Твердые фармацевтические препараты, содержащие физическую смесь сульфоалкилового эфира циклодекстрина и терапевтического агента

Твердые фармацевтические препараты, содержащие физическую смесь сульфоалкилового эфира циклодекстрина и терапевтического агента

Реферат

 

Изобретение может быть использовано в фармации и медицине. Заявлена фармацевтическая композиция, содержащая приемлемый носитель и физическую смесь производного простого сульфоалкилового эфира циклодекстрина и терапевтически эффективное количество терапевтического агента. По меньшей мере 50% терапевтического агента не образует комплекс с производным сульфоалкилового эфира циклодекстрина, который имеет формулу 1 где n принимает значения 4, 5 или 6, каждый из R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ и R₉ независимо друг от друга представляет -О- или -O-(С₂-С₆-алкилен)-S0₃-, где, по меньшей мере, один из R₁ и R₂ независимо друг от друга представляет -O-(С₂-С₆-алкилен)-SO₃-. Каждый из S₁ - S₉ независимо представляет фармацевтически приемлемый катион. Заявлен способ получения фармацевтической лекарственной формы, содержащей соединение I. Сначала получают твердое ядро, содержащее указанную выше физическую смесь, фармацевтический носитель, на ядро наносят пленочное покрытие, содержащее пленкообразующий агент и порообразующий агент. Заявлен твердый фармацетвический препарат, получаемый заявленным способом. Полученные препараты имеют повышенную растворимость и биодоступность активного агента. Способ их получения не требует предварительного приготовления комплексов активных веществ с производным циклодекстрина, что упрощает его технологию. 3 с. и 14 з.п. ф-лы, 14 ил., 17 табл.

Изобретение относится к твердым фармацевтическим препаратам на основе циклодекстрина. Более конкретно, настоящее изобретение относится к препаратам на основе сульфоалкилового эфира циклодекстрина (САЭ-ЦД), в которых основная часть терапевтического агента не образует комплекс с САЭ-ЦД.

Уровень техники Патент США N 5134127 (патент '127) относится к производным сульфоалкилового эфира циклодекстрина (САЭ-ЦД). Производные САЭ-ЦД предложены для использования в качестве солюбилизирующих агентов для плохо растворимых в воде или не растворимых в воде лекарственных средств в различных фармацевтических лекарственных формах.

Комплексы циклодекстрин/лекарственное средство обычно получают до их использования в фармацевтических препаратах. Патент '127 относится к композициям и препаратам, содержащим лекарственные средства, образующие комплекс с производным САЭ-ЦД, т.е. комплексы клатрат/лекарственное средство или комплексы включения. Фармацевтические препараты, рассматриваемые в нем, относятся к препаратам, которые содержат клатратный комплекс и фармацевтически приемлемый носитель.

Клатратные комплексы САЭ-ЦД/лекарство готовят отдельно до получения желаемого фармацевтического препарата. Способы получения таких препаратов включают стадии, для которых необходим значительный мониторинг и контроль, что может усложнить процесс приготовления препарата. В фармацевтической промышленности упрощенные способы предпочтительнее сложных способов, и в случае композиций, содержащих циклодекстрин и в особенности САЭ-ЦД, сохраняется необходимость в упрощенных композициях и способах их получения.

Предпринимались попытки получить препараты на основе циклодекстринов с лекарственными средствами, плохо растворимыми в воде, как в виде физических смесей, так и в виде комплексов включения. Muranushi с соавторами (1988) сравнили профили растворения чистого бенексата, физической смеси бенексат/циклодекстрин и комплекса бенексат/циклодекстрин. Они обнаружили значительно более высокую растворимость комплексов бенексата по сравнению с физической смесью или чистым продуктом.

Аналогичные результаты получены J.J. Torres-Labandeira и др. (1994). Ими установлено, что биодоступность комплекса глиборнурида с -циклодекстрином в 2-3 раза выше, чем биодоступность физической смеси глиборнурид/-циклодекстрин. D. Peri и др. (1994) также показали, что в случае толнафата комплекс лекарственное средство/-циклодекстрин имеет улучшенную растворимость по сравнению с растворимостью физической смеси или свободного лекарственного средства. При изучении напроксена и -циклодекстрина было установлено, что соответствующий комплекс включения имеет в 6-9 раз более высокую растворимость через 5 минут по сравнению с растворимостью физической смеси (Otero-Espinar et al., 1991).

Дополнительное доказательство того, что комплекс включения лекарство/ -циклодекстрин обладает значительно улучшенным профилем растворения, чем соответствующая физическая смесь, получено Lin с соавторами (1989) при изучении комплексов и физических смесей -циклодекстрина с ацетаминофеном, индометацином, пироксикамом и варфарином. Esclusa-Diaz и др. (1996) также сообщили, что комплекс кетоконазол/-циклодекстрин имеет значительно более высокую растворимость, чем соответствующая физическая смесь.

В патенте США N 4946686 (McClelland и др.) обсуждается другое применение физических смесей лекарственное средство/циклодекстрин, но примеры не приводятся. Эта композиция была получена только для лекарственного средства с контролируемым высвобождением, в котором модулирующие растворимость единицы представлены в виде частиц с медленным высвобождением, диспергированных в смеси лекарственных наполнителей. Все компоненты были окружены микропористой нерастворимой в воде стенкой.

Таким образом, в данной области техники известно, что комплексы лекарственное средство/циклодекстрин будут иметь значительно более высокую растворимость, профиль растворения и биодоступность, чем соответствующая физическая смесь. В фармацевтической области существует необходимость в фармацевтических препаратах, содержащих физическую смесь лекарственное средство/циклодекстрин, которая будет обладать профилем растворения, биодоступностью и растворимостью, которые приблизительно равны профилю растворения, биодоступности и растворимости соответствующего комплекса лекарственное средство/циклодекстрин.

Сущность изобретения В настоящем описании, если не оговорено особо, термины "a" или "an" означают один или несколько.

Настоящее изобретение предполагает способ преодоления недостатков, которыми обладают известные твердые фармацевтические препараты, содержащие физическую смесь терапевтический агент/циклодекстрин. Изобретение относится к упрощенным твердым фармацевтическим композициям и препаратам, содержащим сульфоалкиловый эфир циклодекстрина и предназначенным для доставки терапевтических агентов, а также к способам их получения. Фармацевтические препараты настоящего изобретения преимущественно получают упрощенными способами, которые не требуют предварительного приготовления комплексов САЭ-ЦД с терапевтическими агентами до получения препаратов. Препараты содержат пленочное покрытие вокруг твердого ядра, которое содержит физическую смесь терапевтический агент/простой сульфоалкиловый эфир циклодекстрина, которая при воздействии воды или жидкостей тела образует комплекс терапевтический агент/сульфоалкиловый эфир циклодекстрина. Фармацевтический препарат, содержащий физическую смесь терапевтический агент/простой сульфоалкиловый эфир циклодекстрина, будет иметь растворимость, профиль растворения и/или биодоступность, которые близки к растворимости, профилю растворения и/или биодоступности соответствующего комплекса включения.

Таким образом, в соответствии с одним из аспектов, настоящее изобретение предлагает твердый фармацевтический препарат, содержащий пленочное покрытие и твердое ядро, в котором пленочное покрытие включает пленкообразующий агент и порообразующий агент, а твердое ядро содержит фармацевтически приемлемый носитель и физическую смесь терапевтически эффективного количества терапевтического агента и простого сульфоалкилового эфира циклодекстрина (САЭ-ЦД), где основная часть терапевтического агента не образует комплекс с САЭ-ЦД.

Препараты настоящего изобретения представляют собой простые композиции, полученные с помощью упрощенного способа. Настоящее изобретение также дает возможность готовить разнообразные лекарственные формы, обладающие уникальными характеристиками.

В одном из вариантов осуществления изобретения простой сульфоалкиловый эфир циклодекстрина представляет собой соединение формулы (1): где n принимает значения 5 или 6; каждый из заместителей R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ и R₉ независимо друг от друга представляют собой -O- или -O-(C₂-C₆-алкилен)-SO₃-группу, где, по меньшей мере, один из заместителей R₁ и R₂ независимо друг от друга представляет собой -O-(C₂-C₆-алкилен)-SO₃-группу, предпочтительно -O-(CH₂)_m-SO₃-группу, где m принимает значение 4 (например, -OCH₂CH₂CH₂SO₃- или -OCHCH₂CH₂CH₂SO₃-); и каждый из S₁, S₂, S₃, S₄, S₅, S₆, S₇, S₈ и S₉ независимо друг от друга представляют собой фармацевтически приемлемый катион, который включает, например, H⁺, щелочные металлы (например, Li⁺, Na⁺, K⁺), щелочноземельные металлы (например, Ca²⁺, Mg⁺²), аммонийные ионы и аминные катионы, такие как катионы (C₁-C₆)-алкиламинов, пиперидина, пиразина, (C₁-C₆)-алканоламина и (C₄-C₈)-циклоалканоламина, где основная часть терапевтического агента не образует комплекс с производным простого сульфоалкилового эфира циклодекстрина.

Пленочное покрытие служит для регулирования высвобождения терапевтического агента и сульфоалкилового эфира циклодекстрина (САЭ-ЦД) из твердого ядра. Пленкообразующий агент является основным компонентом пленочного покрытия и обычно служит для снижения скорости высвобождения терапевтического агента и/или САЭ-ЦД. Подразумевается использование различных пленкообразующих агентов. Порообразующий агент служит для повышения проницаемости пленочного покрытия за счет образования в пленке или пор или участков с повышенной проницаемостью для воды, образованной пленкообразующим агентом.

Фармацевтические препараты, описанные в настоящем изобретении, могут дополнительно содержать один или несколько дополнительных адъювантов и/или активных ингредиентов, которые могут быть выбраны из адъювантов, известных в данной области и включающих вещества, корригирующие вкус и запах (корригенты), разбавители, красители, связующие вещества, наполнители, поверхностно-активные вещества, диспергирующие добавки, биоадгезивы, усилители проникновения, стабилизаторы протеазных ингибиторов и уплотняющие носители.

В соответствии с еще одним аспектом настоящее изобретение предлагает упрощенный способ получения фармацевтических препаратов, содержащих производное простого сульфоалкилового эфира циклодекстрина. Таким образом, изобретение предлагает способ получения содержащей САЭ-ЦД твердой фармацевтической лекарственной формы, который включает: получение твердого ядра, содержащего физическую смесь производного простого сульфоалкилового эфира и циклодекстрина формулы (1), фармацевтический носитель и эффективное количество терапевтического агента, основная часть которого не образует комплекс с производным сульфоалкилового эфира циклодекстрина; и нанесение на указанное твердое ядро пленочного покрытия, содержащего пленкообразующий агент и порообразующий агент с получением фармацевтически приемлемой твердой лекарственной формы.

В способе настоящего изобретения нет необходимости в том, чтобы образовывался комплекс простой сульфоалкиловый эфир циклодекстрина/терапевтический агент. Следовательно, основная часть терапевтического агента в конечной лекарственной форме будет находиться в свободной форме, а не в виде комплекса.

В соответствии с еще одним аспектом настоящее изобретение предлагает способ модификации биодоступности и/или скорости биоабсорбции терапевтических агентов. Следовательно, в одном из вариантов настоящее изобретение предлагает способ модификации биодоступности или скорости биоабсорбции терапевтического агента, который включает стадии: получения простого сульфоалкилового эфира циклодекстрина и терапевтического агента, основная часть которого не образует комплекс с сульфоалкиловым эфиром циклодекстрина, введения пациенту терапевтического агента и сульфоалкилового эфира циклодекстрина, причем указанный сульфоалкиловый эфир циклодекстрина модифицирует биодоступность или скорость биоабсорбции указанного терапевтического агента.

Подразумевается, что сульфоалкиловый эфир циклодекстрина и терапевтический агент будут находиться в одной и той же лекарственной форме. Необходимо только, чтобы САЭ-ЦД и терапевтический агент образовывали комплекс после введения их пациенту. Приемлемая лекарственная форма будет обеспечивать гидратацию физической смеси САЭ-ЦД и терапевтического агента, когда они находятся в лекарственной форме, что будет приводить к образованию соответствующего комплекса САЭ-ЦД/терапевтический агент. В рассматриваемых препаратах может быть использован широкий спектр терапевтических агентов, в том числе растворимые в воде, гидрофильные и плохо растворимые в воде гидрофобные терапевтические агенты.

Другие признаки, преимущества и варианты осуществления настоящего изобретения будут очевидны для квалифицированного в данной области специалиста из приведенных ниже описания, примеров и формулы изобретения.

Краткое описание чертежей Следующие чертежи составляют часть настоящего описания и предназначены для дополнительного пояснения некоторых аспектов изобретения. Изобретение может быть лучше понято при рассмотрении одного или нескольких из этих чертежей и более подробного описания конкретных вариантов осуществления изобретения.

Фиг. 1. Профиль высвобождения препаратов, содержащих метилпреднизолон и СБЭ₇--ЦД.

Фиг. 2а. Профили высвобождения препаратов, содержащих физическую смесь и лиофилизированный комплекс метилпреднизолона и СБЭ₇--ЦД.

Фиг. 2б. Профиль высвобождения СБЭ₇--ЦД препаратов, содержащих физическую смесь и лиофилизированный комплекс метилпреднизолона.

Фиг. 3а и 3б. Профили высвобождения метилпреднизолона (МП) и СБЭ₇--ЦД из препаратов с 200 мкм пленочным покрытием, содержащих физическую смесь и лиофилизированный комплекс.

Фиг. 4а и 4б. Влияние толщины пленки на профиль высвобождения МП и СБЭ₇--ЦД в препарате в виде таблетки с пленочным покрытием.

Фиг. 5. Зависимость скорости высвобождения МП и СБЭ₇--ЦД от увеличения толщины пленки из препарата в виде таблетки, содержащего физическую смесь.

Фиг. 6. Влияние СБЭ₇--ЦД на высвобождение МП из ядра таблетки без покрытия, содержащего или лиофилизированный комплекс или физическую смесь. Также приведен контроль, в котором СБЭ₇--ЦД отсутствует.

Фиг. 7а и Фиг. 7б. Влияние мольного отношения МП/СБЭ₇--ЦД на высвобождение МП из ядер таблеток с пленочным покрытием, содержащих физическую смесь или лиофилизированный комплекс.

Фиг. 7в и Фиг. 7г. Влияние мольного отношения МП/СБЭ₇--ЦД на профиль высвобождения СБЭ₇--ЦД из ядер таблеток с пленочным покрытием, содержащих физическую смесь или лиофилизированный комплекс.

Фиг. 8. Профиль высвобождения препаратов тестостерон/СБЭ₇--ЦД с контролируемым высвобождением.

Фиг. 9. Профиль высвобождения препаратов с замедленным высвобождением дипиридамола (ДП) из ядра таблетки, покрытого мембраной из EUDRAGIT-L и мочевины (120 мкм толщиной) и содержащего физическую смесь ДП и СБЭ₇--ЦД.

Фиг. 10. Влияние толщины пленки на высвобождение ДП через мембрану из EUDRAGIT-L и мочевины из ядра таблетки, содержащей физическую смесь ДП и СБЭ₇--ЦД.

Фиг. 11. Профиль высвобождения ДП через пленочное покрытие толщиной 180 мкм из EUDRAGIT-S и мочевины, которое окружает ядро таблетки, содержащей физическую смесь ДП и СБЭ₇--ЦД.

Фиг. 12. Профиль высвобождения ДП из ядра таблетки, содержащей физическую смесь ДП и СБЭ₇--ЦД, которая покрыта пленкой толщиной 90 мкм из ацетата целлюлозы (АЦ) и фталата гидроксипропилметилцеллюлозы (ФГПМЦ).

Фиг. 13. Влияние толщины пленки на высвобождение ДП из таблетки, содержащей физическую смесь ДП и СБЭ₇--ЦД и покрытую пленкой из АЦ и ФГПМЦ (50:50).

Фиг. 14. Профиль высвобождения ДП из препаратов, имеющих комбинированный профиль высвобождения - высвобождение с задержкой и контролируемое высвобождение, и влияние толщины и состава пленки на профиль высвобождения.

Подробное описание изобретения Изобретение преодолевает недостатки, которыми отличаются известные фармацевтические препараты, содержащие физическую смесь терапевтического агента и циклодекстрина, за счет создания препарата, который легко приготовить и который имеет растворимость, профиль растворения и/или биодоступность терапевтического агента, приближающиеся к растворимости, профилю растворения и биодоступности соответствующего фармацевтического препарата, содержащего комплекс терапевтического агента и циклодекстрина. В настоящем изобретении при получении фармацевтических препаратов используются производные простого сульфоалкилового эфира циклодекстрина (САЭ-ЦД). Настоящие препараты могут быть использованы для быстрой, контролируемой, замедленной, рассчитанной по времени, пульсирующей и длительной доставки широкого спектра терапевтических агентов. Препараты могут быть также изготовлены в виде различных лекарственных форм, которые описаны ниже.

Производные простого сульфоалкилового эфира циклодекстрина Понятия "алкилен" и "алкил", которые используются в данном описании (например, в случае -O-(C₂-C₆-алкилен)SO₃-группы или алкиламина), включает линейные, циклические и разветвленные, насыщенные и ненасыщенные (т.е. содержащие одну двойную связь) двухвалентные алкиленовые группы и моновалентные алкильные группы соответственно. Понятие "алканол" в данном случае также включает линейные, циклические и разветвленные, насыщенные и ненасыщенные алкильные компоненты алканольных групп, в которых гидроксильные группы могут находиться в любом положении алкильного фрагмента. Определение "циклоалканол" включает незамещенные или замещенные (например, метилом или этилом) циклические спирты.

Настоящее изобретение предлагает композиции, содержащие смесь производных циклодекстрина, имеющих структуру формулы (1), где вся композиция содержит в среднем, по меньшей мере, от 1 до 3n+6 фрагментов алкилсульфокислоты на молекулу циклодекстрина. Настоящее изобретение также предлагает композиции, содержащие один тип производного циклодекстрина или, по меньшей мере, 50% производного циклодекстрина одного типа.

Рассматриваемые производные циклодекстрина замещены или, по меньшей мере, по одной первичной гидроксильной группе (т.е., по меньшей мере, один из R₁-R₃ представляет собой заместитель), или они замещены как по первичной гидроксильной группе, так и по гидроксильной группе в 3-ем положении (т.е., по меньшей мере, один из R₁-R₃ и, по меньшей мере, один из R₄, R₆ и R₈ представляет собой заместитель). Замещение по гидроксильной группе во 2-ом положении, хотя и возможно теоретически, как оказалось, не представляет интереса для настоящего изобретения.

Производные циклодекстрина настоящего изобретения получают в виде очищенных композиций, т. е. композиций, содержащих, по меньшей мере, 95% вес. производного(ых) циклодекстрина, замещенных, по меньшей мере, по первичной гидроксильной группе молекулы циклодекстрина (т.е. R₁, R₂ или R₃ в формуле 1). В предпочтительном варианте осуществления изобретения могут быть получены очищенные композиции, содержащие, по меньшей мере, 98% производного(ых) циклодекстрина.

В некоторых композициях изобретения непрореагировавший циклодекстрин по существу удаляется, причем оставшиеся примеси (т.е. менее 5% вес. из расчета на композицию) не оказывают существенного влияния на свойства композиции, содержащей производное циклодекстрина.

Производные циклодекстрина, используемые в данном случае, могут быть в общем случае получены в соответствии с описанием патента США N 5134127, который приведен в качестве справочного материала. Этот способ может включать растворение циклодекстрина в водном основании при подходящей температуре, например при 70-80^oC, до получения возможной наиболее высокой концентрации. Например, для получения необходимых производных циклодекстрина при интенсивном перемешивании для обеспечения максимального контакта гетерогенной фазы добавляют подходящий алкилсульфон в количестве, соответствующем числу молей первичных гидроксильных групп, присутствующих в ЦД.

Проведена оценка различных производных САЭ-ЦД, в том числе СБЭ₄-, СБЭ₇-, СБЭ₁₁- и СБЭ₄-, которые соответствуют производным САЭ-ЦД формулы 1, где n = 5, 5, 5 и 6; m = 4; и где присутствует 4, 7, 11 и 4 простых сульфоалкилэфирных заместителей, соответственно. Установлено, что производные САЭ-ЦД в различной степени повышают растворимость плохо растворимых в воде лекарственных средств. Например, в представленной табл. 1 обобщены данные для констант связывания и растворимости, наблюдаемых в случае некоторых производных САЭ-ЦД (0,1 М при 25^oC) и метилпреднизолона.

В другом варианте осуществления изобретения используется дипиридамол (ДП), который является основным лекарственным соединением (pKa = 6,28) с плохой растворимостью в воде его свободного основания (3,6 мкг/мл при 25^oC) и с низкой и непостоянной биодоступностью. СБЭ₇-, как установлено, резко повышает растворимость ДП. В приведенной табл. 2 обобщены данные по растворимости ДП в присутствии и в отсутствие СБЭ₇--ЦД при различных значениях pH.

Хотя описанные выше варианты изобретения дают примеры некоторых производных САЭ-ЦД, предусмотренных изобретением, их не следует рассматривать в качестве ограничивающих весь объем изобретения.

Фармацевтический препарат, содержащий простой сульфоалкиловый эфир циклодекстрина Чтобы получить циклодекстриновую фармацевтическую композицию, имеющую приемлемые характеристики растворимости, профиля растворения и биодоступности, в данной области обычно подразумевается, что клатрат или комплекс включения циклодекстрина и терапевтического агента должны быть получены отдельно до получения содержащей их фармацевтической композиции. Однако заявители настоящего изобретения установили, что получение комплекса САЭ-ЦД/терапевтический агент не является необходимым.

Содержащий САЭ-ЦД препарат настоящего изобретения будет содержать производное САЭ-ЦД формулы (1), описанной выше, фармацевтический носитель, терапевтический агент и, необязательно, дополнительные адъюванты и активные ингредиенты, где основная часть терапевтического агента не образует комплекс с производным САЭ-ЦД.

Так как подразумевается, что только основная часть терапевтического агента, содержащегося в настоящем препарате, не будет образовывать комплекс с САЭ-ЦД, возможно присутствие некоторого количества комплекса САЭ-ЦД/терапевтический агент. Присутствие комплекса САЭ-ЦД/терапевтический агент в настоящем препарате может быть намеренным или не намеренным, т.е. комплекс может быть получен отдельно в соответствии с патентом Stella и др., а затем введен в препарат, или комплекс может образовываться в процессе получения настоящего препарата.

Под "комплексом САЭ-ЦД/терапевтический агент" обычно подразумевают клатрат или комплекс включения производного сульфоалкилового эфира циклодекстрина формулы (1) и терапевтического агента. Отношение САЭ-ЦД/терапевтический агент, присутствующих в комплексе, может сильно меняться, но обычно находится в интервале приблизительно от 1:2 до 2:1 (мольное отношение) соответственно, и предпочтительно составляет 1:1. Под выражением "образует комплекс" подразумевается, что "существует часть клатрата и комплекса включения с", т. е. образующий комплекс терапевтический агент представляет собой часть клатрата или комплекса включения с производным сульфоалкилового эфира циклодекстрина. Под определением "основная часть" подразумевается, по меньшей мере, приблизительно 50% вес. терапевтического соединения. Таким образом, препарат в соответствии с настоящим изобретением будет содержать терапевтический агент, более чем приблизительно 50% вес. которого не образует комплекс с САЭ-ЦД. В различных вариантах осуществления изобретения предпочтительно более чем 60% вес., более предпочтительно более, чем 75% вес. и даже более предпочтительно более, чем 90% вес., и наиболее предпочтительно более, чем 95% вес. терапевтического агента не будет образовывать комплекс с САЭ-ЦД, когда терапевтический агент находится в фармацевтическом препарате.

Полагают, что терапевтический агент будет образовывать комплекс с САЭ-СД при введении его в виде лекарственной формы, содержащей композицию настоящего изобретения, пациенту и при воздействии на композицию жидкостей тела. Например, когда капсула, содержащая порошки терапевтического агента и САЭ-ЦД, вводится перорально пациенту, капсула будет растворяться, позволяя, таким образом, желудочному соку контактировать с терапевтическим агентом и САЭ-СД. В результате будет образовываться комплекс САЭ-СД/терапевтический агент. Подходящая лекарственная форма будет способствовать гидратации физической смеси до ее высвобождения из лекарственной формы, что гарантирует образование соответствующего комплекса.

Соотношение САЭ-ЦД: терапевтический агент в препарате будет зависеть от ряда таких факторов, как собственная растворимость агента, предполагаемая доза агента и константа связывания при образовании комплекса включения между конкретным лекарственным средством (агентом) и конкретным САЭ-СД. Эти факторы в сумме будут определять количество САЭ-СД, необходимое для лекарственной формы и, следовательно, соотношение САЭ-СД:терапевтический агент.

Молекулярный вес большинства САЭ-ЦД составляет приблизительно 2000, а большинство терапевтических агентов имеет молекулярные веса в интервале 20~ 500. Кроме того, большинство лекарственных средств образует комплексы включения с САЭ-ЦД в соотношении 1:1. Из-за таких различий в молекулярных весах необходимое количество САЭ-ЦД будет минимально в 4-10 раз больше количества агента, т.е. один моль ЦД будет солюбилизировать один моль лекарственного средства. Однако, как показано ниже, при этом подразумевается бесконечно высокая константа связывания между агентом и ЦД. Для большинства твердых лекарственных форм наилучшим вариантом являются таблетки, которые имеют массу менее одного грамма, и из-за необходимости в таблетках других наполнителей должны содержать менее чем 500 мг СД. Таким образом, исходя из этого простого предположения, можно понять, что количество лекарственного средства, которое может быть использовано с САЭ-ЦД, должно составлять менее 50 мг. Т. к. большинство лекарственных средств не имеет бесконечно высокую константу связывания с САЭ-ЦД, суммарная доза лекарственного средства, которая может находиться в препарате, будет менее 50 мг.

Если говорить более конкретно, то агенты могут образовывать комплексы включения с САЭ-ЦД от слабых до очень прочных. Очень слабый комплекс включения представляет собой комплекс, в котором константа связывания составляет менее чем приблизительно 500 М^-1. Слабый комплекс будет иметь константу связывания приблизительно от 500 до 1000 М^-1. При умеренном связывании комплекс имеет константу связывания приблизительно от 1000 до 5000 М^-1; сильное связывание должно быть в комплексе с константой связывания приблизительно от 5000 до 20000 М^-1; и очень сильное связывание будет в комплексе с константой связывания больше чем приблизительно 20000 М^-1.

Относительное повышение растворимости плохо растворимого лекарственного средства в присутствии САЭ-ЦД обусловлено константой связывания и мольной концентрацией присутствующего САЭ-ЦД. Для очень слабо связанного лекарственного средства необходимо мольное соотношение САЭ-СД/агент 100:1. В этом случае количество лекарственного средства в препарате должно быть менее чем 1 мг. Если константа связывания между САЭ-СД и агентом очень велика, то может быть допустимо соотношение приблизительно 1:1. В таком случае может быть использована доза лекарственного средства до 50 мг, при условии, что собственная растворимость лекарственного средства является приемлемой. Рассмотрим лекарственное средство с константой связывания 10000 М^-1, которая реальна для ряда лекарственных средств. В присутствии 0,1 М САЭ-ЦД растворимость лекарства будет повышаться приблизительно в 1000 раз в сравнении с растворимостью в отсутствие САЭ-ЦД. Если собственная растворимость лекарственного средства составляет приблизительно 1 мкг/мл, то в присутствии 0,1 М САЭ-ЦД будет возможна растворимость только приблизительно 1 мг/мл; однако, если собственная растворимость лекарственного средства составляет приблизительно 10 мкг/мл, то в присутствии 0,1 М САЭ-ЦД возможна растворимость приблизительно 10 мг/мл.

Для лекарственных форм, описанных в этом патенте, мольное соотношение САЭ-ЦД:терапевтический агент будет обычно находиться в интервале от 100:1 до приблизительно 1: 1 и предпочтительно приблизительно от 20:1 до 1:1. Таким образом, САЭ-ЦД обычно будет присутствовать в избытке по отношению к терапевтическому агенту для некоторых агентов, тогда как для других агентов - в минимальном избытке. Величина избытка будет определяться собственной растворимостью агента, ожидаемой дозы агента и константы связывания при образовании комплекса включения между конкретным лекарственным средством (агентом) и конкретным САЭ-ЦД.

В настоящем изобретении подразумеваются различные фармацевтические препараты, содержащие физическую смесь терапевтического агента и САЭ-ЦД: таблетка с осмотическим насосом, слоеная таблетка, таблетка с покрытием, пеллеты с покрытием, порошок для воссоздания, капсулы, гранулы с покрытием и экструдированные из горячего расплава пленки.

В настоящем изобретении таблетки, гранулы и пеллеты с покрытием содержат пленочное покрытие и твердое ядро. Пленочное покрытие содержит пленкообразующий агент и порообразующий агент. Пленочное покрытие может содержать большое число пленкообразующих агентов и/или порообразующих агентов, например, в конкретном пленочном покрытии могут быть использованы комбинации пленкообразующих агентов.

Термины "пленкообразующий агент" и "агент, контролирующий высвобождение" используются в данном описании взаимозаменяемо и означают полимерные соединения (природные, синтетические, полусинтетические и полученные генетическим путем), которые будут образовывать пленочное покрытие вокруг твердого ядра препарата и которые контролируют высвобождение или уменьшают скорость высвобождения терапевтического агента или САЭ-ЦД из твердого ядра. Пленкообразующие агенты, использование которых подразумевается в настоящем изобретении, описаны дополнительно, а для некоторых вариантов осуществления изобретения приведены примеры.

На фиг. 1 (процедура получения подробно описана в Примере 1) представлены профили высвобождения для двух таблеток с осмотическим насосом, содержащих метилпреднизолон (МП). Таблетки отличаются только образованием комплекса САЭ-ЦД и терапевтического агента. Из двух композиций, первая на основе физической смеси метилпреднизолон/СБЭ₇--ЦД, и вторая, содержащая комплекс метилпреднизолон/СБЭ₇--ЦД, в соответствии с методикой Примера 1 готовят таблетки с осмотическим насосом с контролируемым высвобождением. МП и СБЭ₇--ЦД (в мольном отношении 1: 7) вместе с фармацевтическим носителем прессуют в твердое ядро, на которое наносят покрытие путем распыления смеси этилцеллюлозы, ПЭГ3350, ПЭГ400 и этанола с образованием вокруг твердого ядра пленки толщиной 140 мкм. Профиль растворения определяют с помощью устройства для растворения II (Фармакопея США) (100 об/мин, 37^oC) и метода ВЭЖХ для метилпреднизолона (МП). Флуориметрическая оценка с использованием 2,6-толуидиннафталинсульфоната (2,6-ТНС) была разработана для количественного определения САЭ-СД. Первый препарат, обозначенный на фиг. 1 полыми кругами, содержит отдельно приготовленный лиофилизированный комплекс МП-СБЭ₇--ЦД. Второй препарат, обозначенный с помощью закрашенных кругов, содержит основную часть МП в свободной форме в виде физической смеси с СБЭ₇--ЦД. Третий препарат, обозначенный с помощью квадратов, содержит физическую смесь лактозы, фруктозы и МП. Из подобия кривых, соответствующих заранее полученному комплексу и физической смеси, очевидно, что последний имеет профиль высвобождения аналогичный или практически аналогичный профилю высвобождения первого. Следует отметить, что для этой конкретной лекарственной формы МП и СБЭ₇--ЦД имеют по существу одинаковый профиль высвобождения. Результаты представлены на фиг. 2а и 2б соответственно для МП и СБЭ₇--ЦД.

Если в качестве терапевтического агента используется тестостерон (ТСТ), препарат с физической смесью СБЭ₇--ЦД и ТСТ имеет такой же профиль высвобождения, что и соответствующая лиофилизированная смесь (фиг. 8). Твердое ядро таблетки содержит ТСТ и СБЭ₇--ЦД в мольном соотношении 1:1. Пленочное покрытие этой таблетки содержит сорбит, ПЭГ400 и ацетат целлюлозы. Профили высвобождения препарата с физической смесью и препарата с комплексом были сравнены с профилем высвобождения базового препарата ТСТ/фруктоза-лактоза.

При увеличении толщины пленочного покрытия или мембраны, которые окружают ядро таблетки, содержащее или физическую смесь или лиофилизированный комплекс МП и СБЭ₇--ЦД, до 200 мкм наблюдается небольшое отличие в профилях высвобождения для физической смеси и лиофилизированного комплекса; однако СБЭ₇--ЦД фактически имеет профиль высвобождения по существу аналогичный профилю высвобождения МП. Эти результаты изображены на фиг. 3а и 3б соответственно для МП и СБЭ₇--ЦД. Приготовлены и изучены дополнительные примеры таблеток с пленочным покрытием, которые имеют толщину пленки 38, 89, 137, 198 и 234 мкм. Полученные результаты представлены на фиг. 4а и 4б, которые показывают, что СБЭ₇--ЦД имеет фактически такой же профиль высвобождения, что и МП, в каждой лекарственной форме. В варианте изобретения с толщиной пленки 234 мкм лиофилизированный комплекс, как оказывается, высвобождает СБЭ₇--ЦД быстрее, чем МП; однако при построении графика зависимости скорости высвобождения для физической смеси фиг. 4а и 4б от толщины пле