Новые гетероциклические производные и их фармацевтическое использование

Новые гетероциклические производные и их фармацевтическое использование

Реферат

 

Изобретение относится к новым гетероциклическим производным формулы I, где один из R¹, R², R⁵ являются карбокси, C₂-C₅-алкоксикарбонилом, C₁-C₈ алкилом, замещенным гидрокси, карбокси, C₂-С₅-алкоксикарбонилом или группой формулы - NR⁹R¹⁰, где R⁹, R¹⁰ каждый независимо является C₁-C₆ алкилом, а два других каждый независимо является атомом водорода, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₆ алкокси; R³ либо R⁴ группа - NHCOR⁷, где R⁷-C₁-C₂₀ алкил, C₁-₆ алкокси, - C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ алкилтио- C₁-C₆ алкил, C₃-C₈- циклоалкил, C₃-C₈ циклоалкил -C₁-С₃ алкил, фенил, фенил -C₁-C₄ алкил, группа -NHR⁸, где R⁸-C₁-C₂₀ алкил, а другие являются атомом водорода, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₆ алкокси; R⁶-C₁-C₂₀ алкил, C₃-C₁₂ алкенил, C₁-C₆ алкокси C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ алкилтио C₁-C₆ алкил, C₃-C₈ циклоалкил, C₃-C₈ циклоалкил, C₃-C₈ циклоалкил -C₁-С₃ алкил, фенил C₁-C₄ алкил; Z является структурой формулы и является связующей группой с атомом азота при условии, что когда один из R¹, R², R⁵ является карбокси или C₂-C₅ алкоксикарбонилом, Z является группой . Соединения 1 являются ингибиторами ацил-СоА: холестерин ацинтрансферазы и переокисления жиров и могут быть использованы в фармацевтической композиции. 2 с. и 21 з.п.ф-лы, 20 табл.

Изобретение относится к новым гетероциклическим производным и их фармацевтическому использованию. Более конкретно, данное изобретение относится к новым гетероциклическим производным, имеющим индолиновое кольцо, индольное кольцо или тетрагидрохинолиновое кольцо, которые обладают ингибирующей активностью в отношении ацил-CoA: холестерин ацилтрансферазы (далее ACAT) и ингибирующей активностью в отношении перокисления жиров, и их терапевтическому использованию.

Уровень техники Хорошо известно, что атеросклероз является крайне важным фактором, приводящим к различным нарушениям кровообращения, поэтому были проведены активные исследования в попытке достигнуть подавления развития или регрессии артериального склероза. В частности, несмотря на то, что получено подтверждение полезности некоторых фармацевтических агентов, которые снижают уровень холестерина в крови или на стенках артерий, идеальный фармацевтический агент, демонстрирующий положительный клинический эффект при отсутствии побочных эффектов, не получен. В качестве фармацевтического агента, который эффективно предотвращает или лечит артериальные склерозы, желателен фармацевтический агент, который непосредственно ингибирует отложение холестерина на стенках артерии, и исследования в этой области развиваются. Однако идеальный фармацевтический агент до сих пор не открыт.

В последнее время выяснили, что холестерин в крови накапливается на артериальных стенках в форме сложного эфира и это значительно развивает атеросклероз. Снижение уровня холестерина в крови приводит к снижению накопления сложного эфира холестерина на стенках артерии, что эффективно для подавления развития и снижения риска атеросклероза.

Пищевой холестерин превращается в сложный эфир в слизистой мембране тонкой кишки и попадает в кровь в виде хиломикрона. Известно, что ACAT играет важную роль в генерировании сложного эфира холестерина в слизистой мембране тонкой кишки. Таким образом, если этерификация холестерина может быть подавлена с помощью ингибирования ACAT в слизистой мембране тонкой кишки, абсорбция холестерина слизистой мембраной и в крови вероятно может быть предотвращена, что, в конечном результате, ведет к снижению уровня холестерина в крови.

На стенках артерии ACAT этерифицирует холестерин и вызывает накопление сложного эфира холестерина. Полагают, что ингибирование ACAT на стенках артерии позволит эффективно подавлять накопление сложного эфира холестерина. Исходя из вышеизложенного, можно сделать вывод, что ингибитор ACAT может явиться эффективным лекарственным препаратом для лечения гиперлипемии и атеросклероза в результате снижения абсорбции холестерина в тонкой кишке и накопления холестерина на стенках артерии.

Как было опубликовано, обычно такими ингибиторами ACAT могут быть, например, амид и производные мочевины [J. Med. Chem., 29: 1131 (1986), Japanese Patent Unexamined Publication Nos. 117651/1990, 7259/1990, 234839/1992, 327564/1992 и 32666/1993]. Тем не менее, получение и фармакологические исследования этих соединений показали, что они далеки от удовлетворительных.

В то же время, гиперокисление липопротеинов низкой плотности (ЛНП) также несет значительную ответственность за внутриклеточное включение холестерина, накопленного в виде его сложного эфира на стенках артерии. В дополнение, известно, что гиперокисление жиров в живом организме тесно связано с появлением атеросклероза и ишемической болезни сердечных сосудов и сосудов головного мозга.

Соответственно, соединение, имеющее как ACAT-ингибирующую активность, так и активность, ингибирующую перокислением жиров, является крайне полезным в качестве фармацевтического продукта, поскольку оно эффективно снижает накопление сложного эфира холестерина на стенках артерии и ингибирует перокисление жиров в живых организмах, посредством этого предотвращая и вылечивая различные болезни сосудов, возникших по описанным выше причинам.

Следовательно, объектом настоящего изобретения является соединение, обладающее ACAT-ингибирующей активностью и активностью, ингибирующей перокисление жиров, а также его фармацевтическое использование как, в частности, ACAT-ингибитора и ингибитора перокисления жиров.

Подробное описание изобретения Были проведены интенсивные исследования для получения упомянутого выше объекта и обнаружено, что некоторые гетероциклические производные, имеющие индолиновое кольцо, индольное кольцо и тетрагидрохинолиновое кольцо, имеют превосходную растворимость в воде по сравнению с общеизвестными ингибиторами ACAT и обладают активностью, ингибирующей перокисление жиров в дополнение к сильной ACAT-ингибирующей активности, и, таким образом, указанное соединение обеспечивает превосходную пероральную абсорбцию, сильный антигиперлипемический эффект и антиатеросклеротический эффект, что привело к созданию настоящего изобретения.

Таким образом, настоящее изобретение относится к гетероциклическим производным формулы (I) где один из R¹, R² и R³ является гидрокси, карбокси, алкоксикарбонилом, группой формулы -NR⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ каждый независимо является атомом водорода, или низшим алкилом, или алкилом, или алкенилом, замещенным гидрокси, кислотной группой, алкоксикарбонилом или группой формулы -NR⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ каждый независимо является атомом водорода или низшим алкилом и два другие каждый независимо является атомом водорода, низшим алкилом или низшим алкокси; или R³ либо R⁴ являются группой формулы -NHCOR⁷, где R⁷ является алкилом, алкоксиалкилом, алкилтиоалкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом, арилалкилом или группой формулы -NHR⁸, где R⁸ является алкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом или арилалкилом и другие являются атомом водорода, низшим алкилом или низшим алкокси; R⁶ является алкилом, алкенилом, алкоксиалкилом, алкилтиоалкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом или арилалкилом; и Z является связывающей группой, образующей 5- или 6-членное кольцо вместе с атомом азота, замещенным R⁶, атомом углерода бензольного кольца, к которому указанный атом азота присоединен и атомом углерода, соседним с указанным атомом углерода, и их фармацевтически приемлемые соли.

Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, ACAT ингибиторам и ингибиторам перокисления жиров, содержащим указанное выше гетероциклическое соединение или его фармацевтически приемлемую соль.

В данном описании, каждый символ означает следующее.

Низший алкил в определении R¹, R^1a, R^1b, R^1c, R², R^2c, R³, R^3a, R^3b, R^3c, R⁴, R^4c, R⁵, R^5c, R⁹, R^9c, R¹⁰ и R^10c может иметь линейную и разветвленную структуру и от 1 до 6 атомов углерода. Примеры включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентилгексил и подобные.

Низший алкокси в определении R¹, R^1b, R^1c, R², R^2c, R³, R^3b, R^3c, R⁴, R^4c, R⁵ и R^5c может иметь линейную или разветвленную структуру и от 1 до 6 атомов углерода. Примеры: метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, изопентилокси, неопентилокси, гексилокси и подобные.

Алкил в определении R⁶, R^6a, R^6b, R^6c, R⁷, R^7a, R^7b, R^7c, R⁸, R^8b и R^8c может иметь линейную или разветвленную структуру и предпочтительно от 1 до 20 атомов углерода. Примеры: метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил, гексадецил, гептадецил, нонадецил, изоцил, 1,1-диметилпропил, 1,1-диметилбутил, 1,1-диметилгексил, 1,1-диметилгептил, 3,3-диметилбутил, 4,4-диметилбутил и подобные.

В алкоксиалкиле в определении R⁶, R^6b, R^6c, R⁷, R^7b и R^7c алкоксильный фрагмент предпочтительно имеет от 1 до 6 атомов углерода и алкильный фрагмент предпочтительно имеет от 1 до 6 атомов углерода. Примеры алкоксиалкилов включают этоксибутил, этоксигексил, бутоксибутил, бутоксигексил, гексилоксибутил, гексилоксигексил и подобные.

В алкилтиоалкиле в определении R⁶, R^6b, R^6c, R⁷, R^7b и R^7c оба алкильных фрагмента предпочтительно имеют от 1 до 6 атомов углерода. Примеры алкилтиоалкилов включают этилтиоэтил, этилтиогексил, бутилтиобутил, бутилтиогексил, гексилтиобутил, гексилтиогексил и подобные.

Циклоалкил в определении R⁶, R^6a, R^6b, R^6c, R⁷, R^7a, R^7b, R^7c, R⁸, R^8b и R^8c предпочтительно имеет от 3 до 8 атомов углерода. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и подобные.

В циклоалкиле в определении R⁶, R^6a, R^6b, R^6c, R⁷, R^7a, R^7b, R^7c, R⁸, R^8b и R^8c циклоалкильный фрагмент предпочтительно имеет от 3 до 8 атомов углерода и алкильный фрагмент предпочтительно имеет от 1 до 3 атомов углерода. Примеры циклоалкилалкилов включают циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклопропилэтил, циклопропилпропил, циклогептилметил, циклооктилметил и подобные.

Примеры арила в определении R⁷, R^7b, R^7c, R⁸, R^8b и R^8c включают фенил, нафтил и подобные.

Арилалкил в определении R⁶, R^6b, R^6c, R⁷, R^7b, R^7c, R⁸, R^8b и R^8c имеет упомянутый ранее арильный фрагмент и его алкильный фрагмент предпочтительно имеет от 1 до 4 атомов углерода. Примеры арилалкилов включают бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил, 1-фенилпропил, 2-фенилпропил, 3-фенилпропил и подобные.

Алкенил в определении R⁶, R^6b и R^6c может иметь линейную или разветвленную структуру и предпочтительно от 3 до 12 атомов углерода. Примеры включают пропенил, изопропенил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил, 3,3-диметил-2-пропенил и подобные.

Кислотная группа в определении R¹, R² и R⁵ представлена карбоксигруппой, группой сульфоновой кислоты, группой фосфоновой кислоты и подобными.

Примеры алкоксикарбонила в определении R¹, R^1c, R², R^2b, R^2c, R⁵ и R^5c включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и подобные.

Алкил, замещенный в R¹, R², R^2a, R^2b и R⁵, может иметь линейную или разветвленную структуру и предпочтительно от 1 до 8 атомов углерода. Примеры включают метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, 1,1-диметилэтил, 2,2-диметилпропил и подобные. Примеры замещенного алкила включают гидроксиметил, гидроксиэтил, карбоксиметил, карбоксиэтил, карбоксипропил, этоксикарбонилметил, диметиламинометил, диметиламиноэтил, сульфометил, фосфонметил и подобные.

Алкенил, замещенный в R¹, R² и R⁵, может иметь линейную или разветвленную структуру и предпочтительно от 2 до 8 атомов углерода. Примеры включают винил, пропенил, изопропенил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил, 3,3-диметил-2-пропенил и подобные. Примеры замещенного алкенила включают карбоксивинил, карбоксипропенил, гидроксипропенил и подобные.

Z предпочтительно представляет собой В соединениях настоящего изобретения если один из R¹, R² и R⁵ является алкилом или алкенилом, замещенным гидрокси, кислотной группой, алкоксикарбонилом или группой формулы -NR⁹R¹⁰, R⁹ и R¹⁰ каждый независимо является атомом водорода или низшим алкилом, и два другие независимо являются атомами водорода, низшим алкилом или низшим алкокси, соединение может быть (а) индолином или производным индола, или (б) производным тетрагидрохинолина.

(А) Когда соединение данного изобретения представляет собой индолин или производное индола, предпочтительным соединением является то, которое имеет представленную выше формулу (I), где один из R¹, R² и R⁵ является алкилом, замещенным гидрокси, карбокси, алкоксикарбонилом или группой фмрмулы -NR⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ каждый независимо является низшим алкилом, и два другие независимо являются атомом водорода, низшим алкилом или низшим алкокси; либо R³, либо R⁴ является группой формулы -NHCOR⁷, где R⁷ является алкилом, алкоксиалкилом, алкилтиоалкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом, арилалкилом или группой формулы -NR⁸, где R⁸ является алкилом и другие являются атомом водорода, низшим алкилом или низшим алкокси; и R⁶ такой, как определен выше.

Более предпочтительным соединением указанной выше формулы (I) является то, где R¹ и R³ каждый независимо представляет атом водорода, низший алкил или низший алкокси; или R², либо R⁵ является алкилом, замещенным гидрокси, карбокси, алкоксикарбонилом или группой формулы -NR⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ каждый независимо представляет низший алкил, и другой является атомом водорода, низшим алкилом или низшим алкокси; R⁴ является группой формулы -NHCOR⁷, где R⁷ является алкилом, алкоксиалкилом, алкилтиоалкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом, арилалкилом или группой формулы -NR⁸, где R⁸ является алкилом; и R⁶ такой, как определен выше.

Еще более предпочтительным является соединение, имеющее упомянутую выше формулу (I), где R¹ и R³ каждый независимо является атомом водорода, низшим алкилом или низшим алкокси; или R², либо R⁵ является алкилом, замещенным гидрокси, карбокси, алкоксикарбонилом или группой формулы - NR⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ каждый независимо представляет низший алкил, и другой является атомом водорода; R⁴ является группой формулы -NHCOR⁷, где R⁷ является алкилом, алкоксиалкилом, алкилтиоалкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом, арилалкилом или группой формулы -NR⁸, где R⁸ является алкилом; и R⁶ такой, как определен выше.

Еще более предпочтительным является соединение, имеющее упомянутую выше формулу (I), где R¹ и R³ каждый независимо является атомом водорода или низшим алкилом; или R², либо R⁵ является алкилом, замещенным гидрокси, карбокси, алкоксикарбонилом или группой формулы -NR⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ каждый независимо представляет низший алкил, и другой является атомом водорода; R⁴ является группой формулы -NHCOR⁷, где R⁷ является алкилом, циклоалкилом или циклоалкилалкилом; и R⁶ является алкилом, циклоалкилом или циклоалкилалкилом.

Еще более предпочтительным является соединение, имеющее упомянутую выше формулу (I), где R¹ и R² каждый независимо является атомом водорода или низшим алкилом; R² является алкилом, замещенным гидрокси, карбокси, алкоксикарбонилом или группой формулы -NR⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ каждый независимо представляет низший алкил, и R⁵ является атомом водорода; R⁴ является группой формулы -NHCOR⁷, где R⁷ является алкилом, циклоалкилом или циклоалкилалкилом; и R⁷ является алкилом, циклоалкилом или циклоалкилалкилом.

Еще более предпочтительным соединением является соединение следующей формулы (IIa): где R^1a является атомом водорода или низшим алкилом; R^3a является низшим алкилом; R^2a является алкилом, замещенным гидрокси или карбокси; R^4a является группой формулы -NHCOR^7a, где R^7a является алкилом, циклоалкилом или циклоалкилалкилом; и R^6a является алкилом, циклоалкилом или циклоалкилалкилом.

Еще более предпочтительным соединением является соединение формулы (IIа), где R^1a является атомом водорода или низшим алкилом; R^3a является низшим алкилом; R^2a является алкилом, замещенным гидрокси или карбокси; R^4a является группой формулы -NHCOR^7a, где R^7a является алкилом; и R^6a является алкилом.

Примеры наиболее предпочтительных соединений включают N-(1-гексил-5-карбоксиметил- 4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид, N-(1-гептил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид, N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид, N-(1-нонил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид, N-(1-децил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид, N-(1-ундецил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид, N-(1-додецил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид, N-(1-гексил-5-гидроксиметил-6-метилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид, N-(1-гексил-5-гидроксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид, N-(1-гептил-5-гидроксиметил-6-метилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид, N-(1-гептил-5-гидроксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид, N-(1-октил-5-гидроксиметил-6-метилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид, N-(1-октил-5-гидроксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид и подобные, и их фармацевтически приемлемые соли.

(Б) Если соединение данного изобретения представляют собой производное тетрагидрохинолина, предпочтительны соединения формулы (IIb) где R^1b и R^3b каждый независимо является атомом водорода, низшим алкилом или низшим алкокси; R^2b является алкилом, замещенным гидрокси, карбокси или алкоксикарбонилом; R^4b является группой формулы -NHCOR^7b, где R^7b является алкилом, алкоксиалкилом, алкилтиоалкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом, арилалкилом или группой формулы -NHR^8b, где R^8b является алкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом или арилалкилом; и R^6b является алкилом, алкенилом, алкоксиалкилом, алкилтиоалкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом или арилалкилом.

Еще более предпочтительно соединение формулы (IIb), где R^1b и R^3b каждый независимо является низшим алкилом или низшим алкокси; R^2b является алкилом, замещенным гидрокси, карбокси или алкоксикарбонилом; R^4b является группой формулы -NHCOR^7b, где R^7b является алкилом, циклоалкилалкилом, арилалкилом или группой формулы -NHR^8b, где R^8b является алкилом; и R^6b является алкилом, алкоксиалкилом, алкилтиоалкилом или циклоалкилалкилом.

Еще более предпочтительно соединение формулы (IIb), где R^1b и R^3b каждый независимо является низшим алкилом; R^2b является алкилом, замещенным гидрокси или карбокси; R^4b является группой формулы -NHCOR^7b, где R^7b является алкилом; и R^6b является алкилом.

Примеры наиболее предпочтительных соединений включают N-(1-гексил-6-карбоксиметил-5,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-8-ил)-2,2- диметилпропанамид, N-(1-гептил-6-карбоксиметил-5,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-8-ил)-2,2- диметилпропанамид, N-(1-октил-6-карбоксиметил-5,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-8-ил)-2,2- диметилпропанамид, N-(1-нонил-6-карбоксиметил-5,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-8-ил)-2,2- диметилпропанамид, N-(1-децил-6-карбоксиметил-5,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-8-ил)-2,2- диметилпропанамид, N-(1-гексил-6-гидроксиметил-5,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-8-ил)-2,2- диметилпропанамид, N-(1-гептил-6-гидроксиметил-5,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-8-ил)-2,2- диметилпропанамид, N-(1-октил-6-гидрокси-метил-5,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-8-ил)-2,2- диметилпропанамид, N-(1-нонил-6-гидроксиметил-5,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-8-ил)-2,2- диметилпропанамид, N-(1-децил-6-гидроксиметил-5,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-8-ил)-2,2- диметилпропанамид и подобные, и их фармацевтически приемлемые соли.

. Если соединение настоящего изобретения является соединением, в котором один из R¹, R² и R⁵ является гидрокси, карбокси, алкоксикарбонил или группой формулы -NR⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ каждый независимо является атомом водорода или низшим алкилом, и другие два независимо являются атомом водорода, низшим алкилом или низшим алкокси, предпочтительно соединение следующей формулы (IIc).

где один из R^1c, R^2c и R^5c является гидрокси, карбокси, алкоксикарбонилом или группой формулы -NR^9cR^10c, где R^9c и R^10c каждый независимо является атомом водорода или низшим алкилом, и другие два каждый независимо является атомом водорода, низшим алкилом или низшим алкокси; либо R^3c, либо R^4c является группой формулы -NHCOR^7c, где R^7c является алкилом, алкоксиалкилом, алкилтиоалкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом, арилалкилом или группой формулы -NHR^8c, где R^8c является алкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом или арилалкилом, и другой является атомом водорода, низшим алкилом или низшим алкокси; и R^6c является алкилом, алкенилом, алкоксиалкилом, алкилтиоалкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом или арилалкилом.

Более предпочтительно соединение указанной выше формулы (IIc), где R^1c и R^3c каждый независимо является атомом водорода, низшим алкилом или низшим алкокси; R^2c является карбокси; R^4c является группой формулы -NHCOR^7c, где R^7c является алкилом, циклоалкилом или циклоалкилалкилом; R^5c является атомом водорода; и R^6c является алкилом, циклоалкилом или циклоалкилалкилом.

Еще более предпочтительным соединением указанной выше формулы (IIc) является соединение, где R^1c является атомом водорода или низшим алкилом; R^3c является низшим алкилом; R^2c является карбокси; R^4c является группой формулы -NHCOR^7c, где R^7c является алкилом; R^5c является атомом водорода; и R^6c является алкилом.

Примерами наиболее предпочтительных соединений являются N-(1-гексил-5-карбокси-6- метилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид, N-(1-октил-5-карбокси-6-метилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид, N-(1-децил-5-карбокси-6-метилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид, N-(1-гексил-5-карбокси-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид, N-(1-октил-5-карбокси-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид, N-(1-децил-5-карбокси-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид и подобные, и их фармацевтически приемлемые соли.

Соединение (I) может образовывать фармацевтически приемлемые соли. Если соединение (I) имеет основную группу, оно может образовывать кислотно-аддитивные соли. Природа кислоты, которая может образовывать кислотно-аддитивные соли, не имеет особенных ограничений, если эта кислота может образовывать соли с основным фрагментом и является фармацевтически приемлемой кислотой. Примеры таких кислот включают неорганические кислоты, такие как соляная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота и подобные, и органические кислоты, такие как щавелевая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота и подобные.

Если соединение (I) имеет кислотную группу, такую как карбокси, оно может образовывать, например, соли щелочных металлов, такие как соль натрия, соль калия и подобные; соли щелочноземельных металлов, такие как соль кальция, соль магния и подобные; и соли органических оснований, такие как триэтиламиновая соль, дициклогексиламиновая соль, пиридиновая соль и подобные.

Соединение (I) настоящего изобретения и его фармацевтически приемлемые соли могут быть получены по любому из методов 1 - 7, представленных в конце описания.

В каждой из представленных выше формул R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ принимают как значения, определенные выше; R¹¹ и R¹² каждый независимо представляет атом водорода, низший алкил или низший алкокси; R¹³ является аминозащитной группой; R¹⁴ является алкилом, алкоксиалкилом, алкилтиоалкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом или арилалкилом; R¹⁵ является алкилом или алкенилом, замещенным атомом галогена; R¹⁶ является алкилом или алкенилом, замещенным гидрокси, защищенным гидрокси, кислотной группой, защищенной кислотной группой, алкоксикарбонилом или -NR¹⁸R¹⁹, где R¹⁸ и R¹⁹ каждый независимо представляет атом водорода, низший алкил или аминозащитная группа; R¹⁷ является алкилом или алкенилом, замещенным гидрокси, кислотной группой, алкоксикарбонилом или -NR⁹R¹⁰; R²⁰ является защищенным карбокси; R²¹ является защищенным гидрокси; и R²² является - NR¹⁸R¹⁹, где R¹⁸ и R¹⁹ такие, как определены выше.

Аминозащитная группа у R¹³, R¹⁸ и R¹⁹ является, например, формилом, ацетилом, монохлорацетилом, дихлорацетилом, трифторацетилом, метоксикарбонилом, этоксикарбонилом, бензилоксикарбонилом, п-нитробензилоксикарбонилом, дифенилметилоксикарбонилом, метоксиметилоксикарбонилом, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонилом, триметилсилилом, 2-метилсульфонилэтилоксикарбонилом, трет-бутоксикарбонилом или тритилом.

Гидроксизащитная группа у R¹⁶ и R²¹ является, например, формилом, ацетилом, монохлорацетилом, дихлорацетилом, трифторацетилом, метоксикарбонилом, этоксикарбонилом, бензилоксикарбонилом, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонилом, бензоилом, тритилом, тетрагидропиранилом, триметилсилилом или подобными.

Кислотная защитная группа у R¹⁶ и R²⁰ является, если она карбоксизащитная группа, например, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, втор-бутилом, трет-бутилом, трет-амилом, бензилом, п-нитробензилом, п-метоксибензилом, бензгидрилом, п-нитрофенилом, метоксиметилом, этоксиметилом, бензилоксиметилом, метилтиометилом, тритилом, 2,2,2-трихлорэтилом, триметилсилилом, дифенилметоксибензолсульфонилметилом, диметиламиноэтилом и подобными.

Упомянутые выше защитные группы могут быть удалены по методике, известной per se, и методика для их удаления может быть определена в зависимости от типа защитной группы. Примерами таких методик является разложение кислотой (например, такой кислотой, как соляная кислота, трифторуксусная кислота и подобные, для формила, трет-бутоксикарбонила, тритила, тетрагидропиранила и подобных); разложение основанием (например, таким основанием, как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, бикарбонат натрия и подобные, для ацетила, дихлорацетила, трифторацетила и подобных); и каталитическое восстановление (например, разложение палладием на угле и подобными для бензила, бензилоксикарбонила и подобных). Методики получения целевых соединений данного изобретения и исходных соединений далее описаны подробно.

Способ получения 1 Соединение (IV) может быть получено восстановлением соединения (III) [J. Eric Nordlander, et al., J. Org. Chem., 46, 778-782 (1981), Robin D. Clark, et al., Heterocycle, 22, 195-221 (1984), Vernon H. Brown, et al., J. Heterocycle. Chem., 6(4), 539-543 (1969)] введением индолиновой структуры, защиты аминогруппы, введением нитрогруппы в бензольное кольцо по методике, известной per se, и восстановлением нитрогруппы, используя катализатор, такой как палладий на угле.

Соединение (VII) может быть получено взаимодействием соединения (IV) с соединением (V) или его реакционноспособными производными по карбоксильной группе, или с соединением (VI).

Указанную реакцию обычно проводят в инертном растворителе.

Примерами инертных растворителей являются ацетон, диоксан, ацетонитрил, хлороформ, бензол, метиленхлорид, этиленхлорид, тетрагидрофуран, этилацетат, N,N-диметилформамид, пиридин, вода и смешанные растворители.

Кроме того, могут быть использованы основания, такие как триэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, карбонат калия и подобные.

Температура реакции обычно составляет -10-160^oC, предпочтительно 0-60^oC, и время реакции обычно составляет от 30 мин до 10 часов.

Соединение (V) может быть использовано в данной реакции в виде свободной карбоновой кислоты или ее реакционноспособного производного, и оба типа включены в объем настоящего изобретения. То есть в данной реакции соединение используют в виде свободной кислоты или соли, такой как натриевая, калиевая, кальциевая, триэтиламиновая, пиридиновая и подобные, или в виде ее реакционноспособного производного, такого как его галогенангидриды (например, хлорангидрид, бромангидрид и подобные), ангидрид кислоты, смешанный ангидрид кислот [например, замещенная фосфорная кислота (диалкилфосфат и подобные) алкилкарбонат (моноэтилкарбонат и подобные)], активный амид (амид с имидазолом и подобные), сложный эфир (цианометиловый эфир, 4-нитрофениловый эфир и т.д.), и подобных.

Если соединение (V) используют в данной реакции в виде свободной кислоты или соли, предпочтительно использовать конденсирующий агент. Примерами конденсирующих агентов являются дегидратирующие агенты, такие как N,N'-дизамещенные карбодиимиды (например, N,N'-дициклогексилкарбодиимид); карбодиимидные соединения (например, 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимид, N-циклогексил-N'-морфолинэтил карбодиимид и N-циклогексил-N'-(4-диэтиламиноциклогексил)карбодиимид); соединения азолида (например, N,N'-карбонилдиимидазол и N, N'-тионилдиимидазол); и подобные. Если используют данные конденсирующие агенты, считают, что реакция происходит через образование реакционноспособных производных карбоновой кислоты. Соединение (VIII) может быть получено галогеналкилированием соединения (VII) [r.c.Fuson et al., Org. React., 1, 63, (1969), G.A.OIah et al., "Friedel Crafts and Related Reactions" Vol. 2. 659 (1964)].

Соединение (IX) может быть получено превращением галогеналкила соединения (VIII) в гидрокси, кислотную группу, такую как карбокси или группу формулы -NR⁹R¹⁰, с помощью реакции замещения, известной per se, и, при необходимости, введением соответствующей защитной группы.

Соединение (XII) может быть получено удалением аминозащитной группы у R¹³ соединения (IX) по методике, известной per se, с получением соединения (X) и N-алкилированием, используя соединение (XI).

Указанное N-алкилирование обычно можно проводить в инертном растворителе.

Примерами инертных растворителей являются ацетон, диоксан, ацетонитрил, хлороформ, бензол, метиленхлорид, этиленхлорид, тетрагидрофуран, этилацетат, N,N-диметилформамид, пиридин, вода и смешанные растворители.

В дополнение, могут быть использованы основания, такие как триэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, карбонат калия и подобные.

Температура реакции обычно составляет -10-100^oC, предпочтительно 0-60^oC, время реакции обычно составляет от 30 мин до 10 часов.

Соединение (Ia) может быть получено удалением защитной группы у R¹⁶ соединения (XII) по методике, известной per se.

Способ получения 2 Соединение (XIII) может быть получено гидроксиалкилированием соединения (III) [Adolf H. Philipp., et al., J. Med. Chem., 19(3), 391-395 (1976)], восстановлением, введением индолиновой структуры, защитной аминогруппы и галогенированием гидрокси.

Соединение (XIV) может быть получено из соединения (XIII) по методике получения соединения (IX) из соединения (VIII), как описано в способе получения 1.

Соединение (XV) может быть получено из соединения (XIV) введением нитрогруппы и восстановлением нитрогруппы по методике, известной per se.

Соединение (XVI) может быть получено из соединения (XV) по способу получения соединения (VII) из соединения (IV), как описано в способе получения 1.

Соединение (Ib) может быть получено из соединения (XVI) через соединение (XVII) и соединение (XIII) по методике получения соединения (Ia) из соединения (IX), как описано в способе получения 1.

Способ получения 3 Соединение (XIX) может быть получено окислением соединения (X) по методике, известной per se (например, окисление с использованием хлоранила, палладия на угле и подобных).

Соединение (Ic) может быть получено из соединения (XIX) через соединение (XX) по методике получения соединения (Ia) из соединения (X), как описано в способе получения 1.

Способ получения 4 Соединение (XXI) может быть получено восстановлением производного 2,3-дигидрохинолин-4-она [J. R Merchant, et al., J. Chem. Soc. Perkin 1, 932-935 (1972)], используя восстанавливающий агент, такой как лития алюмогидрохлорид алюминия и подобные.

Соединение (XXIII) может быть получено из соединения (XXII) защитой аминогруппы соединения (XXI) по методике, известной per se, с получением соединения (XXII) и по методике получения соединения (VIII) из соединения (VII), как описано в способе получения 1.

Соединение (XXV) может быть получено из соединения (XXIII) через соединение (XXIV) по методике получения соединения (XII) из соединения (VIII) через соединение (IX) и соединение (X), как описано в способе получения 1.

Соединение (XXVI) может быть получено из соединения (XXV) введением нитрогруппы и восстановлением нитрогруппы по методике, известной per se.

Соединение (XXVII) может быть получено из соединения (XXVI) по методике получения соединения (VII) из соединения (IV), как описано в способе получения 1.

Соединение (Id) может быть получено из соединения (XXVII) по методике получения соединения (Ia) из соединения (XII), как описано в способе получения 1.

Способ получения 5 Соединение (XXIX) может быть получено из соединения (XXVIII) [W.G. Gall, et. al. , J. Org. Chem., 20, 1538 (1955)] по методике получения соединения (XII) из соединения (X), как описано в способе получения 1.

Соединение (XXX) может быть получено превращением галогена соединения (XXIX) в цианогруппу по методике, известной per se, гидролизом цианогруппы и введением защитной группы в полученную карбоксигруппу.

Соединение (XXXI) может быть получено из соединения (XXX) восстановлением нитрогруппы соединения (XXX) по методике, известной per se, и по методике получения соединения (VII), как описано в способе получения 1.

Соединение (Ie) может быть получено удалением защитной группы у R²⁰ соединения (XXXI) по методике, известной per se.

Способ получения 6 Соединение (XXXII) может быть получено превращением аминогруппы соединения (IV) в гидроксигруппу по методике, известной per se, и введением защитной группы в гидроксигруппу.

Соединение (XXXIII) может быть получено из соединения (XXXII) введением нитрогруппы и восстановлением нитрогруппы по методике, известной per se.

Соединение (XXXIV) может быть получено из соединения (XXXIII) по методике получения соединения (VII) из соединения (IV), как описано в способе получения 1.

Соединение (XXXV) может быть получено из соединения (XXXIV) по методике получения соединения (XII) из соединения (IX) через соединение (X), как описано в способе получения 1.

Соединение (If) может быть получено удалением защитной группы у R²¹ соединения (XXXV) по методике известной per se.

Способ получения 7 Соединение (XXXVI) может быть получено алкилированием аминогруппы или введением защитной группы аминогруппы соединения (IV) по методике, известной per se.

Соединение (XXXVII) может быть получено из соединения (XXXVI) введением нитрогруппы и восстановлением нитрогруппы по методи