3,5-дизамещенные 1,2,4-тиадиазольные соединения и способы связывания тиолов

3,5-дизамещенные 1,2,4-тиадиазольные соединения и способы связывания тиолов

Реферат

 

Описывается новый способ связывания тиолов с превращением их тиольной группы в дисульфидную группу, который включает взаимодействие соединения, содержащего тиольную группу, с 1,2,4-тиадиазольным соединением, включающим структурную группу формулы (I), или его фармацевтически приемлемыми солями, где R¹, R², R³, R⁴ независимо представляют собой водород, низший алкил, галоген, нитрогруппу, низшую алкоксильную группу или группы, имеющие формулы NR'R'', OC(O)R', NH(CO) OR', в который R' и R'' независимо представляют собой водород, низший алкил, а Y выбран из соединений, имеющих формулу (II), в которой R⁷ имеет широкий спектр значений, указанных в п.1 формулы. Описываются также 3,5-дизамещенные 1,2,4-тиадиазольные соединения, которые могут применяться в способах диагностики для улавливания органических меркаптанов или как диагностические реагенты. Технический результат - упрощение процесса и улучшение способа улавливания тиолов. 3 с. и 120 з.п. ф-лы, 5 ил.

Изобретение относится к химическим способам улавливания тиолов и селективному превращению тиольных соединений в дисульфидные соединения. Оно также относится к использованию некоторых тиадиазольных соединений, некоторые из которых являются новыми, в качестве агентов, улавливающих тиол, в избирательной реакции с тиолами, с превращением их в дисульфиды.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ Тиольные соединения существуют во многих химических и биохимических системах, и во многих случаях являются нежелательными или вредными соединениями, требующими селективного удаления их из системы или химического превращения. Соединения, содержащие тиольную группу SH (известную также как меркаптановая группа или сульфгидрильная группа), часто обладают сильным неприятным запахом. Минералы, такие, как залежи минерального топлива (например, нефть, природный газ и уголь), часто имеют в качестве примесей тиольные соединения с сильным неприятным запахом. Газообразные среды при экстракции и переработке сырой нефти, газификации угля и добыче природного газа часто загрязнены тиолами, и для удовлетворения требований стандартов по охране окружающей среды требуется их удаление.

Производство некоторых фармацевтических продуктов, например, циметидина, ранитидина и низатидина, включает использование серу-содержащих реагентов, и получение метилмеркаптановых побочных продуктов. В настоящее время применяется способ утилизации этих продуктов путем сжигания, что приводит к образованию серной кислоты, сбрасываемой в отходы в виде компонента "кислотного дождя". В этом контексте также требуется улучшение способа улавливания тиолов.

Агенты, улавливающие тиол, могут применяться в способах диагностики для улавливания органических меркаптанов. Кроме того, они могут использоваться как диагностические реагенты, например, при определении сульфгидрильных групп белков.

Особый интерес в связи с настоящим изобретением представляет собой улавливание биохимических тиольных соединений, таких как ферменты. Многие ферменты содержат активные тиольные группы, производные остатков цистеина. Обратимое или необратимое избирательное ингибирование активности таких ферментов в биологических системах, путем реакции, модифицирующей их тиольные группы, может, таким образом, формировать основу для терапевтического лечения. Примерами таких ферментов являются катепсин B, папаин, H⁺/K⁺ АТФаза, фермент, конвертирующий интерлейкин 1-, белок дисульфид изомераза (HIV).

Катепсин В и L участвуют в ряде заболеваний, включающих прогрессирующую деградацию хрящей и костей, связанную с артритом. Ингибиторы этих катепсинов вызывают уменьшение воспаления и разрушения суставов на животных моделях артрита. Кальций-ассоциированные протеазы кальпаин I и II связаны с заболеванием Альцгеймера.

Фермент, конвертирующий интерлейкин- (М. Mullican et al., Bioorganic & Medicinal Chem. Lett., 1994, 2359), является ключевой мишенью в открытии лекарственных препаратов, так как он играет ключевую роль в высвобождении воспалительного белка, интерлейкина-1, и прочее. Избыточные уровни интерлейкина-1 вовлечены в широкий ряд заболеваний, включающих ревматоидный артрит, псориаз, воспалительное заболевание кишечника и инсулин-зависимые диабеты. Как и в случае тиольных протеаз, механизм его действия обусловлен наличием остатков цистеина в активном центре.

Предлагаемые обратимые ингибиторы этих ферментов включают пептидоальдегиды, нитрилы, кетокарбонильные соединения. Предлагаемые необратимые ингибиторы включают пептидогалогенметилкетоны, диазометилкетоны, ацилоксиметилкетоны, соли кетометилсульфония, эпоксиды и винилсульфоны. Хотя эти соединения известны, как ингибиторы тиольных протеаз, ни один из этих структурных типов не нашел серьезного применения в качестве кандидатов в лекарственные препараты.

Фермент протонового насоса желудочная H^s+/K⁺-АТФаза, известная также как протоновый насос, вовлечена в развитие пептической язвы у млекопитающих. Этот фермент также содержит активные тиольные группы, относящиеся к остаткам цистеина. Ингибирование этого фермента является первичной основой лечения пептической язвы человека. Агенты, улавливающие тиол, могут использоваться для ингибирования фермента H⁺/K⁺-АТФазы. Примером такого соединения является омепразол.

КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Настоящее изобретение предоставляет новый способ улавливания тиольных соединений, который заключается во взаимодействии их с некоторыми тиадиазолами. Некоторые из тиадиазолов, применяющихся в настоящем изобретении, являются новыми химическими соединениями. Другие являются известными соединениями, но не предлагающимися ранее для такого применения. Соединения, использующиеся в настоящем изобретении, характеризуются наличием 1,2,4-тиадиазольной кольцевой структурой, замещенной по 3 положению, но не замещенной по положению N-2.

Одна группа соединений, использующихся в способе данного изобретения, представляет собой 1,2,4-тиадиазоло-[4,5-а] бензимидазолы, соответствующие следующей формуле I: или их фармацевтически приемлемые соли, в которых: R¹, R² R³, R⁴ независимо представляют собой водород, низший алкил, галоген, нитро-, амино-, гидрокси-, низшую алкокси-, низшую алкиламино-, низшую диалкиламино-группы, NR'R'', OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R'', NR'(COR'), NHC(O)NR'R'', NHC(O)OR', CONR'R''.

R', R'' независимо представляют собой водород, низший алкил, арил или низший арилалкил, или R' и R'' в NR'R'' образуют с N-атомом пяти или шести-членное гетероциклическое кольцо, имеющее формулу в которой n равно 4 или 5, a Y выбран из: (1) групп соединений, имеющих формулу: в которой R⁷ представляет собой водород, гидроксильную группу, низший алкил, низший циклоалкил, низшую алкоксильную группу, низший алкенил, низший алкинил, арил, низший арилалкил, гетероциклическую группу, гетероциклилокси, гетероциклил-низший алкилен, группу NR'R'', где R' и R'' независимо выбраны из водорода, низшего алкила, арила или низшего арилалкила, или R' и R'', взятые вместе, образуют с N-атомом пяти или шести-членное гетероциклическое кольцо N(CH₂)_n, где n равно 4 или 5; и группы ANR'R'', AOR, где A представляет собой аминокислотный остаток или пептид из 2-3 аминокислотных остатков, а R' и R'' имеют такое же определение, как выше; (2) гетероциклила, низшего алкилен-гетероциклила, низшего алкил-низший алкилен гетероциклиламино-группы, низшего алкилен-амино-гетероциклила или аминогетероциклила, причем гетероциклическое кольцо, присоединено по любому гетероатому или атому углерода, что приводит к созданию стабильной структуры, и гетероциклического кольца, необязательно замещенного 1-3 заместителями, выбранными из низшего алкила; гидроксильной группы; нитро-группы; амино-группы; низшей алкиламино-группы; ди-низшей алкиламино-группы; низшей алкоксильной группы; низшего алкила, замещенного 1-3 заместителями, выбранными из гидроксильной группы, низшей алкилкарбамоильной группы, фенила, галогенфенила, гетероциклила, карбоксильной и низшей алкилкарбонильной групп; низшего ацила; низшей алкоксикарбонильной группы; низшей алкилсульфонильной группы; амидной группы; аллила; бензила; фенила, необязательно замещенного амино-группой, галогенгидроксильной группой, низшей алкоксильной группой, низшим алкилом, низшей алкиламино-группой или ди-низшей алкиламино-группой; гетероциклила, необязательно замещенного 1-3 заместителями, выбранными из нитро-группы, гидроксильной группы, низшей алкоксильной группы, низшего алкила, амино-группы, галогена, низшей алкиламино-группы, ди-низшей алкиламино-группы; с условием, что гетероциклическая группа Y не является 1-имидазолилом или замещенным 1-имидазолилом; (3) NR'R'' или -CH₂-NR'R'', где R', R'' имеют такое же определение, как описано выше; (4) ANR'R'', AOR, где A является аминокислотным остатком или пептидом из 2-3 аминокислотных остатков, а R', R'' имеют такое же определение, как описано выше; (5) низшего 2-(алкоксикарбонил)алкила; (6) галогена; (7) групп формулы R⁸-CHOH-, где R⁸ представляет собой водород, низший алкил, арил, низший арилалкил, низший циклоалкил, низший алкенил, низший алкинил или гетероциклил, причем гетероциклическое кольцо, присоединено по любому гетероатому или атому углерода, что приводит к созданию стабильной структуры; (8) групп формулы R⁹-C(=NOR¹⁰), где R¹⁰ представляет собой водород, низший алкил или низший арилалкил, a R⁹ представляет собой низший алкил, арил, низший арилалкил, низший циклоалкил, низший алкенил, низший алкинил или гетероциклил, причем гетероциклическое кольцо может присоединяться к любому атому углерода, что приводит к созданию стабильной структуры; (9) низшей алкоксильной группы, низшей арилалкоксильной группы, низшей циклоалкоксильной группы, низшей гетероциклилалкоксильной или гетероциклилокси группы; (10) низшего алкилсульфонила, низшего алкилсульфинила, арилсульфонила, арилсульфинила, низшего арилалкилсульфонила, низшего арилалкилсульфинила, гетероциклилсульфонила, гетероциклилсульфинила, необязательно замещенных 1-2 заместителями, выбранными из низшего алкила, галогена, нитро, гидроксильной группы, низшей алкоксильной группы или групп формул NR'R'', OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R'', NR'(COR'), NHC(O)NR'R'', NHC(O)OR', где R' и R'' имеют значения, указанные выше; (11) группы формулы -C(=NOH)COOR'', где R¹¹ представляет собой низший алкил; (12) водорода, замещенного низшего алкила, арила, низшего арилалкила, низшего циклоалкила, причем каждая группа необязательно замещена 1-2 заместителями, выбранными из галогена, нитро, амино, гидроксильной группы, низшей алкоксильной группы, низшей алкиламино-группы, низшей диалкиламино-группы, NR'R'', OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R'', NR'(COR'), NHC(O)NR'R'', NHC(O)OR', где R' и R'' имеют значения, указанные выше.

Второй класс соединений, используемых в способе настоящего изобретения, представлен бициклическими соединениями, а именно, имидазо[1,2-d]-1,2,4-тиадиазолом следующей формулы II: в которой R⁵ и R⁶ могут иметь такие же значения, как и R¹, R², R³ и R⁴ в формуле I, приведенной выше, a Y имеет значения, указанные выше.

Третий класс соединений, используемых в настоящем изобретении, представлен 3-замещенными, N-2-незамещенными тиадиазолами общей формулы III где Y имеет значения, указанные выше, а T представляет собой (а) низшую алкильную группу, низшую алкиларильную группу, вторичную или третичную амино-группу, аминокислотный остаток или гетероциклическую группу, выбранную из азола, пиридина, пиперидина, пиперазина и морфолина; или (b) группу -M[-AMA-] L, где М является химической спейсерной группой, связанной с тиадиазольным ядром и выбранной из L является N-концевой защитной группой пептида, или концевой группой -OR', NR'R'', где R' и R'' такие, как указано выше, -АМА- является аминокислотным или пептидным остатком -[NH-CHA'-CO] -n, где ¹ является любым из известных -заместителей аминокислот, а n равно целому числу от 1 до 3; или (c) -NHPh или дифенилгуанидиновую группу формулы, в которой Ph представляет собой фенил, необязательно замещенный гидроксильной группой, низшей алкоксильной группой или амино-группой.

Новые моноциклические соединения, используемые в настоящем изобретении, представляют собой 3-замещенные, N-2-незамещенные тиадиазолы общей формулы IIIa, в которой Y' представляет собой низший алкил, низшую алкоксильную группу, амино-группу, карбоксильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу или 1-пиперазинил, необязательно замещенный в 4 положении низшим алкилом; низший алкил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из гидроксильной группы, низшей алкилкарбамоильной группы, фенила, галогенфенила, гетероциклила, карбокси и низшей алкоксикарбонильной групп; бензил; фенил, необязательно замещенный амино-группой, галогеном, гидроксильной группой, низшей алкоксильной группой, низшим алкилом, низшей алкиламино-группой или ди(низший алкил)амино-группой; гетероциклил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из нитро-группы, амино-группы, галогена, гидроксильной группы, низшей алкоксильной группы, низшего алкила, низшей алкиламино-группы или ди(низший алкил)амино-группы; 1,1-дифенилметил, в котором оба фенильных кольца необязательно замещены галогеном, амино-группой, гидроксильной группой или низшей алкоксильной группой: 2-пиридил, в котором пиридильное кольцо необязательно замещено 1-3 заместителями, выбранными из нитро-группы, амино-группы, галогена, гидроксильной группы, низшей алкоксильной группы, низшего алкила, низшей алкиламино-группы или ди(низший алкил)амино-группы; или группу -CH₂-CO-NH-низший алкил; и Q представляет собой (а) группу -T[-AMA-] L, где L представляет собой химическую спейсерную группу, связанную с тиадиазольным ядром и выбранную из L представляет собой N-концевую защитную группу пептида или концевую группу -OR', NR'R'', где R' и R'' имеют значения, указанные выше; -АМА- является аминокислотным или пептидным остатком -[NH-CHA¹-CO]-_n, где A¹ является любым из известных -заместителей аминокислот, а n равно целому числу от 1 до 3; при условии, что, когда Q является NHPh, тогда Y' не является алкоксильной группой, диалкиламино-группой, гидроксиалкиламино-группой, ди(гидроксиалкил)амино-группой; и, когда Y' является 4-замещенным пиперазинилом, то Q не является группой -T-[AMA]-L.

Другим аспектом настоящего изобретения является применение соединений, имеющих общие формулы, указанные выше, в качестве агентов, улавливающих тиольную группу в реакции тиольных соединений посредством образования дисульфидных соединений. Реакции с участием тиольных соединений происходят в растворе, например, в водной среде, такой, как жидкости тела, при температурах и других соответствующих условиях для поддержания жидких растворов или суспензий реагентов.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ Фиг. 1 является иллюстрацией химического взаимодействия между тиольными соединениями и 3-замещенными 1,2,4-тиадиазольными соединениями в соответствии с настоящим изобретением; фиг. 2 является иллюстрацией синтетической последовательности получения наиболее предпочтительного соединения для применения в способе настоящего изобретения; фиг. 3 является графическим представлением результатов примера 41, приведенного ниже.

ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВОПЛОЩЕНИЙ Предпочтительные соединения, применяемые в фармацевтических способах, то есть в ингибировании фермента протонного насоса, посредством взаимодействия с его меркаптановыми группами, обладают специфичностью в отношении меркаптановой функциональной группы, которая проявляется в том, что имидазо[1,2-d] -тиадиазольное ядро этих соединений проявляет ограниченную реакционную способность или не проявляет ее совсем по отношению к другим нуклеофилам, присутствующим in vivo, таким, как амины, гидроксильные или иодидные ионы. В химических модельных системах, в частности, гетероциклическое кольцо 1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазола является нереакционноспособным по отношению к этим нуклеофилам.

Особенно предпочтительными соединениями формул I и II для применения в способах в соответствии с данным изобретением являются такие соединения, в которых R⁵ и R⁶ представляют собой водород, a Y представляет собой R⁷CO, в котором R⁷ является низшим алкилом, арилом, водородом или 2-пиридилом, необязательно замещенным 1-3 заместителями, выбранными из метила и метокси.

Особенно интересной и предпочтительной группой соединений в соответствии с настоящим изобретением являются такие соединения, имеющие в боковых цепях остаток аминокислоты или пептида. В соответствии с данным изобретением эти соединения могут быть моно-, ди- или трициклическими соединениями. Боковые цепи аминокислотных или пептидных остатков могут присоединяться к бициклическому или трициклическому ядру по 3 положению тиадиазольного кольца (группа Y). В моноциклических соединениях такие боковые цепи могут присоединяться по 3 или 5 положению.

Применение аминокислотных или пептидных остатков в качестве боковых цепей у моноциклических соединений, используемых в настоящем изобретении, особенно, когда они присоединены к ядру в положении 5, дает возможность выбора соответствующей такой группы, проявляющей сродство связывания к ферменту, который ингибируется соединением. Кроме того, сродство связывания может регулироваться посредством соответствующего выбора такой боковой цепи, чтобы соединение связывалось с ферментом по месту расположения белковой цепи фермента, примыкающей к тиольной группе фермента, которую атакует соединение. Как описывается ниже и иллюстрируется на фиг. 1 прилагающихся рисунков, именно -S-N= C группировка у соединений настоящего изобретения, активирующаяся соответственно выбранной группой Y, является ключевой при атаке тиольного соединения с образованием дисульфида. Присутствие соответственно выбранной связывающей или распознающей фермент группы в качестве боковой цепи соединения в положении, удаленном от группы -S-N=C, позволяет соединению находить и связывать выбранный фермент и усиливать химическую атаку на тиольную группу фермента. Соединения этой природы по данному изобретению являются соответственно высокоселективными при атаке на специфический выбранный фермент и являются значительно менее реакционноспособными по отношению к другим тиолам, с которыми они могут встретиться, вследствие наличия распознающей боковой группы.

Специфическим примером такой боковой группы является группа, содержащая аминокислотный остаток изоамиламида лейцила, имеющий формулу: Эта группа является распознающей последовательностью для катепсина В и папаина в положении, примыкающем к их -SH группам. Соответственно, такое соединение, как 3-метокси-5-амино-1,2,4-тиадиазол, в котором данная боковая группа связана с его 5-амино-группой, является хорошим ингибитором катепсина L, катепсина В и папаина.

Пептидные распознающие последовательности для катепсинов В и L можно определить следующим образом (показаны присоединенными к 5 положению 1,2,4-тиадиазола настоящего изобретения): где Y такой, как определен ранее; в каждом случае представляет аминокислотный остаток так, что A¹ является любой из -групп известных аминокислот, PG является N-защитной группой, выбранной из гетероциклилкарбонила, бензоила, карбобензилокси и третбутокси; B₂ является водородом, низшим алкилом, необязательно замещенным амино-группой, гуанидино или N,N-ди(низший алкил)гуанидино, а n равно 1 или 2.

Те же группы могут быть использованы в би- и трициклических соединениях в соответствии с настоящим изобретением. Предпочтительной группой формулы -NH-CHA₁-CO является лейцил. Предпочтительной группой B₂ является водород, изоамил или 4-гуанидинобутил. Предпочтительной группой PG является карбобензилокси. Предпочтительной группой (CO-CHA₁-NH)_n является дипептид фенилаланил-аланил.

Для ингибирования фермента, конвертирующего интерлейкин-1, распознающая боковая цепь, представленная соединениями настоящего изобретения, предпочтительно является трипептидом, например, боковой группой, имеющей общую формулу: где (CO-CHA₁-NH)_n является -валинил-аланил-аспартил, а PG является карбобензилокси группой, предпочтительно присоединенной к положению, удаленному от группы -S-N= C-, например, к положению 5 моноциклического тиадиазола данного изобретения.

Соответственно, дополнительные специфические предпочтительные соединения формулы III для настоящего изобретения включают соединения, в которых Т представляет собой аминокислотный или пептидный остаток, например соединения, имеющие формулу: формулу: формулу: если Y = OCH₃, то особенно соединения, имеющие формулу: соединения, в которых W является аминокислотным или пептидным остатком с формулой AOR' или ANR'R'', например, соединения формулы: и соединения формулы: Все соединения, используемые в способе настоящего изобретения, характеризуются структурой кольца 3-замещенного 1,2,4-тиадиазола, незамещенного при N-2 и способного к химическому взаимодействию с тиолами с расщеплением связи S-N в положениях 1, 2. При условиях поддержания этих характеристик разнообразие групп и заместителей в положении 4 и 5 тиадиазольного ядра может быть очень широким без серьезного влияния на существенную химическую реакционноспособность этих соединений.

Далее в настоящем описании используется: термин "низший" в применении, например, к низшему алкилу, означает цепь от 1 до 8 атомов углерода.

Термин "арил" отдельно или в сочетании означает радикал фенила или нафтила, необязательно имеющий один или несколько заместителей, выбранных из алкила, алкоксильной группы, галогена, гидроксильной группы, амино-группы и т. п., такие, как фенил, п-толил, 4-метоксифенил, 4-(трет-бутокси)фенил, 4-фторфенил, 4-хлорфенил, 4-гидроксифенил, 1-нафтил, 2-нафтил и т.п.

Термин "арилалкоксикарбонил" отдельно или в сочетании означает радикал (формулы -C(O)-О-арилалкил, в котором термин "арилалкил" имеет значение, данное выше. Примером радикала арилалкоксикарбонил является бензилоксикарбонил.

Термин "арилалкил" означает алкильный радикал, в котором один атом водорода замещен арильным радикалом, таким, как бензил, фенилэтил и т.п.

Термин "циклоалкилкарбонил" означает ацильную группу, производную от моноциклической или мостиковой циклоалканкарбоновой кислоты, например, циклопропанкарбонил, циклогексанкарбонил, адамантанкарбонил и т.п. или от бензоконденсированной моноциклической циклоалканкарбоновой кислоты, необязательно замещенной, например, алкиламино-группы, такой, как 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтоил, 2-ацетамидо-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтоил.

Термин "арилалканоил" означает ацильный радикал, производный от арилзамещенной алканкарбоновой кислоты, такой как фенилацетил, 3-фенилпропионил, гидроциннамоил, 4-фенилбутирил, (2-нафтил)ацетил, 4-хлоргидроциннамоил, 4-аминогидроциннамоил, 4-метоксигидроциннамоил и т.п.

Термин "ароил" означает ацильный радикал, производный от ароматической карбоновой кислоты. Такие радикалы, например, включают радикал ароматической карбоновой кислоты, необязательно замещенных бензойных или нафтойных кислот, таких как бензоил, 4-хлорбензоил, 4-карбоксибензоил, 4-(бензилоксикарбонил)бензоил, 1-нафтоил, 2-нафтоил, 6-карбокси-2-нафтоил, 6-[(бензилокси)карбонил] -2-нафтоил, 3-бензилокси-2-нафтоил, 3-гидрокси-2-нафтоил, 3-[(бензилокси)формамидо]-2-нафтоил и т.п.

Термин "гетероциклил", использованный в настоящем описании, кроме отмеченных случаев, представляет собой стабильное 5-7-членное моно- или бициклическое или стабильное 7-10 членное бициклическое гетероциклическое кольцо, которое является либо насыщенным, либо ненасыщенным, и которое состоит из атомов углерода и от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O, S, и в котором гетероатомы азота и серы могут быть необязательно окислены, а атом азота может быть необязательно кватернизован, и включает любую бициклическую группу, в которой любое из вышеопределенных гетероциклических колец сконденсировано с бензольным кольцом. Гетероциклическое кольцо может быть присоединено к любому гетероатому или атому углерода, присоединение к которым приводит к созданию стабильной структуры. Примеры таких гетероциклических элементов, обычно известных как гетероциклил, включают пиперидинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, 2-оксоазепинил, азепинил, пирролил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиразолил, пиразолидинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолидинил, изоксазолил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, хинуклидинил, изотиазолидинил, индолил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, тиадиазолил, бензопиранил, бензотиазолил, бензоксазолил, фурил, тетрагидрофурил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тиенил, бензотиенил, тетрагидрохинолинил (напр. 1,2,3,4-тетрагидро-2-хинолинил и т.д.), 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил (напр. 1,2,3,4-тетрагидро-1-оксо-изохинолинил и т.д.), хиноксалинил, -карболинил, 2-бензофуранкарбонил, тиаморфолинил, тиаморфолинил сульфоксид, тиаморфолинил сульфон, оксадиазолил и т. п. Гетероцикл может быть замещен по одному или нескольким атомам углерода или гетероатому с образованием стабильной структуры.

Термин "аминокислотные остатки" обозначает любую из встречающихся в природе -, - и -аминокарбоновых кислот, включая их D и L оптические изомеры и их рацемические смеси, и N-низший алкил- и N-фенил низший алкил-производные этих аминокислот. Аминокислотный остаток присоединяется через атом азота аминокислоты. Встречающиеся в природе аминокислоты, которые могут быть включены в настоящее изобретение, включают, не ограничиваясь ими, аланин, аргинин, аспарагин, аспарагиновую кислоту, цистеин, цистин, глутаминовую кислоту, глутамин, глицин, гистидин, изолейцин, лейцин, лизин, метионин, орнитин, фенилаланин, пролин, серин, треонин, тироксин, триптофан, тирозин, валин, - аланин и -аминомасляную кислоту.

Предпочтительные аминокислотные остатки включают пролин, лейцин, фенилаланин, изолейцин, аланин, -аминомасляную кислоту, валин, глицин и фенилглицин.

Все -аминокислоты, за исключением глицина, содержат, как минимум, один асимметрический атом углерода. Как результат, они являются оптически активными, существуя как либо в D, либо в L форме, так и в виде рацемических смесей. Соответственно, некоторые соединения настоящего изобретения могут быть получены в оптически активной форме, или в виде рацемических смесей заявляемых соединений.

Термин "A", в котором A является аминокислотой или пептидом из 2-3 аминокислотных остатков, относится к аминокислотному или пептидному дирадикалу, начинающемуся с HN-радикала с левой стороны A, и оканчивающемуся -C(O) радикалом с правой стороны. Например, аббревиатурой аминокислоты глицина является HAOH, где A является HN-CH₂-C(O).

Термин "арилоксиалканоил" обозначает ацильный радикал формулы арил-O-алканоил.

Термин "гетероциклилоксикарбонил" обозначает ацильную группу, полученную из гетероциклил-O-CO-, в котором гетероциклил определен выше.

Термин "гетероциклилалканоил" обозначает ацильный радикал, полученный из гетероциклил-замещенной алканкарбоновой кислоты, в которой гетероциклил имеет значение, данное выше.

Термин "гетероциклилалкоксикарбонил" обозначает ацильный радикал, полученный из гетероциклил-замещенной алкил-O-COOH, в которой гетероциклил имеет значение, данное выше.

Термин "аминоалканоил" обозначает ацильный радикал, полученный из амино-замещенной алканкарбоновой кислоты, где амино-группа может быть первичной, вторичной или третичной амино-группой, содержащей заместители, выбранные из водородных и алкильных, арильных, аралкильных, циклоалкильных, циклоалкилалкильных радикалов и т.п.

Термин "фармацевтически приемлемые, нетоксические соли" относится к фармацевтически приемлемым солям соединений данного изобретения, которые сохраняют биологическую активность соединений, из которых они получены, и не являются нежелательными в биологическом или другом отношении (напр., соли должны быть стабильными). Соединения данного изобретения могут образовывать соли двух типов: (1) соли неорганических и органических оснований из соединений формулы I, которые имеют функциональную группу карбоновой кислоты; (2) соли кислотного присоединения могут быть образованы при функциональной амино-группе многих соединений данного изобретения.

Фармацевтически приемлемые соли, полученные из неорганических оснований, включают соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа (II), цинка, меди, марганца (II), алюминия, железа (III), марганца (III) и т.п. Особенно предпочтительны соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. Фармацевтически приемлемые, нетоксические соли, полученные из органических оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая встречающиеся в природе амины, циклические амины и основные ионообменные смолы. Примерами таких оснований могут служить, например, изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, 2-диметиламиноэтанол, трометамин, дициклогексамин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабрамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, N-этилпиперидин, полиаминовые смолы и т.п. Особенно предпочтительными нетоксическими органическими основаниями являются изопропиламин, диэтиламин, этаноламин, пиперидин, трометамин, дициклогексиламин, холин и кофеин.

Фармацевтически приемлемые соли кислотного присоединения образуются с неорганическими кислотами, такими, как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т. п. , и с органическими кислотами, такими, как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и т.п.

Термин "животные" относится к людям также, как и ко всем другим видам животных, особенно млекопитающим (напр., собакам, кошкам, лошадям, рогатому скоту, свиньям и т.д.), рептилиям, рыбам, насекомым и гельминтам.

Ниже представлены некоторые специфические, наиболее предпочтительные соединения, использующиеся в способах, соответствующих настоящему изобретению: 3-(1-оксоэтил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазол, который имеет следующую химическую (формулу: 3-(оксофенилметил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазол, который имеет следующую химическую формулу: 3-(2-пиридил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазол, который имеет следующую химическую формулу: 3-(4-метил-1-пиперазинил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазол, который имеет следующую химическую формулу: 3-(4-морфолинил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазол, который имеет следующую химическую формулу: 3-(1-пирролидинил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазол, который имеет следующую химическую формулу: 3-бром-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазол, который имеет следующую химическую формулу: 3-[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил)оксометил] -1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазол, который имеет следующую химическую формулу: 3-карбокси-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазол, который имеет следующую химическую формулу: 7-метокси-3-[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил)оксометил] -1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол, который имеет следующую химическую формулу: 3-(4-метилфенилсульфонил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазол, который имеет следующую химическую формулу: 3-(1-оксоэтил)имидазо[1,2-d] -1,2,4-тиадиазол, который имеет следующую химическую формулу: 3-(оксофенилметил)имидазо[1,2-d] -1,2,4-тиадиазол, который имеет следующую химическую формулу: 3-(4-ацетил-1-пиперазинил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазол, который имеет следующую химическую формулу: 3-[4-(3-амино-2-пиридил)пиперазинил] -1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазол, который имеет следующую химическую формулу: 3-[4-(2-пиридил)пиперазинил] -1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазол, который имеет следующую химическую формулу: 3-[4-(3-амино-2-пиридил)пиперазинил-метил] -1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазол, который имеет следующую химическую формулу: 3-[4-(2-пиридил)пиперазинил-метил] -1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол, который имеет следующую химическую формулу: 3-{ [4-(1-(4-хлорфенил)-1-фенилметил)пиперазинил] метил}-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол, который имеет следующую химическую формулу: (3-Метокси-1,2,4-тиадиазол-5-ил)карбамоил-L-лейцил изоамиламид, который имеет следующую химическую формулу: и 5-[карбобензилокси-L-фенилаланил-L-аланинамидо] -3-метокси-1,2,4-тиадиазол, который имеет следующую химическую формулу: Настоящее изобретение предоставляет синтетические способы получения соединений данного изобретения. Некоторые из этих способов включают превращение одного соединения в другое, отличающееся от такого соединения. Выбор способа сильно зависит от выбранной группы Y, т.е. от заместителя в 3 положении конечного продукта.

В имидазоло[1,2-d]тиадиазольных соединениях и в соединениях формулы IV, описанных в этих способах, X и Z являются R⁵, R⁶ или, взятые вместе, представляют собой бензольное кольцо, конденсированное с имидазольным кольцом и необязательно замещенное R¹, R², R³ и R⁴.

В первом способе, применяемом к би- или три-циклическим соединениям, соответствующее 3-оксо соединение формулы V (приведенное ниже), имеющее во 2 положении в качестве заместителя низший алкил или низший арилалкил, взаимодействует с YCN в инертном растворителе. Этот способ подходит для соединений, в которых Y является низшим алкилом, арилом, арилалкилом, циклоалкилом, 1-галогеналкилом, 1,1-дигалогеналкилом, гетероциклилом, низшим алкилсульфонилом или арилсульфонилом. Эта реакция может быть представлена следующим образом: Соответствующие нитрильные соединения YCN, в которых Y представляет собой низший алкил, арил, арилалкил, циклоалкил, 1-галогеналкил, 1,1-дигалогеналкил, низший алкилсуль