную полимеризацию (L. Vansnick et al., Pharmaceutical Research, 1, 36 (1985)); N. Al. Khouri Fallouh et al. , International Journal of Pharmaceutics, 28, 125 (1986)). Полагают, что в этом случае в качестве материала наночастиц пригодны гидрофобные поливиниловые соединения, такие как полистирол, полиакрилат и полиметакрилат. Весьма часто используют полицианоакрилаты, особенно полиизобутилцианоакрилат, который является адгезивом для хирургических операций.

Продукты лекарственных средств получают сочетанием лекарственного средства с наночастицами так, чтобы они несли это лекарственное средство. Лекарственные средства, которые должны нести эти наночастицы, обычно представляют гидрофобные соединения, поскольку этот способ получения наночастиц не пригоден для гидрофильных соединений. Хотя было описано несколько примеров, в которых гидрофильные соединения преобразовываются в наночастицы, они в действительности ограничиваются только соединениями (например, пептидами), которые нерастворимы в воде при некоторых значениях pH (Yoshiaki KAWASHIMA, The 114^th Conference of Japan Pharmacological Society, Lecture Abstracts Vol. 4, page 9, 1994, Tokyo).

Примеры исследований, в которых используют полученные таким образом комплексы наночастицы-лекарственное средство, чтобы повысить абсорбцию плохо абсорбирующихся лекарственных средств, получить пероральные лекарственные формы пептидных лекарственных средств и регулировать высвобождение лекарственных средств, включают следующие примеры.

P.Maincent et al. получали наночастицы винкамина, слабо абсорбирующегося гипотензивного лекарственного средства, посредством использования полигексилцианоакрилата и исследовали эффект повышения абсорбции. Однако, скорость абсорбции винкамина после преобразования в наночастицы была только в 1,6 раз больше скорости абсорбции до преобразования (Journal of Pharmaceutical Sciences, 75, 955 (1986)).

C. Damde пытался получить пероральные лекарственные формы пептидов путем капсулирования инсулина в наночастицах посредством использования полиизобутилцианоакрилата. Однако, слабое снижение содержания глюкозы в крови наблюдали, только когда наночастицы, содержащие значительное количество инсулина, вводили перорально, при голодании, крысам, у которых экспериментально вызывали диабет (Diabetes, 37, 246 (1988)).

Кроме того, В. Hubert et al. изучали регулируемое высвобождение лекарственных средств, используя дародипин, гипотензивное лекарственное средство. Однако, им удалось только уменьшить первоначальное высвобождение этого лекарственного средства путем капсулирования лекарственного средства в наночастицах (Pharmaceutical Research, 8, 734 (1991)). Не имеется никакого сообщения о том, что регулируемое высвобождение достигалось наночастицами.

Как описано выше, не имелось носителей в виде частиц, которые обладают достаточным эффектом повышения пероральной абсорбции лекарственных средств. В соответствии с этим, настоящее изобретение относится к носителю в виде частиц, который обладает превосходным эффектом повышения абсорбции лекарственного средства, а также к фармацевтической композиции, содержащей этот носитель.

Описание изобретения Авторы данного изобретения провели интенсивные исследования, сосредотачиваясь на привитых сополимерах в качестве носителей лекарственных средств, особенно повышении абсорбции лекарственных средств, вводимых перорально. Авторы обнаружили, что привитые сополимеры, имеющие привитые цепи, образованные поливиниламиносоединением, проявляют превосходный эффект повышения пероральной абсорбции, и подали соответствующую заявку на патент (Выложенная заявка на патент Японии (кокай) N 8- 268916). После продолженных исследований неожиданно обнаружено, что комбинации одного или нескольких видов привитых сополимеров, имеющих привитые цепи, образованные поли-N-алкилакриламидом или поли-N-алкилметакриламидом, показанными ниже, проявляют исключительно превосходный эффект повышения пероральной абсорбции по сравнению с обычными привитыми сополимерами, что привело к завершению настоящего изобретения.

В соответствии с этим, настоящее изобретение относится к носителю в виде частиц, включая привитой сополимер (A), имеющий структурные звенья следующих формул (1) и (2): где Q¹ представляет атом водорода, метильную группу или цианогруппу и Q² представляет атом водорода, -COOR², -OCOR² или где R¹ представляет атом водорода или галогенметильную группу, R² представляет C₁-C₁₀ алкильную группу, R³ представляет атом водорода или C₁-C₁₀ алкильную группу и R⁴ представляет C₁-C₁₀ алкильную группу, при условии, что общее число атомов углерода в R³ и R⁴ составляет от 3 до 20 включительно, где Q³ представляет атом водорода или метильную группу, Q⁴ представляет группу, имеющую следующую структуру: где A¹ представляет C₁-C₁₀ алкиленовую группу, Q⁵ представляет атом кислорода или -NH-, Q⁶ представляет C₁-C₁₀ алкиленовую группу, Q⁷ представляет атом кислорода или атом серы, X¹ представляет атом кислорода или два атома водорода, каждый из R⁵, R⁷ и R⁸ представляет атом водорода или метильную группу, R⁶ представляет C₁-C₁₀ алкильную группу, l равно числу от 1 до 100 и каждое из m и n равно числу от 0 до 100.

Настоящее изобретение представляет также композицию носителя в виде частиц, содержащую композицию (композиция привитых сополимеров) следующих компонентов (а) и (б): (а) вышеуказанный привитой сополимер (A) и (б) один или несколько привитых сополимеров, выбранных из группы, состоящей из следующих привитых сополимеров (В-1) и (В-2): (В-1) привитой сополимер, имеющий структурные звенья следующих формул (1) и (3): где Q¹ представляет атом водорода, метильную группу или цианогруппу и Q² представляет атом водорода, -COOR²-, OCOR² или где R¹ представляет атом водорода или галогенметильную группу, R² представляет C₁-C₁₀ алкильную группу, R³ представляет атом водорода или C₁-C₁₀ алкильную группу и R⁴ представляет C₁-C₁₀ алкильную группу, при условии, что общее число атомов углерода в R³ и R⁴ составляет от 3 до 20 включительно; где Q⁸ представляет атом водорода или метильную группу, Q⁹ представляет группу, имеющую следующую структуру: где A² представляет C₁-C₁₀ алкиленовую группу, Q¹⁰ представляет атом кислорода или -NH-, Q¹¹ представляет C₁-C₁₀ алкиленовую группу, Q¹² представляет атом кислорода или атом серы, X² представляет атом кислорода или два атома водорода, каждый из R⁹ и R¹⁰ представляет атом водорода или метильную группу, R¹¹ представляет C₁-C₁₀ алкильную группу и p и q, независимо, равно числу от 1 до 100, так что сумма p+q равна 1 или больше, чем 1, (В-2) привитой сополимер, имеющий структурные звенья следующих формул (1) и (4) где Q¹ представляет атом водорода, метильную группу или цианогруппу и Q² представляет атом водорода, -COOR², -OCOR² или где R¹ представляет атом водорода или галогенметильную группу, R² представляет C₁-C₁₀ алкильную группу, R³ представляет атом водорода или C₁-C₁₀ алкильную группу и R⁴ представляет C₁-C₁₀ алкильную группу, при условии, что общее число атомов углерода в R³ и R⁴ составляет от 3 до 20 включительно, где Q¹³ представляет атом водорода или метильную группу, Q¹⁴ представляет группу, имеющую следующую структуру: где A³ представляет C₁-C₁₀ алкиленовую группу, Q¹⁵представляет атом кислорода или -NH-, Q¹⁶ представляет C₁-C₁₀ алкиленовую группу, Q¹⁷ представляет атом кислорода или атом серы, X³ представляет атом кислорода или два атома водорода, каждый из R¹² и R¹³ представляет атом водорода или метильную группу, R¹⁴ представляет C₂-C₁₁ алканоильную группу и s и t, независимо, равно числу от 0 до 100, так чтобы сумма s+t была равна 1 или больше, чем 1.

Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, содержащей лекарственное средство и вышеуказанный привитой сополимер (A) или лекарственное средство и вышеуказанную композицию привитых сополимеров, содержащую компоненты (а) и (б).

Краткое описание чертежей Фиг. 1 представляет спектр протонного ЯМР макромономера N- изопропилакриламида, синтезированного в ссылочном примере 1-2. Фиг. 2 представляет спектр протонного ЯМР привитого сополимера, синтезированного в ссылочном примере 1-3, в котором гидрофобная главная цепь состояла из полистирола и гидрофильные ответвления состояли из поли-N-изопропилакриламида. Фиг. 3 представляет спектр протонного ЯМР макромономера, который был синтезирован в ссылочном примере 2-2 и который состоял из статистического сополимера N-изопропилакриламида и акриламида. Фиг. 4 представляет спектр протонного ЯМР макромономера, который был синтезирован в ссылочном примере 4-2 и который состоял из статистического сополимера N-изопропилакриламида и акриламида. Фиг. 5 представляет спектр протонного ЯМР макромономера, который был синтезирован в ссылочном примере 6-2 и который состоит из статистического сополимера N-изопропилакриламида и акриламида. Фиг. 6 представляет график, показывающий концентрацию фенолсульфофталеина в плазме (крови) как функцию времени (среднее значение стандартное отклонение) после того, как фенолсульфофталеин был дуоденально введен крысам в примере 2. Фиг. 7 представляет график, показывающий изменение концентрации ионизированного кальция в крови (среднее значение стандартное отклонение) как функцию времени после того, как кальцитонин лосося был перорально введен крысам в примере 4. Фиг. 8 представляет график, показывающий изменение аналгезирующего действия (среднее значение стандартное отклонение) с течением времени, когда опиоидный пептид был перорально введен мышам в примере 6. Фиг. 9 представляет график, показывающий изменение концентрации ионизированного кальция в крови (среднее значение стандартное отклонение) как функцию времени после того, как кальцитонин лосося был перорально введен крысам в примере 8. Фиг. 10 представляет график, показывающий изменение концентрации ионизированного кальция в крови (среднее значение стандартное отклонение) как функцию времени после того, как кальцитонин лосося был перорально введен крысам в примере 10. Фиг. 11 представляет график, показывающий изменение концентрации ионизированного кальция в крови (среднее значение стандартное отклонение) как функцию времени после того, как кальцитонин лосося был перорально введен крысам в примере 11.

Лучший способ осуществления изобретения Привитые сополимеры, которые можно использовать в носителях в виде частиц и в фармацевтических композициях настоящего изобретения, подразделяют на три следующие группы: а именно, привитые сополимеры (A), имеющие структурные звенья (1) и (2), привитые сополимеры (В-1), имеющие структурные звенья (1) и (3), и привитые сополимеры (В-2), имеющие структурные звенья (1) и (4).

Соотношение привитых цепей, присутствующих в этих привитых сополимерах, особенно не ограничено. Однако, с точки зрения эффекта повышения абсорбции лекарственного средства молярная доля структурного звена формулы (2), (3) или (4) должна быть между 0,001 и 1.

Далее описаны символы, используемые в формулах (1), (2), (3) и (4), которые представляют структурные звенья, составляющие привитые сополимеры настоящего изобретения.

В формуле (1) примеры галогенметильных групп, представленные R¹, включают хлорметильную группу, бромметильную группу, иодметильную группу и так далее. C₁-C₁₀ Алкильные группы, представленные R², R³ и R⁴, могут быть неразветвленными или разветвленными; определенные примеры их включают метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, трет-бутильную группу, н-пентильную группу, н-гексильную группу и так далее. Из них R² предпочтительно представляет C_1-5 алкильную группу, особенно предпочтительна метильная группа, этильная группа и изопропильная группа. Имеется два случая: один случай, в котором R³ представляет атом водорода и R⁴ представляет алкильную группу, и другой случай, в котором R³ и R⁴ оба представляют алкильные группы. В любом случае, общее число атомов углерода составляет от 3 до 20 включительно. Например, когда R³ представляет атом водорода, R⁴ представляет алкильную группу, имеющую 3-10 атомов углерода, и, когда R³ и R⁴ оба представляют алкильные группы, R³ и R⁴ представляют такие алкильные группы, чтобы общее число атомов углерода было между 3 и 20 включительно.

Среди структурных звеньев, представленных формулой (1), предпочтительно структурное звено следующей формулы (1a): (где Q¹ и R¹ имеют такие же значения, как определено выше) и особенно предпочтительно структурное звено следующей формулы (1b): (где R¹ имеет такие же значения, как определено выше).

В формулах (2), (3) и (4) C₁-С₁₀ алкиленовые группы, представленные A¹, A², A³, Q⁶, Q¹¹ и Q¹⁶, могут быть неразветвленными или разветвленными; определенные примеры их включают метиленовую группу, этиленовую группу, триметиленовую группу, гексаметиленовую группу, пропиленовую группу, (этил) этиленовую группу, (диметил) этиленовую группу и так далее. Из них предпочтительны неразветвленные или разветвленные C₁-C₅ алкиленовые группы.

C_1-10 алкильные группы, представленные R⁶ и R¹¹, могут быть неразветвленные или разветвленные, определенные примеры их включают метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, трет-бутильную группу н-пентильную группу, н-гексильную группу и так далее. Из них R⁶ предпочтительно представляет разветвленные C₃-C₁₀ алкильные группы, особенно предпочтительны изопропильные группы. R¹¹ предпочтительно представляет неразветвленные и разветвленные C₁-C₈ алкильные группы, среди которых особенно предпочтительны метильная группа, этильная группа, изопропильная группа, трет-бутильная группа и н-гексильная группа.

C₂-C₁₁ алканоильные группы, представленные R¹⁴, могут быть неразветвленными или разветвленными. Они предпочтительно имеют от 2 до 6 атомов углерода. Особенно предпочтительны ацетильная группа, пропионильная группа и бутирильная группа.

В формуле (2), вследствие того, что каждый из m и n может быть нулем, имеются случаи, в которых структурное звено формулы (2) имеет структуру, представленную одной из следующих формул (2a), (2b), (2c) и (2d): где Q³, Q⁴, Q⁵, Q⁶, Q⁷, X¹, R⁵, R⁷, R⁸ и l имеют такие же значения, как определено выше.

Среди структурных звеньев формулы (2) предпочтительны структурные звенья формулы (2e): (где Q⁵, Q⁶, Q⁷, X¹, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, l, m и n имеют такие же значения, как определено выше), особенно предпочтительны структурные звенья формул (2f) и (2g): (где R, l, m и n имеют такие же значения, как определено выше).

В формуле (3) вследствие того, что каждый из p и q может быть нулем, имеются случаи, в которых структурное звено формулы (3) имеет структуру, представленную одной из следующих формул (3а), (3b) и (3c): где Q⁸, Q⁹, Q¹⁰, Q¹¹, Q¹², X², R⁹, R¹⁰ и R¹¹ имеют такие же значения, как определено выше.

Среди структурных звеньев формулы (3) предпочтительны структурные звенья формулы (3d): (где Q¹⁰, Q¹¹, Q¹², X², R⁹, R¹⁰, R¹¹, p и q имеют такие же значения, как определено выше), особенно предпочтительны структурные звенья формул (3e) и (3f): (где R¹⁰, p и q имеют такие же значения, как определено выше).

В формуле (4) вследствие того, что каждый из s и t может быть нулем, имеются случаи, в которых структурное звено формулы (4) имеет структуру, представленную одной из следующих формул (4a), (4b) и (4c): где Q¹³, Q¹⁴, Q¹⁵, Q¹⁶, Q¹⁷, X³, R⁹, R¹², R¹³ и R¹⁴ имеют такие же значения, как определено выше.

Среди структурных звеньев формулы (4) предпочтительны структурные звенья формулы (4d): (где Q¹⁵, Q¹⁶, Q¹⁷, X³, R¹², R¹³, R¹⁴, s и t имеют такие же значения, как определено выше), особенно предпочтительны структурные звенья формул (4e) и (4f): (где R¹⁴, s и t имеют такие же значения, как определено выше).

В вышеописанных привитых сополимерах повторяющееся звено в каждой привитой цепи (такой как N-алкилакриламид, N-алкилметакриламид, акриламид, метакриламид, акриловая кислота, виниламин, N-алканоилвиниламин и так далее) может быть статистическим типом или блок-типом. Кроме того, связь между структурным звеном формулы (1) и структурным звеном любой одной из формул (2), (3) или (4) может быть статистическим типом или блок- типом.

Среди вышеуказанных привитых сополимеров формулы (A), сополимеры, входящие в пределы следующих трех категорий, являются новыми: привитые сополимеры, состоящие из структурных звеньев формулы (1) и формулы (2b); привитые сополимеры, состоящие из структурных звеньев формулы (1) и формулы (2c); и привитые сополимеры, состоящие из структурных звеньев формулы (1) и формулы (2d).

Привитые сополимеры можно получить, например, синтезом макромономера, соответствующего структурному звену формул (2), (3) или (4), и затем сополимеризацией получаемого макромономера и винилового соединения, которое соответствует формуле (1).

Этот способ получения привитых сополимеров будет затем описан подробно.

Макромономер, который соответствует структурному звену формул (2), (3) или (4), можно легко получить посредством радикальной полимеризации, в присутствии агента переноса цепи, имеющего аминогруппу, гидроксильную группу или карбоксильную группу в молекуле, одного или нескольких мономеров (например, производного алкилакриламида и производного алкилметакриламида), соответствующих повторяющемуся звену любой одной из формул от (2) до (4), чтобы тем самым синтезировать один или несколько полимеров или сополимеров, причем каждый имеет амино, гидроксильную или карбоксильную группу (например, полимеры или сополимеры производного алкилакриламида или производного алкилметакриламида) в концевом положении, и затем реакцией получаемых полимеров или сополимеров с виниловым мономером, таким как винилбензилгалогенид или диоксид алкилметакрилата.

Полимеризацию одного или нескольких мономеров, таких как производное алкилакриламида или производное алкилметакриламида, проводят в присутствии агента переноса цепи и инициатора радикальной полимеризации. В течение полимеризации растворители могут присутствовать или отсутствовать. Присутствие растворителя предпочтительно с точки зрения регулируемой реакции и удобства в работе. Примеры растворителей включают, но не ограничиваются ими, воду, спирты, диметилформамид и бензол. Примеры агентов переноса цепи включают меркаптоалкиламины, меркаптоалканолы, омега-меркаптокарбоновые кислоты, алкиленгликоли и так далее. Из них предпочтительны 2-меркаптоэтиламин, 2-меркаптоэтанол и бета- меркаптопропионовая кислота. Инициаторы радикальной полимеризации включают азобисизобутиронитрил, бензоилпероксид и персульфат аммония. Из них предпочтительны азобисизобутиронитрил и бензоилпероксид.

Реакцию винилового мономера и одного или нескольких полимеров или сополимеров, причем каждый из них имеет амино, гидроксильную или карбоксильную группу (например, полимеры или сополимеры производного алкилакриламида или производного алкилметакриламида) в концевом положении, можно легко проводить посредством общепринятой реакции получения амида кислоты, образования простого эфира или этерификации. Предпочтительные виниловые мономеры включают хлорметилстирол и диоксид пропиленметакрилата.

Например, статистический сополимер, состоящий из производного алкилакриламида или производного алкилметакриламида, имеющего гидроксильную группу в концевом положении, и акриламида или метакриламида, можно подвергать реакции при температуре между 0 и 100^oC с хлористиролом в растворителе, таком как диметилформамид, в присутствии водного 50% раствора КОН и, если необходимо, межфазного катализатора.

Когда полученный таким образом макромономер, который соответствует структурному звену формул (2), (3) или (4), полимеризуют или сополимеризуют с виниловыми соединениями, соответствующими формуле (1), которые способны к радикальной полимеризации, получают вышеуказанный привитой сополимер.

Примеры виниловых соединений включают стирол, галогенметилстирол, метилакрилат, метилметакрилат, изобутилцианоакрилат, акрилонитрил, акриламид и винилацетат. Из них предпочтительны стирол, галогенметилстирол, метилакрилат и метилметакрилат.

Из вышеуказанных привитых сополимеров те сополимеры формулы (2b), (2c), (2d), (3a), (3b), (4a) или (4b), которые имеют амидную группу, карбоксильную группу или первичную аминогруппу в привитой цепи, можно также получить полимеризацией макромономера, имеющего структурное звено формулы (2a), (3c) и/или (4c), или сополимеризацией каждого из них с вышеуказанными виниловыми соединениями и затем гидролизом получаемого продукта до подходящей степени известным способом.

Варьированием степени полимеризации возможно получить амфипатические привитые сополимеры, которые растворимы в воде, спирте, хлороформе, диметилсульфоксиде и так далее.

Частицы, состоящие из этих привитых сополимеров, получают посредством дисперсионной полимеризации гидрофобного мономера и гидрофильного макромономера, который соответствует структурному звену формул (2), (3) или (4), и посредством последующего гидролиза, который можно проводить, если необходимо. Каждая из получаемых частиц имеет форму, в которой гидрофильный макромономер локализован в наружной части частиц, и внутреннюю часть частиц составляет гидрофобный полимер.

Поскольку поверхность таким образом полученных частиц гидрофильная, гидрофильные лекарственные средства можно эффективно ввести в эти частицы. С другой стороны, имеется гидрофобное взаимодействие между гидрофобными лекарственными средствами и внутренним слоем, состоящим из гидрофобного полимера. Гидрофобные лекарственные средства можно также вводить в наружный слой частиц, используя амфипатические свойства наружного слоя. Другими словами, считают, что так как частицы настоящего изобретения обладают способностью эффективно включать лекарственные средства без особой зависимости от свойств лекарственных средств, частицы изобретения можно использовать в качестве носителей в виде частиц.

В настоящем изобретении предпочтительный носитель для лекарственных средств представляет композицию, содержащую смесь привитого сополимера (A) (может быть обозначен компонентом (а)) и одного или нескольких членов, выбранных из группы, состоящей из привитых сополимеров (B-1) и привитых сополимеров (В-2) (могут быть обозначены компонентов (b)). (В будущем композиция, состоящая из компонента (A) и компонента (B), может быть обозначена композицией привитых сополимеров). Так как эта композиция привитых сополимеров имеет два или более видов привитых цепей, образованных из гидрофильного макромономера, считается, что лекарственные средства эффективно включаются наночастицами и защищаются от действия фермента в желудочно-кишечном тракте и что абсорбция лекарственных средств кишечником усиливается.

Соотношение количеств компонентов (а) и (b), содержащихся в носителе лекарственного средства данного изобретения, предпочтительно составляет от 1000:1 до 1:1000, и особенно предпочтительно, от 100:1 до 1:100.

Для того чтобы использовать вышеописанные привитые сополимеры в качестве носителей в виде частиц, привитые сополимеры получают таким образом, чтобы они имели форму микрокапсул, микросфер или наночастиц.

Микрокапсулы и микросферы можно получить с использованием общепринятых способов. Наночастицы можно получить с использованием метода макромономеров, разработанного Akashi et al. (Die Angewandte, Macromolekulare Chemie, 132, 81 (1985); Polymer Journal, 24, 959 (1992); Chemical Engineering, page 505, 1994), и дисперсионной полимеризацией, чтобы тем самым получить наночастицы, в которых гидрофильный макромономер локализован в наружной части каждой частицы и внутренняя часть частицы образована гидрофобным полимером.

Диаметр частицы наночастиц изменяется в соответствии с молекулярной массой макромономера, условиями реакции, при которых получают макромономер, и другими факторами. Когда выбраны подходящие способы осаждения и условия, можно получить микросферы, диаметр которых составляет порядок микрометров.

Как описано выше, поскольку привитые сополимеры или композиции привитых сополимеров можно использовать в качестве носителей лекарственных средств, когда привитые сополимеры или композиции привитых сополимеров смешивают с лекарственными средствами, можно получить фармацевтические композиции, обладающие превосходным эффектом повышения пероральной абсорбции. Считается что в композиции лекарственного средства, полученной смешиванием привитого сополимера или композиции привитых сополимеров с лекарственным средством, привитой сополимер или композиция привитого сополимера и лекарственное средство образуют комплекс. Считается, что движущей силой для образования комплекса является электростатическое взаимодействие, образование водородной связи (т. е. взаимодействие с гидрофильными функциональными группами на внешней части наночастиц), гидрофобное взаимодействие (притягивание к внутренней части частицы).

Лекарственные средства, которые можно использовать при получении фармацевтической композиции по настоящему изобретению, особенно не ограничены и могут быть гидрофильными или гидрофобными. Предполагается, что имеются лекарственные средства, которые высвобождаются регулируемым образом или абсорбция которых повышается.

Лекарственные средства, которые, как предполагается, высвобождаются регулируемым образом, включают: 1) лекарственные средства, имеющие короткий полупериод существования в крови, и 2) лекарственные средства, имеющие узкий оптимальный терапевтический диапазон. Лекарственные средства, абсорбция которых, как предполагается, повышается, или другими словами, слабо абсорбирующиеся лекарственные средства включают 3) лекарственные средства, имеющие низкую мембранную проницаемость вследствие их высокой растворимости в воде, 4) лекарственные средства, эффективность действия которых затрудняется вследствие разложения в желудочно-кишечном тракте, низких абсорбирующих характеристик для желудочно-кишечного тракта, и так далее, и 5) вакцины.

1) Примеры лекарственных средств, имеющих короткий полупериод существования в крови, включают изосорбид, папаверин, нитроглицерин, кетопрофен, дилтиазем, пропранолол, изопротеренол, изотипензил, аспирин, пиндрол, нифедипин, ацетазоламид, цефалексин, цефаклор, хинидин и прокаинамид.

2) Примеры лекарственных средств, имеющих узкий оптимальный терапевтический диапазон, включают пилокарпин, теофиллин, скополамин, метилскополамин, хлорфенирамин, фенилэфедрин, тригексифенидил, карбетапентан, перфеназин, носкапин, тиоридазин, диметинден, пиридостигмин и трипролидин.

3) Примеры лекарственных средств, имеющих низкую мембранную проницаемость вследствие их высокой растворимости в воде, включают фенолсульфофталеин, салициловую кислоту и ее производные, барбитуровую кислоту и ее производные, соли четвертичного аммония, такие как тубокурарин и суксаметоний, сульфасодержащие средства, такие как сульфаниловая кислота, сульфанилацетамид и сульфагуанидин, хинин, эфедрин, толазолин, прокаинамид, атенолол и хлоротиазид.

4) Примеры лекарственных средств, эффективность действия которых затрудняется вследствие разложения в желудочно-кишечном тракте, низких абсорбирующих характеристик для желудочно-кишечного тракта, включают пептиды, более конкретно, интерферон, интерлейкин, эритропоэтин, инсулин, неокарциностатин, паратормон, опиодные пептиды и кальцитонин.

5) Примеры вакцин включают такие вакцины, которые, как полагают, полезны при введении пероральным путем. Конкретные примеры вакцин включают вакцину инфлюэнцы HA, вакцину гепатита В и вакцину полиовируса.

Примеры антигенов для получения вакцин включают различные белки из: вирусов, таких как вирус инфлюэнцы A, вирус инфлюэнцы В, вирус инфлюэнцы C, ротавируса, цитомегаловируса, вируса RS, аденовируса, вирус СПИДа (ВИЧ), вирус гепатита A, вирус гепатита В, вирус гепатита С, вирус ветряной оспы-опоясывающего лишая, вирус простого герпеса (тип 1 и тип 2), вирус лейкемии Т-клеток взрослой особи (ATLV), вирус Коксаки, энтеровирус, вирус экзантемы внезапной, вирус кори, вирус коревой краснухи, вирус паротита, полиовирус, вирус японского энцефалита и вирус бешенства; бактерий, таких как Streptococcus cаries, Vibrio Cholerae, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Bordetella pertussis, Corynebacterium diphtheriae и Clostridium tetani; риккетсии, таких как chlamydia; и простейших, таких как плазмодий малярии. Кроме того, сами вышеперечисленные вирусы, бактерии, риккетсий и простейшие можно использовать в качестве антигенов после того, как была ослаблена их патогенность. Среди вышеперечисленных лекарственных средств в настоящем изобретении предпочтительно используют те лекарственные средства, абсорбция которых, как предполагается, повышается (т.е. слабо абсорбирующиеся лекарственные средства). Пептиды более предпочтительны, особенно предпочтительны опиоидный пептид и кальцитонин.

Считается, что, когда вышеописанные комплексы вводят перорально, большинство лекарственных средств доставляется поблизости от микроворсин желудочно-кишечного тракта при сохранении их комплексных форм, поскольку частицы комплексов очень маленькие (J. Kreuter et al. International Journa