Производное тиофена и фармацевтическая композиция на его основе

Производное тиофена и фармацевтическая композиция на его основе

Реферат

 

Изобретение относится к производным тиофена общей формулы I, в которой R₁ представляет формулу A₁ - X₁ - R₃; R₂ представляет возможно формулу A₂ - X₂ - R₄; кольцо В представляет 4-10-членное азотсодержащее циклоалкильное кольцо или 5- или 6-членный азотсодержащий ненасыщенный гетероцикл; Ar представляет арильное кольцо или гетероарильное кольцо; A₁, A₂ и A₃ могут быть одинаковы или различны и каждый представляет связь или низшую алкиленовую группу; X₁ и X₂ могут быть одинаковы или различны и каждый представляет связь или формулу -O-, -S-; R₃ и R₄ могут быть одинаковы или различны, и каждый представляет атом водорода, циклическую имидогруппу или низшую алкильную группу, арильную группу или аралкильную группу, или его фармацевтически приемлемые соли. Указанные соединения обладают действием в качестве анти-РСР агониста, и поэтому могут быть использованы в качестве психотропных или противошизофренических агентов. Описана также фармацевтическая композиция на основе производных тиофена. 2 с. и 6 з.п.ф-лы, 2 табл.

Настоящее изобретение относится к лекарственным препаратам, особенно к новому производному тиофена, обладающему анти-PCP (PCP=фенциклидин) действием, или к его фармацевтически приемлемой соли, и к анти-PCP агонисту, которые включают указанное производное в качестве активного ингредиента.

Известно, что PCP вызывает психические симптомы, которые очень напоминают различные симптомы шизофрении, включая негативные симптомы (Am. J. Psychiat. , 135, 1081 (1987); Am. J. Psychiat., 148, 1301 (1991)). С другой стороны, введение PCP животным вызывает различные типы ненормального поведения. Соответственно, считают, что лекарство, которое специфически ингибирует ненормальное поведение животных, вызываемое PCP (анти-PCP действие), может быть полезными в качестве агента для лечения шизофрении у людей (Shinkei Seishin Yakuri (nervous and mental pharmacology), 15(10), 651 (1993); Behav. Brain Res. , 74, 45 (1996)). Кроме того, так как PCP обладает способностью ингибировать NMDA (N-метил-D-аспартат) рецептор (J. Pharm. Exp. Thera., 238, 938 (1986); Br. J. Pharmacol., 79, 565 (1982)), считают, что такие агенты, обладающие анти-PCP действием, также можно использовать в качестве агентов для лечения заболеваний, вызываемых ослаблением функций NMDA рецепторов, а именно, нарушения памяти или познавательной способности, делирия, или тому подобных проблем поведения при старческой деменции (J. Neurochem., 54 (2), 526 (1990); Life Science, 55 (25/26), 2147 (1994)).

До сих пор блокаторы рецепторов допамина использовали, главным образом, в качестве агентов для лечения шизофрении. Однако эти блокаторы допамина отличаются теми недостатками, что они оказываются менее эффективными в отношении негативных симптомов, и вызывают экстрапирамидальные симптомы и т.п. побочные эффекты (T.I.P.S., 13, 116 (1992)).

Напротив, специфические анти-PCP агенты могут облегчить негативные симптомы шизофрении, в отношении которых блокаторы допамина оказываются неэффективными, и не вызывают побочных эффектов, подобных тем, которые вызывают блокаторы допамина.

Ранее авторы изобретения обнаружили, что новые производные тиофена, имеющие азотсодержащую циклоалкилнизшую алкильную группу, обладают анти-PCP действием, и эти результаты изложены в WO 94/225450 или WO 95/22910.

С другой стороны, JP-A-62-192379 раскрывает соединение, представленное следующей общей формулой: (см. эту опубликованную заявку для подробных определений), которое представляет собой производное тиофена, имеющее азотсодержащую циклоалкильную группу и группу тиазола, в зависимости от выбора заместителей. Аналогичные соединения раскрыты также в JP-A-18178. В соответствии с описаниями к этим опубликованным заявкам эти соединения обладают антигипоксическим действием, противоамнезическим действием и снимающим чувство страха действием, и могут быть использованы также в качестве агентов против старческой деменции или анксиолитических агентов. Однако в них нет упоминания об анти-PCP действии.

Кроме того, в Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions Pt. 1: Organic Chemistry, 22, 2355 (1976) раскрыт способ получения соединения, представленного следующей общей формулой: (CH₂Pip, CH₂Pyrr, etc) (Ph, 4-MeC₆H₄, 4-ClC₆H₄-BrC₆H₄etc) (см литературу на предмет подробных определений), но в данном источнике нет указаний на анти-PCP действие этих соединений.

Новое производное тиофена согласно настоящему изобретению, представленное общей формулой (I), исключает соединения известного уровня техники, и их структура четко отличается от структуры соединения, раскрытого авторами настоящего изобретения в вышеуказанных международных публикациях.

Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования соединений, обладающих специфической и превосходной анти-PCP эффективностью, и в результате обнаружили, что производное тиофена, имеющее азотсодержащую циклоалкильную низшую алкильную группу (или азотсодержащий ненасыщенный гетероцикл) и арильное кольцо или ароматический гетероцикл, или его фармацевтически приемлемую соль, обладает превосходной анти-PCP активностью, что и привело к осуществлению настоящего изобретения.

Задачей настоящего изобретения является создание нового производного тиофена, представленного следующей общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли в которой R₁ представляет собой формулу -A₁-X₁-R₃.

R₂ представляет собой, возможно, формулу -A₂-X₂-R₄ т.е.

R₂ является либо группой -A₂-X₂-R₄, либо водородом; B кольцо представляет собой 1) 4-10-членное азотсодержащее циклоалкильное кольцо, или 2) 5- или 6-членный азотсодержащий ненасыщенный гетероцикл, Ar кольцо представляет собой арильное кольцо, которое может содержать заместитель, или 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, или 8-10-членный ароматический бициклический гетероцикл, который содержит 1-4 одного или более типов гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы, A₁, A₂ и A₃, одинаковые или отличающиеся друг от друга, каждый представляет собой связь или низшую алкиленовую группу, X₁ и X₂, одинаковые или отличающиеся друг от друга, каждый представляет собой связь или формулу -О-, -S-, -NR₅-, или -CC- R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂ и R₁₃, одинаковые или отличающиеся друг от друга, каждый представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, R₃ и R₄, одинаковые или отличающиеся, друг от друга, каждый представляет собой атом водорода, циклическую имидогруппу, которая может иметь заместитель, и может быть конденсирована с бензольным кольцом, или низшую алкильную группу, циклоалкильную группу, арильную группу или аралкильную группу, которая соответственно может иметь заместитель, при условии, что если Ar кольцо является тиазольным кольцом, любой из A₁ и A₂ представляет собой низшую алкиленовую группу, если Ar кольцо представляет собой тиофеновое кольцо, по крайней мере один из R₃ и R₄ представляет группу, отличающуюся от атома водорода, и если Ar кольцо представляет собой бензольное кольцо, один из R₁ и R₂ представляет метильную группу или галоген, а другой представляет атом водорода, исключаются.

Другой задачей настоящего изобретения является создание фармацевтической композиции, включающей описанное выше производное тиофена (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, и являющийся анти-PCP агонистом.

Предпочтительно, чтобы только что описанный анти-PCP агонист был психотропным агентом или антишизофреническим агентом. Также анти-PCP агент является лекарством для использования при лечении заболеваний, вызываемых функциональным уменьшением NMDA рецепторов, а именно лекарством для предотвращения деменции, лекарством для улучшения проблемного поведения, сопровождаемого деменцией, лекарством для лечения задержки умственного развития в детстве и/или лекарством для лечения аутизма.

Тиофеновое производное настоящего изобретения, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль отличается по своему химическому строению тем, что оно является тиофеновым производным, замещенным азотсодержащей циклоалкильной низшей алкильной группой (или азотсодержащей ненасыщенной гетероциклической группой, замещенной низшей алкильной группой) и арильным кольцом или ароматическим гетероциклом, и обладает фармакологической активностью, позволяющей улучшить негативные симптомы шизофрении, на которые не могут повлиять блокаторы рецепторов допамина.

Производное тиофена, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль не известно из уровня техники и является новым соединением, обладающим новыми эффектами, которые не описаны в указанных патентах и т.п.

Другими словами, соединения, описанные в вышеуказанных патентах и литературе, исключены из общей формулы соединения (I) настоящего изобретения в части заместителей ₁ и R₂ арильного кольца.

Далее приводится подробное описание соединения настоящего изобретения.

В определении общей формулы настоящего изобретения термин "низший" означает разветвленную или неразветвленную углеродную цепочку, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, если нет других указаний.

Таким образом, примеры "низшей алкильной группы" включают метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, пентильную группу, изопентильную группу, нео-пентильную группу, трет-пентильную группу, 1-метилбутильную группу, 2-метилбутильную группу, 1,2-диметилпропильную группу, гексильную группу или изогексильную группу.

Примеры "низшей алкиленовой группы", представленной A₁, A₂ и A₃, включают метиленовую группу, этиленовую группу, метилметиленовую группу, триметиленовую группу, метилэтиленовую группу, тетраметиленовую группу, метилтриметиленовую группу, пентаметиленовую группу или гексаметиленовую группу, из которых предпочтительны алкиленовые группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода. Среди этих групп особенно предпочтительны метиленовые группы в качестве "низшей алкиленовой группы" A₃.

"Циклоалкильная группа", представленная R₃ и R₄, представляет моноциклический углеводородный радикал, содержащий от 3 до 8 атомов в кольце, а его иллюстративные примеры включают циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклогептильную группу, циклооктильную группу и т.п., из которых предпочтительна циклогексильная группа.

"Арильная группа" представляет собой арил с углеродным кольцом, и его иллюстративнные примеры включают бензол, бифенил, нафталин, антрацен, фенантрен и т.п., из них предпочтителен бензол.

"Аралкильная группа" является группой, в которой произвольный атом водорода вышеуказанной "низшей алкильной группы" замещен фенильной группой, нафтильной группой или т.п., и его иллюстративные примеры включают бензильную группу, фенэтильную группу, фенилпропильную группу, метилфенилэтильную группу, фенилбутильную группу, метилфенилпропильную группу, этилфенилэтильную группу, диметилфенилетильную группу, фенилпентильную группу, метилфенилбутильную группу, фенилгексильную группу, метилфенилпентильную группу, нафтилметильную группу, нафтилэтильную группу, нафтилпропильную группу, нафтилбутильную группу, нафтилпентильную группу, нафтилгексильную труппу и т. п.; из которых бензильная группа предпочтительна.

Из "1) 4-10 членного азотсодержащего циклоалкильного кольца, или 2) 5- или 6-членного азотсодержащего ненасыщенного гетероцикла", представленного кольцом B, наиболее предпочтительно "4-10 членное азотсодержащее циклоалкильное кольцо". Иллюстративные примеры "4-10- членного азотсодержащего циклоалкильного кольца" включают азетидин, пирролидин, пиперидин, гексагидроазепин, октагидроазозин, октагипроазонин, декагидроксиазезин и т.п., из которых наиболее предпочтителен гексагидроазепин. "5- или 6-членный азотсодержащий ненасыщенный гетероцикл" является 5- или 6-членным ненасыщенным кольцом, которое содержит от 1 до 4 атомов азота в качестве гетероатомов, а его иллюстративные примеры включают пиррол, имидазол, триазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, триазин и т.п., из которых предпочтителен имидазол.

Что касается "5- или 6-членного ароматического гетероцикла или 8- до 10-членного ароматического бициклического гетероцикла, который содержит от 1 до 4 из одного или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы", представленного Ar кольцом, его иллюстративные примеры включают пиррол, имидазол, триазол, фуран, оксазол, изоксазол, оксадиазод, тиофен, тиазол, изотиазол, тиадиазол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, триазин, индол, изоиндол, бензимидазол, бензотриазол, бензофуран, бензоксазол, бензизоксазол, бензоксадиазол, бензотиофен, бензотиазол, бензизотиазол, бензотриадиазол, хинолин, изохинолин, бензопиридазин, бензопиримидин, бензопиразин, бензотриазин, имидазопиридин, имидазопиримидин, триазопиридазин и т. п., из которых предпочтительны триазол, оксадиазол, тиазол, тиадиазол, имидазопиридин, имидазопиримидин и триазолопиридазин, а наиболее предпочтительны триазол и оксадиазол.

Иллюстративные примеры "циклического имидо, который может быть конденсирован с бензольным кольцом", представленного R₃ и R₄, включают сукцинимидо, глуталимидо, фталимидо и т.п.

Иллюстративные примеры "заместителя" "циклического имидо, который может иметь заместитель и может быть конденсирован с бензольным кольцом или низшей алкильной группой, циклоалкильной группой, арильной группой или аралкильной группой, которые могут соответственно иметь заместитель", представленного R₃ и R₄, включают атом галогена, гидроксильную группу, низшую алкоксигруппу, карбамоилоксигруппу, моно- или ди-низшую алкилкарбамоилоксигруппу, аминогруппу, моно- или ди-низшую алкиламиногруппу, ациламиногруппу, карбамоиламиногруппу, моно- или ди-низшую алкилкарбамоиламиногруппу, карбоксигруппу, низшую алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, моно- или ди- низшую алкилкарбамоильную группу, цианогруппу, нитрогруппу, и т.п., из которых предпочтительны атом галогена, нитрогруппа, гидроксильная группа и низшая алкоксигруппа.

"Атом галогена" означает атом фтора, атом хлора, атом брома, или атом йода, из которых атом фтора и атом хлора предпочтительны.

"Низшая алкоксигруппа" является разветвленной или неразветвленной алкоксигруппой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, и ее иллюстративные примеры включают метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу, бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, пентилоксигруппу, изопентилоксигруппу, неопентилоксигруппу, трет-пентилоксигруппу и т.п., из которых метоксигруппа предпочтительна.

Термин "ацил" в "ацилоксигруппе" или "ациламиногруппе" означает низшую алканоильную группу или ароильную группу, и ее иллюстративные примеры включают формильную группу, ацетильную группу, пропионильную группу, бутирильную группу, изобутирильную группу, валерильную группу, изовалерильную группу, триметилацетильную группу, гексаноильную группу, трет-бутилацетильную группу, бензоильную группу, толуолильную группу, анизоильную группу, нафталин-карбонильную группу и т.п.

В некоторых случаях соединение (I) настоящего изобретения может быть в форме солей присоединения кислот. Примерами таких солей являются соли присоединения минеральных кислот (например, хлористо-водородной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты и т. п. ) или органических кислот (например, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, щавелевой кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, молочной кислоты, лимонной кислоты, винно-каменной кислоты, карбоновой кислоты, пикриновой кислоты, метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, глутаминовой кислоты и т. п.).

Далее, примерами солей с основаниями являются соли присоединения неорганического основания (например, лития, натрия, калия, магния, кальция, алюминия и т. п.), или органического основания (например, метиламина, этиламина, этаноламина и т.п.) и соли аминокислоты (например, лизина, орнитина и т.п.), а также соли аммония.

Кроме того, так как соединение настоящего изобретения в некоторых случаях может содержать асимметрические атомы углерода, оно может существовать в виде оптических изомеров. И кроме того, соединение может существовать в форме диастереоизомеров, если оно содержит два или более из асимметрических атомов углерода. Эти изомеры либо в виде их смеси, либо в выделенной форме, все включены в объем настоящего изобретения.

Далее, соединение (I) настоящего изобретения можно выделить в виде его гидратов, различных сольватов (например, с этанолом), или в их полиморфных кристаллических формах, и эти различные типы гидратов, сольватов и полиморфных веществ также включены в объем настоящего изобретения.

Среди соединений настоящего изобретения (I), предпочтительны соединения, в которых B кольцо представляет 4-10-членное азотсодержащее циклоалкильной кольцо, и более предпочтительны соединения, в которых B кольцо является гексагидроазепином и/или соединение, в котором A₃ является метиленовой группой, еще более предпочтительны соединения, в которых Ar кольцо представляет триазол, оксадиазол, тиазол, тиадиазол, имидазопиридин, имидазопиримидин или триазопиридазин, и наиболее предпочтительны соединения, в которых Ar кольцо является триазолом или оксадиазолом.

Особенно предпочтительным соединением является 5-[5-[(гексагидро- 1H-азепин-1-ил)метил] -2-тиенил] -3-фталимидоилэтил-1,2,4- оксадиазол, 5-амино-3-[5-[(гексагидро-1H-азепин-1-ил)метил] -2- тиенил]-1H-1,2,4-триазол или его фармацевтически приемлемая соль.

Таким образом, соединения настоящей заявки были описаны подробно, и все они включены в настоящее изобретение.

Способы получения Соединение (I) настоящего изобретения и его фармацевтически приемлемые соли можно получить, используя различные способы синтеза, и характеристики основных ядер или типов заместителей. В таких случаях иногда может оказаться эффективным заместить амино и тому подобные соединения настоящего изобретения соответствующими защитными группами, а именно, функциональными группами, которые можно легко превратить в амино и т.п. Примеры таких защитных групп включают в дополнение к вышеуказанным защитным группам для аминогрупп, описанных, например, в "Protective Groups in Organic Synthesis" 2 nd.ed. by Green and Wuts, и эти группы можно произвольно выбрать и использовать в зависимости от условий реакции. Помимо этих защитных групп можно также использовать в качестве защитных групп, другие функциональные группы, такие как нитро и т.п., которые можно легко превратить в амино и т.п.

Типичный способ получения соединений настоящего изобретения иллюстрируется ниже.

Способ получения 1 В приведенной схеме реакции кольцо B и A₃ имеют указанные выше значения, R₁₄ представляет собой низшую алкильную группу, a R₁₅ представляет собой аминогруппу или низшую алкильную группу, содержащую защищенную гидроксильную группу. Примеры защитных групп, которые можно использовать в этом случае, включают бензильную группу, бензгидрильную группу, тритильную группу, ароильную группу, низшую алканоильную группу, силильную группу, например трет-бутилдиметилсилильную группу, и ацетальную группу, например тетрагидропиранильную группу.

Соединение (Ia) настоящего изобретения получают путем взаимодействия сложноэфирного соединения, представленного общей формулой (II), с амидоксимом. Эту реакцию можно проводить в органическом растворителе, например в тетрагидрофуране, эфире, диоксане или т.п., в присутствии основания, например литийдиизопропиламида, литийбис(триметилсилил)амида, гидрида натрия или т. п. , при температуре от пониженной до температуры кипения с обратным холодильником.

Если R₁₅ представляет защищенную гидроксильную группу, снятие защиты осуществляют в соответствии с обычными способами, например, защитную группу можно легко удалить, восстанавливая или окисляя ее, или если защитной группой является группа на основе бензила, ее удаляют обработкой в кислотных условиях или гидролизуя ее в кислотных или основных условиях в случае защитных групп на основе ацила, используя ионы фтора в случае защитных групп на основе силила, или обрабатывая в кислотных условиях в случае защитных групп на основе ацеталя.

В вышеприведенной формуле кольцо B и A₃ имеют указанные выше значения, а X представляет атом галогена.

В другом варианте соединение согласно настоящему изобретению получают путем взаимодействия галогенированного ацильного соединения, представленного вышеуказанной обшей формулой (II'), вместо сложноэфирного соединения общей формулы (II), с амидоксимом. В этом случае реакцию можно вести в растворителе, например в тетрагидрофуране, диоксане, хлороформе, метиленхлориде, бензоле, толуоле или т.п. в присутствии органического основания, например, триэтиламина, диизопропилэтиламина или т.п. при комнатной температуре.

Способ получения 2 В вышеприведенных формулах кольцо B и A₃ имеют указанные выше значения, Y представляет атом галогена, тозилоксигруппу, метилоксигруппу, сукцинимидоксигруппу, или тому подобную отщепляемую группу, ₁₆ и R₁₈ могут быть одинаковые или отличаться друг от друга, и каждый представляет собой защищенную аминогруппу, или низшую алкильную группу, или аралкильную группу, которая может содержать гидроксильную группу, a R₁₇ представляет собой низшую алкильную группу. В этой случае защитные группы имеют значения, указанные выше.

Соединения (Ib-Ie) настоящего изобретения получают путем взаимодействия нитрила, представленного общей формулой (III) с алкоксидом натрия, а затем с цианамидом, получая производное цианоамидина (IV), которое затем подвергают взаимодействию с гидроксиламингидрохлоридом, осуществляя взаимодействие соединения (III) с гидразином и N,N-диметилформамидом, осуществляя взаимодействие (III) с гидроксиламингидрохлоридом, получая производное амидоксима (V), которое затем подвергают взаимодействию со сложным эфиром или ангидридом кислоты, или осуществляя взаимодействие (III) с сероводородом, получая производное тиоамида (VI), которое затем подвергают взаимодействию с производным кетона.

Реакцию с алкоксидом натрия можно проводить при температуре от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником, а реакцию с цианамидом можно проводить в органическом растворителе, например в тетрагидрофуране, диоксане или т. п. , или без растворителя. Реакцию с гидроксиламином можно проводить при температуре от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником в растворителе, например тетрагидрофуране, диоксане, метаноле, этаноле или т.п., в присутствии органического основания, например триэтиламина, диизопропилэтиламина или т.п., или неорганического основания; например гидроксида натрия, гидроксида калия или т.п. Реакцию с гидразином можно проводить при кипячении с обратным холодильником, в растворителе, таком как ДМФ, тетрагидрофуране, диоксане или т.п. Реакцию со сложным эфиром, галогенангидридом или ангидридом кислоты можно проводить в растворителе, например в хлороформе, тетрагидрофуране, диоксане, метиленхлориде, бензоле, толуоле или т.п., в присутствии органического основания, например, триэтиламина, диизопропилэтиламина или т.п., или неорганического основания, например гидрида натрия и т.п., или в нейтральных условиях при температуре от пониженной до температуры кипения с обратным холодильником. Реакцию с сероводородом можно проводить в растворителе, например пиридине, тетрагидрофуране, диоксане или т. п., в присутствии органического основания, например триэтиламина, диизопропилэтиламина или т. п. Реакцию с кетоном можно проводить в растворителе, например метаноле, этаноле или т.п., при температуре от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником.

Способ получения 3 В вышеприведенной схеме реакции кольцо B и A₃ имеют указанные выше значения, R₁₉ и R₂₂ могут быть одинаковы или могут отличаться друг от друга, и каждый представляет низшую алкильную группу или аралкильную группу, R₂₀ представляет атом водорода или низшую алкильную группу, и каждый из R₂₁ и R₂₃ представляет низшую алкильную группу.

Соединения (If до Ij) настоящего изобретения получают, осуществляя взаимодействие гидразида, представленного общей формулой (VII), с сульфатом 3-метилизотиомочевины, цианамидом, различными сложными эфирами изотиоциановой кислоты, карбо-низший алкокси-2-метилформимидийтетрафторборатом или имидатом или соединением имидата, а затем осуществляя циклизацию или осуществляя взаимодействие соединения (VII) с цианобромидом (бромистым цианом}.

Реакцию с сульфатом S-метилизотиомочевины или цианамидом можно проводить в растворителе, например метаноле, этаноле или т.п., при температуре от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником и можно использовать неорганическое основание, например гидроксид натрия, гидроксид калия или т. п. Реакцию со сложным эфиром изотиоциановой кислоты можно проводить в растворителе, например метаноле, этаноле, ТГФ, диоксане, эфире, метиленхлориде или т.п., при температуре от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником. Реакцию с карбо-низший алкокси-2-метилформимидийтетрафторборатом или имидатом можно проводить в растворителе, например ТГФ, диоксане, эфире, метиленхлориде или т.п., в присутствии органического основания, например триэтиламина, диизопропилэтиламина или т.п. Реакцию циклизации можно проводить в растворителе, например метаноле, этаноле или т.п., или при его отсутствии в нейтральных условиях, в кислотных условиях, используя концентрированную серную кислоту, уксусную кислоту, п-толуолсульфо кислоту, трифторуксусную кислоту, аммонийхлорид или т.п., или в щелочных условиях, используя гидроксид натрия, гидроксид калия или т.п., при температуре от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником.

Также соединение (If) настоящего изобретения можно получить через соединение общей формулы (VIII), осуществляя реакцию вышеуказанного галогенацильного соединения общей формулы (II') с аминогуанидином.

Способ получения 4 В вышеприведенной схеме реакции кольцо B, A₃ и Y имеют указанные выше значения.

Соединение (Ib) настоящего изобретения можно получить путем активации соединения карбоновой кислоты, представленного общей формулой (XII), осуществляя взаимодействие полученного соединения с цианамидом, а затем осуществляя взаимодействие полученного соединения (XIV) с гидроксиламином.

Активацию можно осуществить обычным способом для превращения соединения в галогенид, ангидрид кислоты или сложный эфир сукцинимида. Реакцию активированного производного кислоты (XIII) с цианамидом можно проводить, используя органическое основание, например тетрагидрофуран, диоксан, хлороформ, метиленхлорид, бензол, толуол, или в присутствии органического растворителя, например триэтиламина, диизопропилэтиламина или т.п. или неорганического основания, например гидрида натрия или т.п. Реакцию с гидроксиламином можно проводить в тех же условиях, которые указаны для способа получения 2.

Способ получения 5 В вышеуказанной схеме реакции кольцо B и A₃ имеют указанные выше значения, и каждый из R₂₃ и R₂₄ представляет низшую алкильную группу.

Соединения (Ik и Il) настоящего изобретения можно получить, осуществляя взаимодействие производного амида кислоты, представленного общей формулой (XV) с N,N- диметилформамидометилацеталем и цианамидом, и осуществляя взаимодействие полученного соединения (XVI) с гидроксиламин-о-сульфоновой кислотой или соединением гидразина.

Реакцию N, N-диметилформамидометилацеталя можно проводить при комнатной температуре или при нагревании, используя в качестве растворителя ДМФ. Реакцию с гидроксиламин-о-сульфоновой кислотой можно проводить в органическом растворителе, например метаноле, этаноле или т.п. в присутствии органического основания, например пиридина, триэтиламина, диизопропилэтиламина или т. п. при температурах в интервале от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником. Реакцию с соединением гидразина можно проводить в органической кислоте, например уксусной кислоте или т.п. в качестве растворителя, при температуре в интервале от комнатной, до температуры кипения с обратным холодильником.

Способ получения 6 В вышеприведенной схеме реакции кольцо B и A₃ имеют указанные выше значения, a R₂₅ представляет низшую алкильную группу или аралкильную группу.

Соединение (Im) настоящего изобретения можно получить, осуществляя взаимодействие производного ацетила, представленного общей формулой (XVII), с аминотриазолом, путем взаимодействия полученного соединения с трет-бутоксибис(диметиламино) метаном, с последующей циклизацией полученного соединения (XIX).

Реакцию дегидратации аминотриазола можно проводить в растворителе, например бензоле, толуоле или т.п. в кислотных условиях, используя уксусную кислоту, n-толуолсульфокислоту, трифторуксусную кислоту или т.п., при температуре в интервале от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником. Реакцию циклизации можно проводить в условиях, аналогичных условиям способа получения 3.

Способ получения 7 B вышеприведенной схеме реакции кольцо B, A₃ и Y имеют указанные выше значения, R₂₆ представляет низшую алкильную группу или аралкильную группу, Z представляет CH или N, n=3-9.

Соединение (In) настоящего изобретения можно получить, осуществляя взаимодействие соединения, представленного общей формулой (XX) с 2-аминопиридином или 2-аминопиримидином, последующим удалением фталоильной группы и образованием циклического амина.

Реакцию с 2-аминопиридином или 2-аминопиримидином можно проводить в растворителе, например метаноле, этаноле или т.п., при температуре в интервале от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником. Удаление фталоильной защитной группы можно осуществить обычным способом, например, используя способ, в котором используют гидразин, метиламин или т.п. Реакцию получения циклического амина можно осуществить, используя обычную реакцию алкилирования амина. Так например, реакцию можно проводить с алкилендигалогенидом при температуре в интервале от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником в растворителе, например пропаноле, бутаноле, тетра-гидрофуране, диоксане или т.п., в присутствии неорганического основания, например карбоната калия или т.п. В этом случае для ускорения реакции можно добавлять иодид калия и т.п.

Способ получения 8 В вышеприведенной схеме реакции, кольцо B, A₃, Ar, R₁ и R₂ имеют указанные выше значения.

Соединение (Io) настоящего изобретения можно получить, осуществляя реакцию металлирования соединения тиофена, представленного общей формулой (XXIII), с последующим взаимодействием полученного соединения с иодидным соединением.

Эту реакцию можно проводить в растворителе, например гексане, тетрагидрофуране, эфире, толуоле или т.п., в присутствии хлорида бис (трифенил-фосфин) никеля, диизобутил-алюминийгидрида, н-бутиллития и хлорида цинка при температуре в интервале от -80^oC до комнатной температуры.

Так как соединения общей формулы (I) настоящего изобретения, полученные способами получения 1-8, содержат различные заместители, эти соединения можно также получить, модифицируя эти группы. Так, например, соединение, содержащее в качестве заместителя аминогруппу, можно модифицировать в его амидное, уретановое соединение, в производное мочевины и тому подобные соединения обычным способом, а соединение, содержащее сложноэфирную или карбоксильную группу в качестве заместителя, можно модифицировать до его амидных соединений и далее превратить в спирт или тому подобные соединения, восстанавливая его обычным способом.

Соединение, содержащее гидроксильную группу, можно превратить далее в сложный эфир, сложный эфир карбоновой кислоты, уретан и тому подобные соединения обычным способом. Также гидроксильную группу можно превратить в аминогруппу, осуществляя реакцию Митсунобу (Mitsunobu) с фталимидом, а затем удаляя фталоильную защитную группу в тех же условиях, которые указаны в способе получения 7.

Каждое из соединений, полученных таким образом, выделяют и очищают либо в свободной форме, либо в форме его соли, его гидрата, его сольвата или его полиморфного вещества. Соли соединения (I) можно также получить путем реакции солеобразования.

Его выделение и очистку ведут, используя обычные химические методы, такие как экстракция, концентрирование, испарение, кристаллизация, фильтрование, перекристаллизация, различные типы хроматографии и т.п.

Различные изомеры можно разделить, выбирая соответствующие соединения или используя различия в физических характеристиках этих изомеров. Так, например, оптические изомеры можно разделить на стереохимически чистые изомеры, выбирая соответствующие материалы или разделяя рацемическое соединение, например, с помощью способа, в котором такое соединение превращают в его диастереоизомерную соль обычного оптически активного основания, а затем осуществляют разделение на оптические изомеры.

Так как соединение (I) настоящего изобретения обладает специфическим анти-PCP действием и может улучшать ослабленные функции NMDA рецепторов, его можно использовать в качестве психотропного агента, антишизофренического агента, агента против деменции при болезни Альцгеймера и т.п., в качестве агента для улучшения проблемного поведения, такого как делирий, сопровождающийся деменцией и/или в качестве агента, используемого для лечения задержки умственного развития и аутизма у детей.

Анти-PCP действие соединения (I) настоящего изобретения было подтверждено следующим тестовым методом.

Тест на анти-PCP эффективность.

Тестовый метод PCP (3 мг/кг) вводят самцам крыс линии Вистар (n = 8, весом 200-300 г) подкожной инъекцией и через 30 минут крыс помещают в устройство с доской с отверстиями (HBA). Тестовое соединение (10 мг/кг) вводят подкожной инъекцией за 15 минут до введения PCP. HBA представляет собой открытую площадку размером 40х40 см, которая окружена стенкой 20 см высотой и в полу которой имеется 16 отверстий диаметром 4 см (Psychopharmacology, 52, 271 (1977)).

Количественную оценку движений (передвижения: число раз перемещений по 9 разделенным точкам) и поисковое поведение (опускание: число раз засовывания головы в отверстия) для крыс в HBA определяют в течение 5 минут. Кроме того, самцов крыс линии Вистар (n = 8), которым вводят PCP (3 мг/кг) подкожной инъекцией, используют в качестве контрольной группы.

В этом фармакологическом тесте соединение настоящего изобретения антагонизирует PCP-и