Стимуляторы секреции гормона роста

Стимуляторы секреции гормона роста

Реферат

 

Описываются новые соединения формулы I, рацемически-диастереомерные смеси и оптические изомеры этих соединений и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства, где е равно 0 или 1; n и w равны 1; Y обозначает кислород; R¹ обозначает водород, -(СН₂)_t-А¹, где t равно 0, 1 или 2; А¹ обозначает фенил или полностью ненасыщенное 4 - 8-членное кольцо, необязательно имеющее 1 - 2 гетероатома, независимо выбранные из группы, включающей серу и азот, бициклическую кольцевую систему, состоящую из полностью ненасыщенного 5- или 6-членного кольца, необязательно имеющего 1 - 2 гетероатома, представленного азотом; А¹ в каждом случае, независимо, необязательно замещен в одном или необязательно обоих кольцах, если А¹ является бициклической кольцевой системой, и имеет до 2 заместителей, каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей: F, Cl, Br, OCF₃, (С₁-С₆)алкил, фенил; R² обозначает водород, (С₁-С₈)алкил, где алкильная группа необязательно замещена СF₃; R³ обозначает (С₁-С₅)алкил-Х¹-(С₀-С₅)алкил-А¹, где X¹ обозначает -О-; значения А¹ указаны выше; R⁴ обозначает водород; Х⁴ обозначает водород; R⁶ представляет остаток формулы II, где а и b равны 0; Х⁵ и Х^5a каждый независимо обозначает незамещенный (С₁-С₆)алкил; Z¹ обозначает связь; R⁷ и R⁸ каждый обозначает водород. Соединения формулы I являются стимуляторами гормона роста и могут использоваться для лечения и профилактики остеопороза. 7 с. и 87 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к дипептидным соединениям, которые являются стимуляторами гормона роста и могут использоваться для лечения и профилактики остеопороза.

Предпосылки изобретения Гормон роста (ГР), который выделяется гипофизом, стимулирует рост всех способных к росту тканей организма. Кроме того, известно, что гормон роста обладает следующими основными эффектами в отношении метаболического процесса в организме: 1. Увеличивает скорость белкового синтеза по существу во всех клетках организма.

2. Уменьшает скорость использования углеводов в клетках организма.

3. Увеличивает мобилизацию свободных жирных кислот и использование жирных кислот в качестве источника энергии.

Дефицит гормона роста приводит к разнообразным патологическим нарушениям. У детей она вызывает карликовость (нанизм). У взрослых последствия приобретенной недостаточности ГР включают глубокое уменьшение нежировой массы тела и сопутствующее увеличение общего жира тела, в частности, в туловищной части тела. Сниженные масса скелетных и сердечных мышц и мышечная сила приводят к значительному снижению способности переносить физическую нагрузку. Плотность костей также уменьшается. Было показано, что введение экзогенного гормона роста реверсирует многие из этих метаболических изменений. Дополнительные преимущества этой терапии включают снижение LDL-холестерина и улучшение психологического состояния.

В случаях, когда желательны повышенные уровни гормона роста, эта проблема, как правило, решалась с помощью экзогенного гормона роста или введением средства, стимулирующего образование и/или высвобождение гормона роста. В любом случае пептидильная природа такого соединения требовала, чтобы оно вводилось инъекцией. Первоначально гормон роста получали экстракцией гипофизов трупов. Это приводило к получению дорогостоящего продукта и заключало в себе опасность, что заболевание, связанное с источником гипофиза, могло быть перенесено реципиенту гормона роста (например, болезни Крейтцфельда-Якоба). Недавно стал доступен рекомбинантный гормон роста, который, хотя и не несет уже какой-либо опасности передачи заболевания, все еще является очень дорогим продуктом и должен вводиться путем инъекции или в виде назального спрея.

Большинство случаев недостаточности ГР обусловлены дефектами в высвобождении ГР, а не первичными дефектами в синтезе ГР в гипофизе. Следовательно, альтернативной стратегией нормализации уровней ГР в сыворотке является стимуляция его высвобождения из соматотрофных клеток. Увеличение секреции ГР может быть достигнуто стимуляцией или ингибированием различных нейротрансмиттерных систем в мозгу и гипоталамусе. В результате при разработке синтетических высвобождающих гормон роста агентов для стимуляции секреции ГР гипофиза и могли бы быть достигнуты некоторые преимущества относительно дорогостоящей и неудобной ГР-заместительной терапией. Действуя по физиологическим регуляторным путям, наиболее желательные агенты могли бы стимулировать пульсирующую секрецию ГР, и избыточные уровни ГР, связанные с нежелательными побочными эффектами введения экзогенного ГР, могли бы быть исключены благодаря интактным петлям отрицательной обратной связи.

Физиологические и фармакологические стимуляторы секреции ГР включают аргинин, L-3,4-дигидроксифенилаланин (L-ДОПА), глюкагон, вазопрессин, а индуцированная инсулином гипогликемия, а также такие активности, как сон и физическая нагрузка, опосредованно вызывают высвобождение гормона роста из гипофиза, воздействуя некоторым образом на гипоталамус, возможно, либо путем уменьшения секреции соматостатина, либо путем увеличения секреции известного фактора, высвобождающего гормон роста (growth hormone releasing factor-GHRF), или неизвестного эндогенного гормона, высвобождающего гормон роста, либо всеми этими путями.

Были разработаны другие соединения, которые стимулируют высвобождение эндогенного гормона роста, такие как аналогичные пептидильные соединения, родственные ФГР, или пептиды US Patent 4411890. Эти пептиды, хотя и значительно меньшие по размеру, чем гормоны роста, все еще чувствительны к различным протеазам. Как и в случае большинства пептидов, их потенциал пероральной доступности является низким. В WO 94/13696 описаны некоторые спиропиперидины и гомологи, которые усиливают высвобождение гормона роста. Предпочтительные соединения имеют общую структуру, показанную ниже.

В WO 94/11012 описаны некоторые дипептиды, которые усиливают высвобождение гормона роста. Эти дипептиды имеют общую структуру где L представляет собой В WO 94/11012 и WO 94/13696 сообщались соединения, применимые в лечении остеопороза в сочетании с паратиреоидным гормоном или бисфосфонатом.

Сущность изобретения Данное изобретение относится к соединениям формулы рацемически-диастереомерным смесям и оптическим изомерам этих соединений и их фармацевтически приемлемым солям и пролекарствам, где e равно 0 или 1; n и w, каждый независимо, равны 0, 1 или 2 при условии, что w и n не могут быть оба одновременно равны 0; Y обозначает кислород или серу; R¹ обозначает водород, -CN, -(CH₂)_qN(X⁶)C(O)X⁶, - (CH₂)_qN(X⁶)C(O) (CH₂)_t-A¹, -(CH₂)_qN(X⁶)SO₂(CH₂)_t-A¹ -(CH₂)_qN(X⁶)SO₂X⁶- (CH₂)_qN(X⁶)C(O)N(X⁶) (CH₂)_t -A¹, -(CH₂)_qN(X⁶)C(O)N(X⁶) (X⁶), -(CH₂)_qC(O)N(X⁶) (X⁶), -(CH₂)_qC(O)N(X⁶) (CH₂)_t-A¹ -(CH₂)_qC(O)OX⁶, -(CH₂)_qC(O)O(CH₂)_t-A¹, - (CH₂)_qOX⁶, -(CH₂)_qOC(O)X⁶, -(CH₂)_qOC(O)(CH₂)_t-A¹, - (CH₂)_qOC(O)N(X⁶)(CH₂)_t-A¹, -(CH₂)_qOC(O)N(X⁶)(X⁶), (CH₂)_qC(O)X⁶, -(CH₂)_qC(O)(CH₂)_t-A¹, -(CH₂)_qN(X⁶)C(O)OX⁶, -(CH₂)_qN(X⁶)SO₂N(X⁶) (X⁶), -(CH₂)_qS(O)_mX⁶, -(CH₂)_qS(O)_m(CH₂)_t-A¹, -(С₁-С₁₀)алкил, -(CH₂)_t-A¹, -(CH₂)_q-(C₃-C₇)циклоалкил, -(CH₂)_q-Y¹-(C₁-C₆)алкил, -(CH₂)_q-Y¹-(CH₂)_t-A¹ или -(CH₂)_q-Y¹-(CH₂)_t- (C₃-C₇)циклоалкил; где группы алкил и циклоалкил в определении R¹ необязательно замещены (С₁-С₄) алкилом, гидроксилом, (C₁-С₄)алкокси, карбоксилом, -CONH₂, -S(O)_m(C₁-C₆) алкилом, CO₂(C₁- C₄)-алкиловым эфиром, 1Н-тетразол-5-илом или 1, 2, или 3 атомами фтора; Y¹ обозначает О, S(O)_m, -C(O)NX⁶-, -CH= CH-, -CC-, - N(X⁶)C(O)-,-C(O)NX⁶-,-C(O)O-, -OC(O)N(X⁶)- или -ОС(O)-; q равно 0, 1, 2, 3 или 4; t равно 0, 1, 2 или 3; указанные группы (CH₂)_q и (CH₂)_t, каждая, могут быть необязательно замещены гидроксилом, (C₁-C₄) алкокси, карбоксилом, -CONH₂, -S(O)_m(С₁-C₆)алкилом, -CO₂ (C₁-C₄)-алкиловым эфиром, 1Н-тетразол-5-илом или 1, 2, или 3 атомами фтора или 1 или 2 (C₁-C₄)алкилами; R² обозначает (С₁-С₈)алкил, -(С₀-С₃)алкил-(С₃-С₈)циклоалкил, -(C₁-C₄)алкил-A¹ или А¹; где алкильные группы и циклоалкильные группы в определении ² необязательно замещены гидроксилом, - C(O)ОХ⁶, C(O)N(X⁶)(X⁶), -N(X⁶)(X⁶), -S(O)_m(C₁-C₆)алкилом, - C(O)А¹, -C(O)(X⁶), CF₃, CN или 1, 2 или тремя атомами галогена; R³ обозначает А¹, (C₁-C₁₀)алкил, -(C₁-C₆)алкил-A¹, -(C₁-C₆)алкил- (C₃-C₇)циклоалкил,-(C₁-C₅)алкил-X¹-(C₁-C₅)алкил,(C₁-C₅)алкил-X¹-(C₀-C₅)алкил-A¹ или -(C₁-C₅)-X¹-(C₁-C₅)алкил- (C₃-C₇)циклоалкил; где алкильные группы в определении R³ необязательно замещены -S(O)_m(C₁-C₆)алкилом, -C(O)ОХ³, 1, 2, 3, 4 или 5 атомами галогена или 1, 2 или 3 ОХ³; X¹ обозначает O, S(O)_m, -N(X²)C(O)- , -C(O)N(X²)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CX²=CX²-, -N(X²)C(O)O-, - OC(O)N(X²)- или -CC-; R⁴ обозначает водород, (C₁-C₆)алкил или (C₃-C₇)циклоалкил или R⁴, взятый вместе с R³ и атомом углерода, с которым они соединены, образует (C₅-C₇) циклоалкил, (C₅-C₇)циклоалкенил, частично насыщенное или полностью насыщенное 4-8-членное кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей кислород, серу и азот, или обозначает бициклическую кольцевую систему, состоящую из частично насыщенного или полностью насыщенного 5- или 6-членного кольца, конденсированного с частично насыщенным, полностью ненасыщенным или полностью насыщенным 5- или 6-членным кольцом, необязательно имеющим 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, серу и кислород; X⁴ обозначает водород или (C₁-C₆)-алкил или X⁴, взятый вместе с R⁴ и атомом азота, с которым X⁴ соединен, и атомом углерода, с которым R⁴ соединен, образует 5-7-членное кольцо; R⁶ обозначает связь или представляет собой где а и b независимо равно 0, 1, 2 или 3; X⁵ и X^5a, каждый независимо, выбраны из группы, включающей водород, трифторметил, А¹ и необязательно замещенный (C₁-C₆) алкил; необязательно замещенный (C₁-C₆) алкил в определении X⁵ и X^5a необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей А¹, ОХ², - S(O)_m(C₁-C₆) алкил, -C(O)ОХ², (C₃-C₇)циклоалкил, -N(X²)(X²) и -C(O)N(X²)(X²); или углерод, несущий X⁵ или X^5a, образует один или два алкиленовых мостика с атомом азота, несущим R⁷ и R⁸, причем каждый алкиленовый мостик содержит 1-5 атомов углерода при условии, что, когда образуется один алкиленовый мостик, X⁵ или X^5a, но не оба, могут быть на атоме углерода и R⁷ или R⁸, но не оба, могут быть на атоме азота, и, кроме того, при условии, что, когда образуются два алкиленовых мостика, X⁵ и X^5a не могут быть на атоме углерода и R⁷ и R⁸ не могут быть на атоме азота; или X⁵, взятый вместе с X^5a и атомом углерода, с которым они соединены, образует частично насыщенное или полностью насыщенное 3-7-членное кольцо или частично насыщенное или полностью насыщенное 4-8-членное кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранные из группы, включающей кислород, серу и азот; или X⁵, взятый вместе с X^5a и атомом углерода, с которым они соединены, образует бициклическую кольцевую систему, состоящую из частично насыщенного или полностью насыщенного 5- или 6-членного кольца, необязательно имеющего 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, серу и кислород, конденсированного с частично насыщенным, полностью насыщенным или полностью ненасыщенным 5-или 6-членным кольцом, необязательно имеющим 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, серу и кислород; Z¹ обозначает связь, О или N-Х² при условии, что, когда а и b оба обозначают О, Z¹ не является N-X² или О; R⁷ и R⁸ независимо обозначают водород или необязательно замещенный (С₁-С₆)алкил; где необязательно замещенный (C₁-C₆) алкил в определении R⁷ и R⁸ необязательно независимо замещен А¹ -C(O)O-(C₁-С₆)алкилом, - S(O)_m(С₁-С₆)алкилом, 1-5 атомами галогена, 1-3 гидрокси, 1-3 -O-C(О)(С₁-С₁₀)алкилом или 1-3 (C₁- С₆)алкокси; или R⁷ и R⁸, взятые вместе, могут образовать - (CH₂)_r-L-(CH₂)_r; где L обозначает С(X²)(X²), S(O)_m или N(X²); А¹ в каждом случае обозначает независимо (C₅-С₇)циклоалкенил, фенил или частично насыщенное или полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 4-8-членное кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей кислород, серу и азот, бициклическую кольцевую систему, состоящую из частично насыщенного, полностью ненасыщенного или полностью насыщенного 5- или 6-членного кольца, необязательно имеющего 1-4 гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, серу и кислород, конденсированного с частично насыщенным, полностью насыщенным или полностью ненасыщенным 5- или 6-членным кольцом, необязательно имеющим 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, серу и кислород; А¹ в каждом случае независимо необязательно замещен в одном или необязательно обоих кольцах, если А¹ является бициклической кольцевой системой, и имеет до 3 заместителей, каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей F, Cl, Br, I, OCF₃, OCF₂H, CF₃, CH₃, OCH₃, - ОХ⁶, -C(O)N(X⁶)(X⁶), -С(O)ОХ⁶, оксо, (С₁-С₆)алкил, нитро, циано, бензил, -S(O)_m(С₁-С₆)алкил, 1H-тетразол-5-ил, фенил, фенокси, фенилалкилокси, галогенфенил, метилендиокси, N(X⁶)(X⁶), - N(X⁶)C(O)(X⁶), -SO₂N(X⁶)(X⁶), -N(X⁶)SO₂-фенил, -N(X⁶)SO₂X⁶, -CONX¹¹X¹², -SO₂NX¹¹X¹², -NX⁶SO₂X¹², -NX⁶CONX¹¹X¹², -NX⁶SO₂NX¹¹X¹², -NX⁶C(O)X¹², имидазолил, тиазолил или тетразолил, при условии, что, если А¹ необязательно замещен метилендиокси, то он может быть замещен только одним метилендиокси; где X¹¹ обозначает водород или необязательно замещенный (С₁-С₆)алкил; необязательно замещенный (С₁-С₆)алкил, определенный для X¹², необязательно замещен фенилом, фенокси, (C₁-С₆)алкоксикарбонилом, -S(O)_m(С₁-С₆)алкилом, 1-5 атомами галогена, 1-3 гидрокси, 1-3 (С₁-С₁₀)алканоилокси или 1-3 (C₁-C₆) алкокси; X¹² обозначает водород, (С₁-С₆)алкил, фенил, тиазолил, имидазолил, фурил или тиенил при условии, что, когда X¹² не является водородом, X¹² необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей Cl, F, CH₃, OCH₃, OCF₃ и CF₃; или X¹¹ и X¹², взятые вместе, образуют - (CH₂)_r-L-(CH₂)_r; L¹ обозначает С(X²)(X²), О, S(O)_m или N(X²); r для каждого случая независимо равно 1, 2 или 3; X² для каждого случая обозначает независимо водород, необязательно замещенный (С₁-С₆)алкил или необязательно замещенный (C₃-C₇) циклоалкил, причем необязательно замещенный (С₁-С₆)алкил и необязательно замещенный (С₃-С₇) циклоалкил в определении X² необязательно независимо замещены S(O)_m(С₁-С₆)алкилом, -С(O)ОХ³, 1-5 атомами галогена или 1-3 ОХ³; X³ для каждого случая обозначает независимо водород или (С₁-С₆)алкил; X⁶ обозначает независимо водород, необязательно замещенный (С₁-С₆)алкил, (C₂-C₆) галогенированный алкил, необязательно замещенный (C₃-C₇) циклоалкил, (C₃-C₇)-галогенированный циклоалкил, причем необязательно замещенный (С₁-С₆)алкил и необязательно замещенный (С₃-C₇) циклоалкил в определении X⁶ необязательно независимо замещены 1-2 (C₁-C₄) алкилом, гидроксилом, (C₁-C₄) алкокси, карбоксилом, CONH₂, -S(O)_m(C₁-C₆) алкилом, карбоксилат-(С₁-С₄)алкиловым эфиром или 1H-тетразол-5- илом; или, когда на одном атоме имеются две группы X⁶ и оба X⁶ являются независимо (C₁-C₆)-алкилом, две (С₁-C₆)-алкильные группы могут быть необязательно соединены, вместе с атомом, с которым эти две группы X⁶ соединены, с образованием 4-9-членного кольца, необязательно имеющего кислород, серу или NX⁷; X⁷ обозначает водород или (C₁-C₆)-алкил, необязательно замещенный гидроксилом; и m для каждого случая независимо равно 0, 1 или 2; при условии, что X⁶ и X¹² не могут быть водородом, когда они соединены с C(O) или SO₂ в форме С(O)X⁶, С(O)X¹², SO₂X⁶ или SO₂X¹²; и когда R⁶ обозначает связь, L обозначает N(X²), и каждый r в определении - (CH₂)_r-L-(CH₂)_r равно, независимо, 2 или 3.

Предпочтительная группа соединений, обозначенная как "Группа А", содержит соединения формулы I, показанной выше, в которой X⁴ обозначает водород; R⁴ обозначает водород или метил; R⁷ обозначает водород или (C₁-C₆)-алкил; R⁸ обозначает водород или (С₁-С₆)-алкил, необязательно замещенный одной или двумя гидроксильными группами; R⁶ обозначает где Z¹ обозначает связь и а равно 0 или 1; X⁵ и X^5a, каждый независимо, обозначают водород, трифторметил, фенил, необязательно замещенный (С₁-С₆)-алкилом; где необязательно замещенный (C₁-C₆)-алкил необязательно замещен ОХ², имидазолилом, фенилом, индолилом, п-гидроксифенилом, (C₅-C₇) циклоалкилом, -S(O)_m(C₁-C₆)-алкилом, -N(X²)(X²) или - C(O)N(X²)(X²); или X⁵ и R⁵, взятые вместе, образуют (C₁-C₅) алкиленовый мостик, а другие заместители, не определенные для соединений "Группы А", имеют значения, определенные для формулы (I) выше.

Группа соединений, которая предпочтительна среди "Группы А" соединений, обозначенная как "Группа В", содержит соединения "Группы А", имеющие формулу I, показанную выше, в которой b равно 0; и X⁵ и X^5a обозначают, каждый независимо, водород, (С₁-С₃)алкил или гидрокси(С₁-С₃)алкил; R³ выбран из группы, включающей 1-индолил-СН₂-, 2-индолил-СН₂-, 3-индолил-CH₂-, 1-нафтил-СН₂-, 2-нафтил-СН₂-, 1-бензимидазолил-CH₂-, 2- бензимидазолил-CH₂-, фенил-(C₁-C₄)- алкил-, 2-пиридил-(C₁-C₄)-алкил-, 3-пиридил-(C₁-C₄)-алкил-, 4-пиридил-(C₁-C₄)-алкил-, фенил-CH₂-S-СН₂-, тиенил-(C₁-C₄)- алкил-, фенил-(С₀-С₃)-алкил-O-CH₂-, фенил-CH₂-O-фенил-CH₂- и 3-бензотиенил-CH₂-; где арильная часть (части) групп, определенных для R³, необязательно замещены одним-тремя заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей метилендиокси, F, Cl, CH₃, OCH₃, OCF₃, OCF₂H и CF₃.

Группа соединений, которая предпочтительна среди "Группы В" соединений, обозначенная как "Группа С", содержит соединения "Группы В", имеющие формулу I, показанную выше, в которой R⁴ обозначает водород; а равно 0; n равно 1 или 2; w равно 0 или 1; X⁵ и X^5a, каждый независимо, обозначают водород, метил или гидроксиметил при условии, что, когда X₅ обозначает водород, X^5a не является водородом; R⁷ и R⁸, каждый, обозначают водород; и R³ обозначает фенил-CH₂-O-CH₂-, фенил-СН₂-S-CH₂-, 1-нафтил-СН₂-, 2-нафтил-СН₂-, фенил-(CH₂)₃- или 3-индолил-СН₂-; где арильная часть групп, определенных для R³ необязательно замещена одним-тремя заместителями, причем каждый заместитель необязательно выбран из группы, включающей фтор, хлор, метил, OCH₃, OCF₂H, OCF₃ и CF₃.

Группа соединений, которая предпочтительна среди "Группы С" соединений, обозначенная как "Группа D", содержит соединения "Группы С", имеющие формулу I, показанную выше, в которой R¹ обозначает -(CH₂)_t-A¹, -(CH₂)_q-(C₃- С₇)циклоалкил или (С₁-С₁₀)-алкил; где А¹ в определении R¹ необязательно замещен одним-тремя заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей фтор, хлор, метил, OCH₃, OCF₂H, OCF₃ и CF₃; циклоалкильные и алкильные группы в определении R¹ необязательно замещены (C₁-C₄)алкилом, гидроксилом, (C₁-C₄)-алкокси, карбоксилом, CONH₂, -S(O)_m(С₁-С₄)алкилом, CO₂(C₁-С₄)алкиловым эфиром, 1H-тетразол-5-илом или 1-3 атомами фтора; Y обозначает О; R² обозначает водород, -(С₀-С₃)-алкил-(С₃-С₈)циклоалкил, фенил или (C₁-C₈) алкил, где (С₁-С₈)алкил необязательно замещен гидроксилом, -CF₃ или 1-3 атомами галогена.

Группа соединений, которая предпочтительна среди "Группы D" соединений, обозначенная как "F группа", содержит соединения Группы D, в которых w равно 0 и n равно 1.

Группа соединений, которая предпочтительна среди "Группы D" соединений, обозначенная как "Группа E", содержит соединения Группы D, имеющие формулу I, показанную выше, в которой e равно 0; n и w, каждый, равен 1; R¹ обозначает (CH₂)_t-A¹; А¹ в определении R¹ обозначает фенил, тиенил, тиазолил, пиридил или пиримидил, который необязательно замещен одним-тремя заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей F, Cl, Me, OMe, CF₃, OCF₃ и OCF₂H; t равно 0, 1 или 2; и R³ обозначает фенил-CH₂-O-СН₂, фенил- (CH₂)₃- или 3-индолил-СН₂-, где арильная часть необязательно замещена одним-тремя заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей F, Cl, Me, OMe, CF₃, OCF₃ и OCF₂H.

Группа соединений, которая предпочтительна среди "Группы F" соединений, обозначенная как "Группа G", содержит соединения "Группы F", имеющие формулу I, показанную выше, в которой X⁵ и X^5a, каждый, обозначают метил; R¹ обозначает -CH₂-фенил, -CH₂-4-фторфенил, -CH₂-пиридил или -CH₂-тиазолил и R² обозначает водород, метил, этил, трет-бутил или -CH₂CF₃.

Группа соединений, которая предпочтительна среди "Группы G" соединений, обозначенная как "Группа G¹", содержит соединения Группы G, имеющие формулу рацемически-диастереомерные смеси и оптические изомеры этих соединений, в которых R¹ обозначает -CH₂-фенил, R² обозначает метил и R³ обозначает -(CH₂)₃-фенил; R¹ обозначает -CH₂-фенил, R² обозначает метил и R³ обозначает 3-индолил-СН₂-; R¹ обозначает -CH₂-фенил, R² обозначает этил и R³ обозначает 3-индолил-СН₂-; R¹ обозначает - CH₂-4-фторфенил, R² обозначает метил и R³ обозначает 3-индолил- CH₂-; R¹ обозначает -CH₂-фенил, R² обозначает метил и R³ обозначает -CH₂-O-СН₂-фенил; R¹ обозначает -CH₂-фенил, R² обозначает этил и R³ обозначает -CH₂-O-CH₂-фенил; R¹ обозначает -CH₂-фенил, R² обозначает -CH₂-CF₃ и R³ обозначает -CH₂-O-СН₂-фенил; R¹ обозначает -CH₂-4-фторфенил, R² обозначает метил и R³ обозначает -CH₂-O-СН₂-фенил; R¹ обозначает -CH₂-фенил, R² обозначает трет-бутил и R³ обозначает -CH₂-O-СН₂-фенил; или R¹ обозначает -CH₂-фенил, R² обозначает метил и R³ обозначает -CH₂-O-СН₂-3,4-дифторфенил.

Диастереомерная смесь 2-амино-N-[2-(3а- (R,S)-бензил-2-метил-3-оксо-2, 3, 3а, 4, 6, 7-гексагидропиразоло [4, 3-с]пиридин-5-ил)-1-(R)-(3,4-дифторбензилоксиметил)-2- оксоэтил] -2-метилпропионамида предпочтительна среди Группы, G¹ соединений и разделенные изомеры 3a-(R) и 3a-(S) диастереомерной смеси являются предпочтительными.

Группа соединений, которая предпочтительна среди "Группы G" соединений, обозначенная как "Группа H", содержит соединения "Группы G", имеющие формулу I, показанную выше, в которых R¹ обозначает -CH₂-фенил и R³ обозначает фенил-(CH₂)₃-.

Диастереомерная смесь 2-амино-N-[1-(3а- (R,S)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а, 4,6,7 -гексагидропиразоло [4,3-с]пиридин-5-карбонил)-4-фенил-(R)-бутил] -изобутирамида предпочтительна среди "Группы H" соединений и разделенные изомеры 3а-(R) и 3a-(S) диастереомерной смеси являются предпочтительными.

Группа соединений, которая предпочтительна среди "Группы G" соединений, обозначенная как "Группа I", содержит соединения "Группы G", в которых R¹ обозначает -CH₂-фенил или -CH₂-4-фторфенил и R³ обозначает 3-индолил-CH₂-.

Диастереомерная смесь 2-амино-N-[2-(3а-(R, S)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гeкcaгидpoпиpaзoлo [4, 3-с]пиридин-5-ил)-1-(R)- (1H-индол-3-илметил)-2-оксоэтил] -изобутирамида предпочтительна среди "Группы I" соединений и разделенные изомеры 3а-(R) и 3a-(S) диастереомерной смеси являются предпочтительными.

Диастереомерная смесь 2-амино-N-[2-(3а-(R, S)-бензил-2-этил-3-оксо-2,3,3а, 4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-с]пиридин-5-ил)-1-(R)-(1H-индол-3-илметил) -2-оксоэтил] -изобутирамида предпочтительна среди "Группы I" соединений и разделенные изомеры 3а-(R) и 3a-(S) диастереомерной смеси являются предпочтительными.

Диастереомерная смесь 2-амино-N-[2-(3а-(R,S)-(4-фторбензил-2-метил-3-оксо- 2,3,3а, 4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-c] пиридин-5-ил)-1-(R)-(1H- индол-3-илметил)-2-оксоэтил] -изобутирамида предпочтительна среди "Группы I" соединений и разделенные изомеры 3a-(R) и 3а-(S) диастереомерной смеси являются предпочтительными.

Группа соединений, которая предпочтительна среди "Группы G" соединений, обозначенная как "Группа J", содержит соединения "Группы G", в которых R¹ обозначает -CH₂-фенил или -CH₂-4-фторфенил и R³ обозначает фенил-CH₂-O-CH₂-. Диастереомерная смесь 2-амино-N-[2-(3а-(R,S)-бензил-2-метил- 3-оксо-2,3,3а, 4,6,7 -гексагидропиразоло[4,3-с] пиридин- 5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксоэтил] -изобутирамида предпочтительна среди "Группы J" соединений и отделенный изомер 3a-(R) предпочтителен в сравнении с изомером 3a-(S) и соль L-винной кислоты 3а-(R)-изомера является предпочтительной солью.

Диастереомерная смесь 2-амино-N-[2-(3а-(R, S)-бензил-2-этил- 3-оксо-2,3,3а, 4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с] пиридин-5-ил) -1-(R)-бензилоксиметил-2-оксоэтил] -изобутирамида также предпочтительна среди "Группы J" соединений и разделенные изомеры 3a-(R) и 3a-(S) диастереомерной смеси являются предпочтительными.

Диастереомерная смесь 2-амино-N-[2-(3а-(R,S)- бензил-3-оксо-2- (2,2,2-трифторэтил)-2,3,3а, 4,6,7 -гексагидропиразоло [4,3-c] пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксоэтил] -изобутирамида также предпочтительна среди "Группы J" соединений и разделенные изомеры 3a-(R) и 3a-(S) диастереомерной смеси являются предпочтительными и изомер 3a-(R) предпочтителен в сравнении с изомером 3a-(S).

Диастереомерная смесь 2-амино-N-{ 1-(3а-(R)-бензилоксиметил- 2-[3а-(R, S)-(4-фторбензил) -2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-c]пиридин-5-ил)-2-оксоэтил} - изобутирамида также предпочтительна среди "Группы J" соединений и разделенные изомеры 3a-(R) и 3a-(S) диастереомерной смеси являются предпочтительными.

Диастереомерная смесь 2-амино-N-[2-(3а-(R, S)- бензил-2-трет-бутил-3-оксо- 2,3,3а, 4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-с]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксоэтил] - изобутирамида также предпочтительна среди "Группы J" соединений и разделенные изомеры 3a-(R) и 3a-(S) диастереомерной смеси являются предпочтительными.

Группа соединений, которая предпочтительна среди "Группы D" соединений, обозначенная как "Группа K", содержит соединения "Группы D", в которых e равно 1; n равно 1; w равно 1; R¹ обозначает (CH₂)_t-А¹; где А¹ в определении R¹ обозначает фенил, тиенил, тиазолил, пиридил или пиримидил, который необязательно замещен одним-тремя заместителями, причем каждый заместитель выбран из группы, включающей F, Cl, Me, OMe, CF₃, OCF₃ и OCF₂H; t равно 0, 1 или 2; и R³ обозначает фенил-CH₂-O-CH₂-, фенил-(CH₂)₃- или 3-индолил-СН₂-, где арильная часть необязательно замещена одним-тремя заместителями, причем заместитель независимо выбран из группы, включающей F, Cl, Me, Ome, CF₃, OCF₃ или OCF₂H.

Группа соединений, которая предпочтительна среди "Группы К" соединений, обозначенная как "Группа L", содержит соединения "Группы К", в которых X⁵ и X^5a, каждый, обозначают метил; R¹ обозначает -CH₂-фенил, -CH₂-4-фторфенил, -CH₂-пиридил или -CH₂- тиазолил и R² обозначает водород, метил, этил, трет-бутил или - CH₂CF₃.

Группа соединений, которая предпочтительна среди "Группы L", обозначенная как "L¹", содержит соединения "Группы L", в которых R¹ обозначает -CH₂-фенил; R² обозначает водород или метил и R³ обозначает -CH₂-O-CH₂-фенил.

Диастереомерная смесь 2- амино-N-[2-(3а-(R, S)-бензил-3-оксо -2,3,3а, 4,6,7-гeксагидропиразоло [4,3-с]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2- оксоэтил] -изобутирамида также предпочтительна среди "Группы J" соединений и разделенные изомеры 3а-(R) и 3a-(S) диастереомерной смеси являются предпочтительными и изомер 3а-(R) предпочтителен в сравнении с изомером 3a-(S).

Другая группа соединений, которая предпочтительна среди "Группы А" соединений, обозначенная как "Группа М", содержит соединения "Группы K", имеющие формулу I, показанную выше, где b обозначает 0; X⁵ и X^5a, каждый независимо, обозначает водород, (С₁-С₃)алкил или гидрокси(С₁-С₃)алкил; R³ выбран из группы, включающей 1-индолил-CH₂-, 2-индолил-CH₂-, 3-индолил-CH₂-, 1-нафтил-CH₂-, 2-нафтил-CH₂-, 1-бензимидазолил-CH₂-, 2-бензимидазолил-CH₂-, фенил-(C₁-C₄)-алкил-, 2-пиридил-(C₁-C₄)-алкил-, 3-пиридил-(C₁-C₄)-алкил-, 4-пиридил-(C₁-C₄)-алкил-, фенил-CH₂-S-CH₂-тиенил-(C₁-C₄)-алкил-, фенил-(С₀-С₃)алкил-O-CH₂-, фенил-CH₂-O-фенил-CH₂-, 3-бензотиенил-CH₂-, тиенил-CH₂-O-CH₂-, тиазолил-CH₂-O-CH₂-, пиридил-CH₂-O-CH₂-, пиримидил-CH₂-O-CH₂- и фенил-CH₂-O-CH₂-; где арильная часть (части) групп, определенных для R³, необязательно замещены одним-тремя заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей метилендиокси, F, Cl, CH₃, OCH₃, OCF₃, OCF₂H и CF₃.

Группа соединений, которая предпочтительна среди "Группы М", обозначенная как "Группа М¹", содержит соединения "Группы M", в которых R⁴ обозначает водород; а равно 0; n равно 1; w равно 1; e равно 0; X⁵ и X^5a, каждый независимо, обозначают водород, метил или гидроксиметил, при условии, что, когда X⁵ обозначает водород, X^5a не является водородом; R⁷ и R⁸, каждый, обозначают водород; Y обозначает кислород; R² обозначает водород, метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил, -CH₂CF₃, CF₃ или -CH₂- циклопропил; R¹ обозначает CH₂-А¹; где А¹ в определении R¹ представляет собой фенил, тиенил, тиазолил, пиридил или пиримидил, который необязательно замещен одним-тремя заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей F, Cl, Me, OMe, CF₃, OCF₃ и OCF₂H; и R³ обозначает фенил-CH₂-O-CH₂-, фенил-(CH₂)₃-, 3-индолил-CH₂-, тиенил- -СН₂O-CH₂-, тиазолил-CH₂-O-CH₂-, пиридил-CH₂-O-CH₂-, пиримидил-CH₂-O-CH₂- или фенил-CH₂-O-CH₂-, где арильная часть необязательно замещена одним-тремя заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей F, Cl, Me, ОМе, CF₃, OCF₃ и OCF₂H.

Группа соединений, которая предпочтительна среди "Группы М¹", обозначенная как "Группа N", содержит соединения "Группы ¹", имеющие формулу I, показанную выше, где X⁵ и X^5a, каждый, обозначают метил; R² обозначает метил, этил или -CH₂CF₃; А¹ обозначает фенил, необязательно замещенный одним- тремя заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей F, Cl, Me, ОМе, CF₃, OCF₃ и OCF₂H; и R³ обозначает фенил-CH₂-O-CH₂-, фенил-(CH₂)₃- или тиенил-CH₂O-СH₂-, где арильная часть необязательно замещена одним-тремя заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей F, Cl, Me, ОМе, CF₃, OCF₃ и OCF₂H.

Другая группа соединений, которая предпочтительна среди "Группы М¹", обозначенная как "Группа N", содержит соединения "Группы ¹", имеющие формулу I, показанную выше, где X⁵ и X^5a, каждый, обозначают метил; R² обозначает метил, этил или -CH₂CF₃; А¹ обозначает 2-пиридил или 3-пиридил, необязательно замещенные одним-тремя заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей F, Cl, Me, ОМе, CF₃, OCF₃ и OCF₂H; R³ обозначает фенил-CH₂-O-CH₂-, фенил-(CH₂)₃- или тиенил-CH₂O-CH₂-, где арильная часть необязательно замещена одним-тремя заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей F, Cl, Me, ОМе, CF₃, OCF₃ и OCF₂H.

Другая группа соединений, которая предпочтительна среди "Группы М¹", обозначенная как "Группа P", содержит соединения "Группы ¹", имеющие формулу I, показанную выше, где X⁵ и X^5a, каждый, обозначают метил; R² обозначает метил, этил или -CH₂CF₃; А¹ обозначает фенил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей F, Cl, Me, ОМе, CF₃, OCF₃ и OCF₂H; R³ обозначает 2-пиридил-CH₂-O-CH₂-или 3-пиридил-CH₂-O-CH₂-, где арильная часть необязательно замещена одним-тремя заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей F, Cl, Me, ОМе, CF₃, OCF₃ и OCF₂H.

Группа соединений, которая является предпочтительной среди Группы О соединений, обозначенная как "Группа Q", содержит соединения "Группы О", имеющие формулу рацемически-диастереомерные смеси и оптические изомеры этих соединений, где R² обозначает метил; А¹ обозначает 2-пиридил и R³ обозначает -CH₂-O-CH₂-фенил; R² обозначает CH₂CF₃; A¹ обозначает 2-пиридил и R³ обозначает -CH₂-O-CH₂-3-хлорфенил; R² обозначает CH₂CF₃; A¹ обозначает 2-пиридил и R³ обозначает -CH₂-O-CH₂-4-хлорфенил; R² обозначает CH₂CF₃; A¹ обозначает 2-пиридил и R³ обозначает -CH₂- O-CH₂-2,4-дихлорфенил; R² обозначает CH₂CF₃; A¹ обозначает 2-пиридил и R³ обозначает -CH₂-O-CH₂-3-хлортиофен; или R² обозначает CH₂CF₃; A¹ обозначает 2-пиридил и R³ обозначает -CH₂- O-CH₂-2,4-дифторфенил.

Диастереомерная смесь 2-амино-N-[1-(R)-бензилоксиметил-2-(2-метил-3-оксо-(3a-(R, S) -пиридин-2-илметил- 2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-c] пиридин-5-ил)-2-оксоэтил] -2-метилпропионамида предпочтительна среди "Группы Q" соединений и разделенные изомеры 3a-(R) и 3а-(S) диастереомерной смеси являются предпочтительными.

Диастереомерная смесь 2-амино-N-{ 1-(R)-(3-хлорбензилоксиметил) -2-оксо-2-[3-оксо-(3а-(R, S)-пиридин-2-илметил-2-(2,2,2-трифторэтил)- 2,3,3а, 4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-c] пиридин-5-ил] этил} -2- метилпропионамида предпочтительна среди "Группы Q" соединений и разделенные изомеры 3a-(R) и 3а-(S) диастереомерной