Производные n-гетероарил-пиридинсульфонамида, способы их получения (варианты), фармацевтическая композиция, способ противодействия одному или более воздействиям эндотелина

Производные n-гетероарил-пиридинсульфонамида, способы их получения (варианты), фармацевтическая композиция, способ противодействия одному или более воздействиям эндотелина

Реферат

 

Изобретение относится к производным N-гетероарил-пиридинсульфонамида общей формулы I, в которой один из A¹ и A³ представляет азот, а другой представляет CH; каждый из A³ и A⁴ представляет CH; Ar представляет фенильную группу, которая либо не замещена, либо несет один заместитель; W, X, Y, Z могут быть азотом или CH-группой; R¹ - водород или галоид, их фармацевтически приемлемым солям. Соединения обладают эндотелин-рецепторной антагонистической активностью и полезны в лечении заболеваний или состояний, в которых существенную причинную роль играют повышенные или аномальные уровни эндотелина. Кроме того, изобретение касается способов получения соединений и применения соединений в лекарственной терапии. 7 с. и 10 з.п.ф-лы.

Изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям и, в частности, к новым N- гетероциклил-сульфонамидам и их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают эндотелин-рецепторной антагонистической активностью. Эти соединения представляют ценность в случаях, когда желательна такая антагонистическая активность, так, например, в качестве инструментов исследования при фармакологических, диагностических и родственных им изучениях или при лечении болезней или состояний, включающих, но не ограничиваясь ими, гипертензию, легочную гипертензию, болезни сердца или болезни, связанные с расстройством церебрального кровообращения и болезнь почек у млекопитающих (включая человека), в которых повышенные или аномальные уровни эндотелина играют значительную роль в возникновении болезни. Изобретение относится также к фармацевтическим композициям новых соединений (и их солей) для применения в лечении указанных болезней или состояний, и к способам промышленного получения новых соединений. Кроме того, изобретение относится к применению новых соединений в лечении одного или более указанных заболеваний или состояний. Приводится также способ лечения одного или более указанных заболеваний или состояний с использованием указанных соединений.

Эндотелины представляют ряд эндогенных пептидов 21-ой аминокислоты, включающих три изоформы, эндотелин- 1, эндотелин-2 и эндотелин-3. Эндотелины образуются при расщеплении Trp²¹-Val²²-связи соответствующих проэндотелинов с помощью предлагаемого фермента, способствующего превращению в эндотелин. Эндотелины входят в число одних из наиболее сильнодействующих вазоконстрикторов, имеющих характерную высокую продолжительность действия. Они обладают большим разнообразием других действий, включающих пролиферацию клеток и митогенез, транссудацию и хемотаксис, а также взаимодействуют с рядом других вазоактивных средств. Они оказывают также непосредственные воздействия на сердце. Такой биологический профиль эндотелинов согласуется с их патофизиологической ролью в сердечно-сосудистой системе. Эндотелины оказывают также воздействия на другие физиологические системы, включая дыхательные пути, желудочно-кишечный тракт, репродуктивную систему, почки, печень, центральную нервную систему, нейроэндокринную систему и кровь.

Эндотелины выделяются из ряда тканевых и клеточных источников, включающих эндотелий сосудов, гладкую мышцу сосудов, почки, печень, матку, дыхательные пути, кишечник и лейкоциты. Выделение может стимулироваться гипоксией, стрессом, физической травмой и широким рядом гормонов или цитокинов. Обнаружены повышенные уровни эндотелина при ряде болезненных состояний у человека, включающих гипертензию, легочную гипертензию, преэклампсию, застойную сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, стенокардию, острую и хроническую почечную недостаточность, приступ ишемии, субарахноидальную геморагию, атеросклероз, гиперхолестеринемию, кардиогенный и эндотоксический шок, сахарный диабет, болезнь Рейно, склеродермию, системный склероз, болезнь Бюргера, ревматоидный артрит, астму, бронхит, острую дыхательную недостаточность, цирроз печени, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, некоторые карциномы и послеоперационные состояния.

В Европейских патентных заявках, номера публикаций 558258 и 569193, и в международной патентной заявке, номер публикации WO 94/27979, описаны некоторые N- (изоксазолил) сульфонамиды, а в Европейской патентной заявке, номер публикации 640596, описаны некоторые N- (пиридазинил) сульфонамиды, упоминаемые в качестве антагонистов эндотелиновых рецепторов.

Хотя известен ряд эндотелин-рецепторных антагонистов, продолжает существовать необходимость в альтернативных антагонистах. Данное изобретение базируется, в частности, на этой потребности и на сделанном авторами открытии неожиданного антагонизма в отношении рецепторов эндотелина, проявленного некоторыми из N-гетероциклических сульфонамидов.

Согласно одному из аспектов изобретения предлагается соединение формулы I (приведенной ниже, вместе с другими химическими формулами, обозначенными римскими цифрами), в которой один из А¹, А², А³ и А⁴ обозначает азот, а оставшиеся из А¹, А², А³ и А⁴ обозначают CH, Ar обозначает фенильную группу, которая либо не замещена, либо несет 1, 2 или 3 заместителя, которые независимо выбирают из группы, включающей: (1-6C)алкил, амино(1-6C)алкил, гидрокси(1- 6C)алкил, N-[(1-4C)алкил]амино(1-6C)алкил, N,N-[ди(1- 4C)алкил]амино-(1-6C)алкил, карбокси (1-6C)алкил, (1- 6C)алкоксикарбонил(1-6C)алкил, (1-6C)алкилкарбонилокси (1-6C) алкил, карбамоил (1-6C)алкил, N- (1-6C)алкилкарбамоил (1-6C) алкил, ди-N- (1-6C)алкил-карбамоил (1-6C)алкил, N-(1-6C) алкилкарбамоилокси (1-6C)алкил, карбокси (1-6C)алкокси, карбокси (1-6C)алкилтио, (1-6C)алкоксикарбонил (1-6C)алкокси, (1-6C) алкоксикарбонил (1-6C)алкилтио, карбамоил (1-6C)алкокси, (1-6C) алкилкарбамоил (1-6C)алкокси, ди(1-6C)алкилкарбамоил (1-6C) алкокси, карбамоил(1-6C)алкилтио, (1-6C)алкилкарбамоил (1-6C) алкилтио, ди(1-6C)алкилкарбамоил (1-6C)алкилтио, (2-6C)алкенил, карбокси (2-6C)алкенил, (2-6C)алкинил, карбокси (2-6C)алкинил, галоид (2-6C)алкил, трифторметил, трихлорметил, трибромметил, (1- 6C)алкокси, гидрокси (1-6C)алкокси, дигалоид (1-6C)алкокси, тригалоид (1-6C)алкокси, (2-6C)алкенилокси (1-6C)алкил, (2- 6C)алкенилокси, (1-4C)алкокси (1-6)алкил, (1-6C)алкоксикарбонил (1-6C)алкокси (1-6C)алкил, карбокси (1-6C)алкокси (1-6C)алкил, гидрокси (1-6C)алкокси (1-6C)алкил, (1-4C)алкилтио (1-6C) алкил, (1-4C)алкилсульфинил (1-6C)алкил, (1-4C)алкилсульфонил (1-6C)алкил, (1-4C)алкилендиокси, (3-6C)циклоалкил, (3-8C)циклоалкил (1-6C) алкил, фенил, фенил (1-6C)алкил, фенокси, фенил (1-6C)алкокси, пиридил(1-6C)алкокси (1- 6C)алкил, галоген, гидрокси, меркапто, циано, нитро, карбокси, (1-6C)алкоксикарбонил, (2-6C)алкенилоксикарбонил, фенилоксикарбонил, фенил (1- 6C)алкоксикарбонил, (1-6C)алканоил, бензоил, (1-6C)алкилтио, (1- 6C)алкилсульфинил, (1-6C)алкилсульфонил, фенилтио, фенилсульфинил, фенилсульфонил, (1-6C)алканоиламино, трифторацетил, трифторацетамидо, N-[(1-4C)алкил] - трифторацетамидо, бензамидо, N-[(1-4C)алкил] бензамидо, карбамоил, (1-4C)алкилкарбамоил, ди(1- 4C)алкил- карбамоил, фенилкарбамоил, сульфамоил, N-(l- 4 C) алкилсульфамоил, N,N-ди (1-4C)алкилсульфамоил, N- фенилсульфамоил, (1-6C)алкансульфонамидо, бензолсульфонамидо, уреидо, 3-(1-6C)алкилуреидо, 3-фенилуреидо, тиоуреидо, 3-(1- 6C)алкилтиоуреидо, 3-фенилтиоуреидо, пятичленный гетероцикл, содержащий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, которые независимо выбирают из азота, кислорода и серы, шестичленный гетероцикл, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, которые независимо выбирают из азота, кислорода и серы, и группу -NR_aR_b, в которой R_a и R_b не зависимо выбирают из водорода, (1-6C)алкила, фенил (1- 4C)алкила и (1-6C)алкила, несущего карбокси, (1-6C)алкоксикарбонил, карбамоил, (1-6C)алкилкарбамоил или ди(1-6C)алкилкарбамоил, или группа -NR_aR_b в целом образует цикл 1-пирролидинил, 2-оксо-1- пирролидинил, 1- пиперидинил, 2-оксо-1-пиперидинил, морфолино или тиаморфолино; В¹ обозначает необязательный заместитель на углеродном атоме группы А¹, А², А³ или А⁴, который выбирают из (1- 4C)алкила, галоида и (1-4C)алкокси; m равен 0, 1, 2 или 3; цикл, содержащий W, X, Y и Z и несущий заместитель R¹ выбирают из: (а) цикла, в котором W обозначает азот; X обозначает CH; Y обозначает азот и Z обозначает CR_y, в котором R_y обозначает водород, галоген, (1-4C)алкил, (1-4C)алкокси или трифторметокси; а заместитель R¹ обозначает водород, галоид, (1-4C)алкил, метокси, этокси, трифторметил или этинил; (b) цикла, в котором W обозначает CR_z, в котором R_z обозначает водород, галоген, (1-4C)алкил, (1- 4C)алкокси или трифторметокси; X обозначает азот; Y обозначает азот и Z обозначает CH; а заместитель R¹ обозначает галоид, (1- 4C)алкил, метокси, этокси, трифторметил или этинил и (с) цикла, в котором W и X оба обозначают азот; Y обозначает CH и Z обозначает CR_x, в котором R_x обозначает водород, галоген, (1-4C)алкил, (1- 4C)алкокси или трифторметокси, а заместитель R¹ обозначает галоген, (1- 4C)алкил, метокси, этокси, трифторметил или этинил; и где любой из указанных фенильных, бензольных или гетероциклических фрагментов радикала Ar может быть незамещенным либо нести один или два заместителя, которые независимо выбирают из группы, содержащей (1-4C)алкил, (1- 4C)алкокси, галоген, циано, карбокси или трифторметил; или его N-оксид, или его фармацевтически приемлемая соль.

Согласно другому аспекту данного изобретения предлагается соединение формулы I или его N-оксид, или его фармацевтически приемлемая соль, определенные, как указано выше, за исключением соединений, их N-оксидов и фармацевтически приемлемых солей, в которых Ar несет: (1-6C)алкилкарбонилокси (1-6C)алкил, N-(1-6C) алкилкарбамоилокси (1-6C)алкил, гидрокси (1-6C)алкокси, (2-6C)-алкенилокси (1-6C)алкил, (1-6C)алкоксикарбонил (1-6C)-алкокси- (1-6C)алкил, карбокси (1-6C)алкокси (1-6C)алкил-, гидрокси (1- 6C)алкокси (1-6C)алкил, пиридил-(1-6C)-алкокси (1-6C)алкил, замещенный или незамещенный пятичленный гетероцикл, содержащий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, которые независимо выбирают из азота, кислорода и серы, замещенный или незамещенный шестичленный гетероцикл, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, которые независимо выбирают из азота, кислорода и серы, или цикл морфолино- или тиаморфолино; и за исключением соединений и их N- оксидов и фармацевтически приемлемых солей, в которых фенильная или бензильная группа заместителя на Ar несет карбоксигруппу.

Следует принимать во внимание, что в зависимости от природы заместителей, некоторые из соединений формулы I могут обладать одним или более хиральными центрами и могут быть выделены в одной или более рацемической или оптически активной формах. Следует также понимать, что данное изобретение касается любой формы такого соединения формулы I, которая проявляет вышеуказанные полезные фармакологические свойства, и хорошо известно как получать оптически активные формы, например, путем синтеза подходящих хиральных промежуточных соединений или путем разделения, и как определить их фармакологические свойства, например, использованием описанных ниже тестов.

Следует принимать также во внимание, что соединение формулы I может проявлять полиморфизм, соединение формулы I может образовывать сольват и что соединение формулы I может существовать более чем в одной таутомерией форме. Следует также понимать, что данное изобретение касается любой полиморфной формы, любого таутомера или любого сольвата, или любой их смеси, обладающей антагонистической активностью в отношении эндотелиновых рецепторов.

К тому же следует учитывать, что соединение формулы I может быть химически модифицировано таким образом, что in vivo оно может превращаться в соединение, исходное для соединения формулы I (например, гидролитическим, окислительным или ферментативным расщеплением). Такие химически модифицированные соединения обычно упоминаются как пролекарства и могут, например, быть метаболически неустойчивыми (лабильными) производными сложных эфиров или амидов исходного соединения, имеющими группу карбоновой кислоты (или метаболически неустойчивыми сложными эфирами исходного соединения, имеющего гидроксильную группу). Понятно, что данное изобретение касается таких пролекарственных форм, включающих метаболически неустойчивые производные сложных эфиров или амидов соединений формулы I.

Следует далее понимать, что такие общие термины как "алкил" включают варианты линейных или разветвленных цепей там, где позволяет число углеродных атомов.

Однако, когда приводится отдельный радикал, такой как "пропил", он соответствует варианту с линейной цепью; когда имеются в виду варианты с разветвленной цепью, они специально называются как "изопропил". Такие же обозначения приняты для других радикалов.

Кроме того, следует понимать, что цикл, содержащий А¹, А², А³ и А⁴ обозначает цикл пиридила, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями В¹, определенными выше. В тех соединениях, где присутствует более одного В¹ заместителя (т.е., когда m равен 2 или 3), значения для каждого В¹ могут быть одинаковыми или различными. Также, когда заместитель на Ar обозначает гетероциклическую группу, она присоединяется к циклу, содержащему A¹, A², A³ и A⁴, через циклический углерод гетероциклической группы.

Конкретные значения заместителя на Ar включают, в качестве примера, для (1-6C)алкила: (1-4C)алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, трет-бутил и втор-бутил; для амино (1-6C)алкила: амино (1-4C)алкил, такой как аминометил и 2-аминоэтил; для гидрокси (1-6C)алкила: гидрокси (1- 4C)алкил, такой как гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, 3-гидрокси-2-метилпропил (иначе называемый 2-(гидроксиметил) пропил) и 1-гидрокси-2-метилпропил; для N-[(1-4C)алкил] амино (1- 6C)алкила: N-[(1-20-алкиламино (1-4C)алкил, такой как метиламинометил и 2-(метиламино) этил; для N, N-[ди (1-4C)алкил] амино (1-6C)алкила: N,N-[ди(1-2C)алкил] амино (1-4C)алкил, такой как диметиламинометил и 2-(диметиламино)этил; для карбокси (1- 6C)алкила: карбокси (1-4C)алкил, такой как карбоксиметил, 1- карбоксиэтил, 2-карбоксиэтил, 2-карбоксипропил и 2-карбокси-2- метилпропил; для (1-6C)алкоксикарбонил (1-6C)алкила: (1-4C) алкоксикарбонил (1-4C)алкил, такой как метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, 1-(метоксикарбонил) этил, 2-(метоксикарбонил) этил, 1-(этоксикарбонил) этил, 2-(этоксикарбонил) этил, 2- (метоксикарбонил) пропил, 2- (этоксикарбонил) пропил, 2-метоксикарбонил-2-метилпропил и 2-пропоксикарбонил-2-метилпропил; для (1-6C)алкилкарбонилокси(1- 6C)алкила: (1-4C)-алкилкарбонилокси(1-4C)алкил, такой как ацетоксиметил, пропилкарбонилоксиметил, пивалоилоксиметил, 3- ацетокси- 2-метилпропил и 2-метил-3-пивалоилоксипропил; для карбокси(1-6C)алкокси: карбокси(1-4C)алкокси, такой как карбоксиметокси, 1-карбоксиэтокси, 2-карбоксиэтокси и 2- карбоксипропокси; для карбокси(1-6C)алкилтио: карбокси(1-4C) алкилтио, такой как карбоксиметилтио, 1-карбоксиэтилтио, 2- карбоксиэтилтио и 2-карбоксипропилтио; для (1- 6C)алкоксикарбонил(1-6C)алкокси: (1-4C) алкоксикарбонил (1-4C) алкокси, такой как метоксикарбонилметокси, этоксикарбонилметокси, 1- (метоксикарбонил) этокси, 1- (этоксикарбонил) этокси, 2-(метоксикарбонил) этокси, 2- (этоксикарбонил) этокси, 2-(метоксикарбонил) пропокси и 2- (этоксикарбонил) пропокси; для (1-6C)алкоксикарбонил(1-6C) алкилтио: (1-4C) алкоксикарбонил (1-4C) алкилтио, такой как (метоксикарбонил) метилтио, этоксикарбонилметилтио, 1- (метоксикарбонил) этилтио, 1- (этоксикарбонил) этилтио, 2- (метоксикарбонил) этилтио, 2-(этоксикарбонил) этилтио, 2- (метоксикарбонил) пропилтио и 2-(этоксикарбонил)-пропилтио; для (2-6C)алкенила: (2-4C)алкенил, такой как винил, аллил, 1-пропенил и 2-бутенил; для карбамоил(1-6C)алкила: карбамоил(1-4C)алкил, такой как карбамоилметил, 1-карбамоилэтил, 2-карбамоилэтил и 2-карбамоилпропил, для (1-6C)алкилкарбамоил(1- 6C)алкила: (1-4C) алкилкарбамоил(1-4C)алкил, такой как (N- метилкарбамоил) метил, (N-этилкарбамоил) метил, 1- (N- метилкарбамоил)-этил, 2-(N-метилкарбамоил)этил, 1-(N- этилкарбамоил)-этил, 2-(N- этилкарбамоил)этил, 2-(N- метилкарбамоил)пропил и 2-(N-этилкарбамоил) пропил; для ди(1- 6C)алкилкарбамоил(1-6C)алкила: ди(1-4C) алкилкарбамоил(1- 4C)алкил, такой, как (N, N-диметилкарбамоил)метил, (N, N- диэтилкарбамоил)метил, 1-(N,N- диметилкарбамоил)этил, 2-(N,N- диметилкарбамоил)этил, 1-(N, N-диэтилкарбамоил)этил, 2- (N,N- диэтилкарбамоил)-этил, 2- (N,N-диметилкарбамоил) пропил и 2- (N,N-диэтилкарбамоил)пропил; для N-(1-6C)алкилкарбамоилокси(1- 6C)алкила: N-(1-4C)-алкилкарбамоилокси(1-4C)алкил, такой как N- метилкарбамоилоксиметил, N-этилкарбамоилоксиметил, N-пропил- карбамоилоксиметил, N-бутилкарбамоилоксиметил, 2-метил-N- этилкарбамоилоксиэтил, 2-метил-N-пропилкарбамоилоксиэтил, 2- метил-N-бутилкарбамоилоксиэтил, 2-метил-3- (N-пропилкарбамоилокси) пропил и 2-метил-3-(N-бутилкарбамоилокси) пропил; для карбамоил(1-6C)алкокси: карбамоил(1-4C) алкокси, такой как карбамоилметокси, 1-карбамоилэтокси, 2- карбамоилэтокси и 2- карбамоилпропокси; для (1- 6C)алкилкарбамоил(1-6C)алкокси: (1-4C)алкилкарбамоил(1- 4C)алкокси, такой как (N-метил-карбамоил)-метокси, (N- этилкарбамоил)метокси, 1-(N-метил- карбамоил)этокси, 2- (N- метилкарбамоил)этокси, 1- (N- этилкарбамоил)этокси, 2-(N- этилкарбамоил)этокси, 2-(N- метилкарбамоил)пропокси и 2-(N- этилкарбамоил)пропокси; для ди(1-6C)алкилкарбамоил(1-6C)алкокси: ди(1-4C)алкилкарбамоил(1-4C)алкокси, такой как (N,N- диметилкарбамоил)метокси, (N, N-диэтилкарбамоил)метокси, 1-(N, N-диметилкарбамоил)этокси, 2- (N,N-диметилкарбамоил)этокси, 1-(N,N-диэтилкарбамоил)этокси, 2- (N,N-диэтилкарбамоил) этокси, 2-(N,N-диметилкарбамоил)-пропокси и 2-(N,N- диэтилкарбамоил) пропокси; для карбамоил(1-6C)алкилтио: карбамоил(1-4C)алкилтио, такой как карбамоилметилтио, 1- карбамоилэтилтио, 2- карбамоилэтилтио и 2-карбамоилпропилтио; для (1-6C)алкилкарбамоил(1-6C)алкилтио: (1-4C)алкилкарбамоил(1-4C) алкилтио, такой как (N-метилкарбамоил)метилтио, (N- этилкapбaмoил)мeтилтиo, (N-этилкарбамоил)метилтио, 1-(N- метилкарбамоил)этилтио, 2-(N-метилкарбамоил)этилтио, 1-(N- этилкарбамоил)этилтио, 2- (N-этилкарбамоил)этилтио, 2-(N- метилкарбамоил)-пропилтио и 2-(N-этилкарбамоил)пропилтио; для ди (1-6C)алкилкарбамоил(1-6C)алкилтио: ди(1-4C) алкилкарбамоил(1-4C)алкилтио, такой как (N,N-диметилкарбамоил)метилтио, (N,N-диэтилкарбамоил)метилтио, 1-(N, N-диметилкарбамоил)этилтио, 2- (N, N-диметилкарбамоил)этилтио, 1-(N,N-диэтилкарбамоил)этилтиo, 2-(N,N- диэтилкарбамоил)этилтио, 2- (N,N-диметилкарбамоил)-пропилтио и 2- (N,N-диэтилкарбамоил)пропилтио; для карбокси(2-6C)алкенила: карбокси(2-4C)алкенил, такой как 2-карбоксиэтенил, 3-карбокси-1-пропенил и 4- карбокси-2- бутенил; для карбокси(2-6C)алкинила: карбокси(2-4C)алкинил, такой как карбоксиэтинил, 3-карбокси-1-пропинил и 4- карбокси-2- бутинил; для (2-6C)алкинила: (2-4C)алкинил, такой как этинил, 1- пропинил, 2-пропинил и 1-бутинил; для галоид (2-6C)алкила: галоид (2-4C)алкила, такой как 2-хлорэтил, 2-бромэтил, 2-фторэтил, дихлорметил, дифторметил, 2,2,2-трифторэтил и пентафторэтил; для (1-6C)алкокси: (1-4C)алкокси, такой как метокси, этокси, пропокси, изопропокси и бутокси; для гидрокси(1-6C)алкокси: гидрокси(1- 4C)алкокси, такой как гидроксиметокси, 1-гидроксиэтокси, 2- гидроксиэтокси, 2-гидрокси-2-метилпропокси и 2- гидрокси-1,1- диметилэтокси; для ди- или тригалоид (1-6C)алкокси: ди- или тригалоид(1-4C)алкокси, такой как дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, 3,3,3-трифторпропокси и пен- тафторэтокси; для ди- или тригалоид(1-3C)алкокси: дифторметокси, трифторметокси и 2,2,2-трифторэтокси; для (2-6C)алкенилокси(1- 6C)алкила: (2-4C)алкенилокси(1-4C)алкил, такой как аллилоксиметил, (2-метил-2-пропенилокси)метил и (3-метил-3- бутенилокси)метил; для (2-6C)алкенилокси: (2-4C)алкенилокси, такой как винилокси, аллилокси, 1-пропенилокси и 2-бутенилокси; для (1-4C)алкокси(1-6C)алкила: (1-2C)алкокси (1-4C)-алкил, такой как метоксиметил, этоксиметил, 1-метоксиэтил, 2-метоксиэтил, 2- этоксиэтил и 3-метоксипропил; для (1-6C)алкоксикарбонил(1- 6C)алкокси(1-6C)алкила: (1- 4C)алкоксикарбонил(1-4C)алкокси(1- 4C)алкил, такой как (1-метоксикарбонил-1-метил)этоксиметил, (1- этоксикарбонил-1-метил)этоксиметил, метоксикарбонилметоксиметил, этоксикарбонилметоксиметил, (1-метоксикарбонилэтокси)метил и (1-этоксикарбонилэтокси)метил; для карбокси(1-6C)алкокси(1- 6C)алкила: карбокси (1- 4C)алкокси(1-4C)алкил, такой как карбоксиметоксиметил, (1-карбокси-1-метил)этоксиметил и (1- карбоксиэтокси)-метил; для гидрокси(1-6C)алкокси(1-6C)алкила: гидрокси(1-4C)алкокси(1-4C)алкил, такой как (1-метил-2- гидроксиэтокси)метил, (1,1-диметил-2-гидроксиэтокси) метил и (2-гидроксиэтокси)метил; для (1-4C)алкилтио(1- 6C)алкила: (1-2C)алкилтио(1-4 C)алкил, такой как метилтиометил, 1-метилтиоэтил, 2-метилтиоэтил, 2-метилтиопроп-2-ил, этилтиометил, 1-этилтиоэтил, 2-этилтиоэтил и 2-этилтиопроп-2-ил; для (1- 4C)алкилсульфинил(1-6C)алкила: (1-2C)алкилсульфинил(1-4C)алкил, такой как метилсульфинилметил, 1-метилсульфинилэтил, 2- (метилсульфинил)этил, 2-(метилсульфинил)проп-2-ил, этилсульфинилметил, 1-(этилсульфинил)этил, 2-(этилсульфинил)этил и 2-(этилсульфинил)проп-2-ил; для (1-4C)алкилсульфонил(1- 6C)алкила: (1-2C)алкилсульфонил(1-4C)алкил, такой как метилсульфонилметил, 1-(метилсульфонил)этил, 2- (метилсульфонил) этил, 2-(метилсульфонил)проп-2-ил, этилсульфонилметил, 1-(этил- сульфонил)этил, 2-(этилсульфонил)этил и 2-(этилсульфонил)проп-2- ил; для (1-4C)алкилендиокси: метилендиокси, этилендиокси и изопропилидендиокси; для (3-6C)циклоалкила: циклопропил, циклобутил и циклопентил; для (3-8C)циклоалкил(1-6C)алкила: (3-5C)циклоалкил(1-2C) алкил, такой как циклопропилметил, 1-(циклопропил)этил, 2- (циклопропил)этил, циклобутилметил и циклопентилметил; для фенил (1-6C)алкила: фенил (1-4C)алкил, такой как бензил, 1-фенилэтил и 2-фенилэтил; для фенил (1-6C)алкокси: фенил (1-4C)алкокси, такой как бензилокси, 1-фенилэтокси, 2- фенилэтокси, 2- фенилпропокси и 3-фенилпропокси; для фенил (1-3C) алкокси: бензилокси, 1-фенилэтокси и 2- фенилэтокси; для пиридил(1-6C)алкокси (1-6C)алкила: пиридил(1- 4C)алкокси (1-4C) алкил, такой как пиридилметоксиметил, (2- (пиридил)этокси)метил и 2- (пиридилметокси)этил; для галогена: фтор, хлор, бром и йод; для (1-6C)алкоксикарбонила: (1-4C)алкоксикарбонил, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил и пропоксикарбонил; для (2- 6C)алкенилоксикарбонила: аллилоксикарбонил, 2- метил-2- пропенилоксикарбонил и 3-метил-3-бутенилоксикарбонил; для фенил (1-6C)алкоксикарбонила: фенил (1-4C)алкоксикарбонил, такой как бензилоксикарбонил, 1- фенилэтоксикарбонил и 2- фенилэтоксикарбонил; для (1-6C)алканоила: (1-4C)алканоил, такой как формил, ацетил, пропионил, бутирил и изобутирил; для (1-6C)алкилтио: (1-4C)алкилтио, такой как метилтио и этилтио; для (1- 6C)алкилсульфинила: (1-4C)алкилсульфинил, такой как метилсульфинил и этилсульфинил; для (1-6C)алкилсульфонила: (1-4C) алкилсульфонил, такой как метилсульфонил и этилсульфонил; для (1-6C)алканоиламино: (1-4C)алканоиламино, такой как формамидо, ацетамидо и пропионамидо; для N-[(1-4C)алкил] трифторацетамида: N- метилтрифторацетамид и N-этилтрифторацетамид; для N-[(1- 4C)алкил]бензамидо: N-метилбензамидо и N- этилбензамидо; для (1-4C)алкилкарбамоила: N-метилкарбамоил и N-этилкарбамоил; для ди (1-4C)алкилкарбамоила: N,N-диметилкарбамоил и N,К-диэтилкарбамоил; для N-(1-4C)алкилсульфамоила: N-метилсульфамоил и N- этилсульфамоил; для N, N-ди(1-4C)алкилсульфамоила: N,N-диметилсульфамоил и N,N-диэтилсульфамоил; для (1-6C)алкансульфонамидо: (1-4C)алкансульфонамидо, такой как метансульфонамидо и этансульфонамидо; для 3-(1-6C)алкилуреидо: 3-(1-4C)алкилуреидо, такой как 3-метилуреидо, 3-этилуреидо и 3-пропилуреидо; для 3-(1-6C)алкилтиоуреидо: 3-(1-4C)алкилтиоуреидо, такой как 3- метилтиоуреидо, 3-этилтиоуреидо и 3- пропилтиоуреидо; для пятичленного гетероцикла, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатома, которые независимо выбирают из азота, кислорода и серы: пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,3,4-триазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, фуразанил, 1,2,4- тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил и тетразолил и для шестичленного гетероцикла, содержащего 1, 2, или 3 гетероатома, которые независимо выбирают из азота, кислорода и серы: пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил и пиранил.

Конкретные значения R_a и R_b включают, в качестве примера: для (1-6C)алкила: (1-4C)алкил, такой как метил, этил, пропил и изопропил; для (1-6C)алкила, несущего карбокси, (1-6C)алкоксикарбонил, карбамоил, (1-6C)алкилкарбамоил или ди(1- 6C)алкилкарбамоил, (1-4C)алкил, несущий карбокси, (1-4C)алкоксикарбонил, карбамоил, (1-4C)алкилкарбамоил или ди(1-4C)алкилкарбамоил, такой как карбоксиметил, 1-(карбокси)этил, 2-(карбокси)этил, 2-(карбокси)пропил, метоксикарбонилметил, 1-(метоксикарбонил)этил, 2- (метоксикарбонил)этил, 1- (этоксикарбонил)этил, 2-(этоксикарбонил)этил, 2- (метоксикарбонил)пропил, 2-(этоксикарбонил)пропил, карбамоилметил, 1-карбамоилэтил, 2-карбамоилэтил, 2-карбамоилпропил, (N-метилкарбамоил)метил, (N-этилкарбамоил)метил, 1-(N- метилкарбамоил)этил, 2-(N-метилкарбамоил)этил, 1-(N- этилкарбамоил)этил, 2- (N-этилкарбамоил)этил, 2-(N- мeтилкapбaмoил)прoпил, 2-(N-этилкарбамоил)пропил, (N, N- диметилкарбамоил)метил, (N,N-диэтилкарбамоил)метил, 1-(N, N-диметилокарбамоилэтил), 2-(N,N-димeтилoкapбaмoил)этил, 1-(N,N- диэтилокарбамоил)этил, 2-(N,N-диэтилокарбамоил)этил, 2-(N, N-диметилкарбамоил)пропил и 2-(N,N-диэтилкарбамоил)пропил и для фенил (1-4C)алкила: бензил, 1-фенилэтил и 2-фенилэтил.

Конкретные значения R_x, R_y и R_z включают, например, для галогена: фтор, хлор, бром и йод; для (1-4C)алкила: метил, этил и пропил и для (1-4C)алкокси: метокси, этокси и пропокси.

Конкретные значения заместителя R¹ включают, например, хлор, бром, йод, метил, этил, метокси, этокси, трифторметил и этинил.

Конкретные значения В¹ или заместителя на фенильной, бензольной или гетероциклической группе заместителя Ar включают, в качестве примера, для (1-4C)алкила: метил и этил; для (1-4C)алкокси: метокси и этокси и для галогена: фтор, хлор, бром и йод.

Конкретные значения R¹ включают, например, метил и галоген (в частности, хлор или бром), особенно предпочтительно наличие метила.

Конкретные значения R_x, R_y и R_z включают, например, метокси.

Группа конкретных значений для Ar включает, например, незамещенный фенил или фенил, несущий 1, 2 или 3 заместителя, которые независимо выбирают из группы, включающей: (1-6C)алкил, (1-6C)алкокси, (1-6C)алкилтио, (1- 6C)алкилсульфинил, (1-6C)алкилсульфонил, галоген, амино, N-(1- 4C)алкиламино, N, N-ди(1-4)алкиламино, карбокси(1-6C)алкил, (2- 6C)алкенил, (2-6C)алкинил, (1-6C)алкокси(1-6C)алкил, (1- 6C)алкилтио (1-6C)алкил, гидрокси(1-6C)алкил, трифторметил, трифторметокси, карбамоил, (1-4C)алкилкарбамоил, ди(1-4C) алкилкарбамоил и (1-6C)алкоксикарбонил. Отдельная подгруппа значений группы Ar включает, например, незамещенный фенил или фенил, несущий 1, 2 или 3 заместителя, которые независимо выбирают из (1-4C)алкила, (1-4C)алкокси, (1-4C)алкилтио, галогена, амино, N-(1-4C)алкиламино, N,N-ди(1-4C)алкиламино, карбокси(1- 4C)алкила, (1-4C)алкокси(1-4C)алкила, (1-4C) алкилтио (1-4C)алкила и (1-4C)алкоксикарбонила.

Отдельная подгруппа соединений по изобретению включает, например, соединения, в которых m равен нулю, 1 или 2, особенно нулю или 1. Предпочтительно, m равен нулю.

Другая конкретная подгруппа соединений по данному изобретению включает, например, соединения, в которых группа Ar обозначает незамещенный фенил или фенил, несущий один или два заместителя, которые независимо выбирают из любых значений, приведенных выше для заместителя на Ar, в частности фенил, несущий пара-заместитель.

Предпочтительная группа соединений по данному изобретению включает, например, соединения, в которых группа Ar обозначает фенил, замещенный в пара-положении заместителем, который выбирают из указанных выше значений и, в частности, из группы, включающей: (1-4C)алкил (особенно изобутил), (1-4C)алкокси (особенно изопропокси), (1-4C)алкилтио (особенно метилтио), N,N- ди(1-4C)алкиламино (особенно диметиламино), карбокси(1-4C)алкил (особенно 2-карбоксипропил), карбокси(1-4C)алкокси (особенно 1- карбоксиэтокси), галоген (особенно хлор), (2-4C) алкенил (особенно винил или аллил), гидрокси (1-4C)алкил (особенно 1-гидроксиэтил, 3-гидрокси-2-метилпропил или 2-гидрокси-2-метилпропил), (2- 4C)алканоиламино (особенно ацетиламино), (2-4C)алканоил (особенно ацетил), N-(1-4C)алкиламино (особенно изопропиламино), (1- 4C)алкоксикарбонил (особенно метоксикарбонил), (1-4C)алкокси (1- 4C)алкил (особенно метоксиметил или изопропоксиметил). В этой группе особенно предпочтительны соединения, в которых m равен нулю (т.е. незамещенный цикл пиридила), равно как и соединения, в которых пара-заместителем является 2-гидрокси-2-метилпропил и 2- карбокси-2-метилпропил.

Другая предпочтительная группа соединений по данному изобретению включает, например, соединения, в которых группа Ar обозначает фенил, замещенный в пара-положении заместителем, который выбирают из группы, содержащей: пиридил (особенно 2-пиридил или 3-пиридил), пиримидинил (особенно 2- пиримидинил), оксадиазолил (особенно 1,3,4-оксадиазол-2-ил и 1,2,4-оксадиазол-3-ил), 3-метилизоксазол-5-ил, 3-метил-1,2,4- оксадиазол-5-ил, 5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил, пиридил (1- 4C)алкокси(1-4C)алкил (особенно (3-пиридилметокси) метил), (2- 4C)алкенилокси(1-4C)алкил, (1-4C)алкоксикарбонил (1-4C) алкокси (1-2C)алкил, карбокси (1-4C) алкокси(1-2C)алкил, гидрокси(1- 4C)алкокси(1-2C) алкил, фенил (1-4C) алкокси, карбокси (1-4C) алкил, карбокси(2-4C)алкенил, (1-4C)алкоксикарбонил(1-4C)алкил, (1-4C)алкилкарбонилокси (1-4C)алкил, N-(1-4C)алкилкарбамоилокси (1-4C)алкил, (3-6C)циклоалкил (1-4C)алкил, карбокси-(1- 4C)алкокси и гидрокси (1-4C)алкокси. В этой группе особенно предпочтительны соединения, в которых Ar обозначает фенил, замещенный 1,2,4-оксадиазол-3-илом и 1,3,4-оксадиазол-2-илом, и m равен нулю.

Другие независимые подгруппы соединений по данному изобретению включают, например, соединения формулы I, в которой: (1) А¹ обозначает азот и А², А³, А⁴ обозначают CH; (2) А² обозначает азот и А¹, А³, А⁴ обозначают CH; (3) А³ обозначает азот и А¹, А², А³ обозначают CH и (4) А⁴ обозначает азот и А¹, А², А³ обозначают CH; и где в каждой из подгрупп (1)-(4) В¹, m, Ar, W, X, Y, Z и R¹ принимают любые из указанных выше значений (включая конкретные и предпочтительные значения и группы значений), их N-оксиды и фармацевтически приемлемые соли. Внутри этих подгрупп дополнительные подгруппы включают соединения, в которых: (i) цикл, содержащий W, X, Y и Z и несущий R¹, обозначает цикл пиразина, несущий R_y и R¹, которые определены выше и (ii) цикл, содержащий W, X, Y и Z и несущий R¹, обозначает цикл пиридазина, несущий R_x и R¹, которые определены выше.

В подгруппах (1), (2), (3) и (4) предпочтительны соединения, в которых цикл, содержащий W, X, Y, Z и несущий заместитель R¹, обозначает цикл, в котором W обозначает азот, X обозначает CH; Y обозначает азот и Z обозначает CR_y, где R_y является водородом, галогеном, (1-4C)алкилом или (1- 4C)алкокси, и R¹ обозначает водород, галоген, (1-4C)алкил, метокси, этокси, трифторметил, трифторметокси или этинил. Особенно предпочтительная группа соединений включает, например, соединения, в которых R_y обозначает метокси и R¹ обозначает метил или галоген, особенно метил.

Другая предпочтительная группа соединений включает, например, соединения формулы II, где В¹, m, Ar, W, X, Y, Z и R¹ имеют указанные выше значения (включая конкретные и предпочтительные значения), их N-оксиды или их фармацевтически приемлемые соли. В этой группе особенно предпочтительные соединения включают, например, соединения, в которых цикл, содержащий W, X, Y, Z и несущий заместитель ¹ обозначает цикл, в котором W обозначает азот; X обозначает CH; Y обозначает азот и Z обозначает CR_y, где R_y является водородом, галогеном, (1-4C)алкилом, (1-4C)алкокси или трифторметокси; и R¹ обозначает водород, галоген, (1-4C)алкил, метокси, этокси, трифторметил, или этинил. В этой группе особенно предпочтительные соединения включают, например, соединения, в которых R_y обозначает метокси и R¹ обозначает метил или галоген (особенно метил), соединения, в которых Ar обозначает фенил, несущий пара-заместитель, и соединения, в которых m равен нулю.

Особенно предпочтительная группа соединений по данному изобретению включает, например, соединения формулы II, в которых m равен нулю, Ar обозначает фенильную группу, несущую пара-заместитель, который выбирают из (1-6C)алкила, карбокси(1-6C)алкокси, (2-6C)алкенила, гидрокси(1-6C)алкила, (2-6C)алканоила и группы -NR_aR_b, в которой R_a и R_b независимо выбирают из водорода и (1-6C)алкила; цикл, содержащий W, X, Y и Z и несущий R¹, который выбирают из: (а) цикла, в котором W обозначает азот, X обозначает CH; Y обозначает азот и Z обозначает CRy, где Ry является метокси (b) цикла, в котором W обозначает CR_z, где R_z обозначает метокси; X обозначает азот; Y обозначает азот и Z обозначает CH; и заместитель R¹ (как в (а), так и в (b)) обозначает метил, хлор или бром. Из них особенно предпочтительные соединения включают, например, те соединения, в которых пара-заместитель на Ar выбирают из группы, включающей: карбокси(1- 4C)алкокси (такой, как 1-карбоксиэтокси), (1-4C) алкил (такой как метил, этил, пропил, изопропил, изобутил или трет-бутил), (1- 4C)алкиламино (такой как изопропиламино), ди(1-4C) алкиламино (такой как диметиламино или диэтиламино), (2-4C)алканоил (такой как ацетил), (2-4C)алкенил (такой как аллил), гидрокси(1-4C) алкил (такой как 3-гидрокси-2-метил) пропил, 1-гидроксиэтил или 2- гидрокси-2-метилпропил) и (1-4C)алкоксикарбонил (такой как метоксикарбонил), и те соединения, в которых цикл, несущий W, X, Y и Z и R¹, имеет указанные выше в (а) значения.

Другая особенно предпочтительная группа соединений по данному изобретению включает, например, соединения формулы II, в которых m равен нулю, Ar обозначает фенильную группу, несущую пара-заместитель, который выбирают из группы, включающей: (1-4C) алкил (такой как этил или изобутил), гидрокси(1-4C) алкил (такой как 3- гидрокси-2-метилпропил, 1-гидроксиэтил или 2-гидрокси-2- метилпропил), (2-6C) алкенил (такой как аллил), 3-пиридил, 2- пиримидинил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, гидрокси(1- 4C)алкокси(1-2C) алкил (такой как (2-гидроксиэтокси)метил), гидрокси(1-4C)алкокси (такой как 2-гидроксиэтокси), (1- 4C)алкилкарбонилокси(1-4C) алкил (такой как 3-ацетокси-2- метилпропил), карбокси(1-4C) алкил (такой как 2-карбоксипропил или (2-карбокси-2-метил)пропил), (2- 4C)алканоил (такой как изопропаноил), (3-6C)циклоалкил(1-2C)алкил (такой как циклопропилметил) и (1-4C)алкоксикарбонил(1-4C)алкил (такой как (2-пропоксикарбонил-2-метил)пропил), и цикл, несущий W, X, Y и Z и R¹ обозначает цикл, в котором W обозначает азот, X обозначает CH; Y обозначает азот и Z обозначает CR_y, в котором R_y обозначает метокси, и заместитель R¹ обозначает метил, хлор или бром (особенно метил).

Соединения по данному изобретению, представляющие особый интерес, включают, например, те конкретные воплощения, что приведены ниже в сопровождающих примерах. Из них соединения формулы I, раскрытые в примерах 1, 5, 8, 12, 13, 19, 21, 22, 23, 26, 33, 35, 36, 39, 41, 48, 52, 57, 58, 63, 64, 66, 67 изомер В и 69, особенно интересны и эти соединения или их фармацевтически приемлемые соли рассматриваются как еще один признак данного изобретения.

Примерами метаболически неустойчивых сложноэфирных производных карбоксигруппы служат сложные эфиры, полученные с такими спиртами как (1-6C)алканолы, например, метанол, этанол, пропанол и изопропанол; инданол; адамантол; (1- 6C)алканоилокси(1-4C)алканолы, такие как пивалоилоксиметил; гликольамиды; (S-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метиловый спирт и (1-4C)алкилоксикарбонил(1-4C)алканолы.

Примеры метаболически неустойчивых амидных производных карбоксигруппы включают амиды, полученные из аммиака и аминов, таких как (1-4C)алкиламин, например, метиламин, ди(1-4C)алкиламины, (1-4C)алкокси(1- 4C)алкиламины такие как метоксиэтиламин, фенил (1-2C) алкиламины, такие как бензиламин; и аминокислот, таких как глицин или его сложный эфир.

Следует понимать, что когда упоминаются подгруппы соединений по изобретению или отдельные, или предпочтительные группы соединений по данному изобретению, или конкретные соединения по изобретению, то эти группы включают пролекарства указанных соединений, такие как метаболически неустойчивые сложные эфиры или амиды.

Подходящие фармацевтически приемлемые соли включают, например, соли со щелочными металлами (такими как натрий, калий или литий), щелочноземельными металлами (такими как кальций или магний), соли аммония и соли с органическими основаниями, дающими физиологически приемлемые катионы, такие как соли с метиламином, диметиламином, триметиламином, пиперидином или морфолином. В дополнение к соединениям, обладающим достаточными основными свойствами, подходящие фармацевтически приемлемые соли включают фармацевтически приемлемые соли кислотного присоединения с галоидводородами, серной кислотой, фосфорной кислотой и с органическими кислотами, такими как лимонная кислота, малеиновая кислота, метансульфокислота и п-толуолсульфокислота. Или же соединения форм