Комплексное соединение, содержащее макроциклический тетрадентатный лиганд, хелатный комплекс и промежуточное соединение для получения макроциклических тетрадентатных соединений

Комплексное соединение, содержащее макроциклический тетрадентатный лиганд, хелатный комплекс и промежуточное соединение для получения макроциклических тетрадентатных соединений

Реферат

 

Изобретение относится к новому устойчивому комплексному соединению, содержащему макроциклический тетрадентатный лиганд, имеющий структуру формулы I, где R₁ и R₂ имеют одинаковые или различные значения, являются связанными или несвязанными и каждый выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена, метила, CF₃ и, если они связаны, циклопропила, циклобутила, циклопентила или циклогексила, являются пространственно и конфармационно затрудненными, так что окислительная деградация комплекса металла в соединении ограничена, когда комплекс находится в присутствии окисляющей среды, Z представляет собой устойчивый к окислению атом, являющийся металлокомплексообразователем, выбираемый из азота и кислорода, Х представляет собой устойчивую к окислению функциональную группу, выбираемую из О или NR_s, где R_s представляет собой метил, фенил, гидроксил, оксильную группу, CF₃ или CH₂CF₃, R₃, R₄, R₅ представляют собой фрагменты, соединяющие соседние атомы Z, содержащие структуры, описанные в формуле изобретения. Также раскрыты хелатный комплекс и промежуточное соединение для получения комплексного соединения, содержащего макроциклический тетрадентатный лиганд. Изобретение позволяет получить стабильный долговечный катализатор окисления или промотор катализатора, используемые в химических или биологических процессах. 3 с. и 8 з.п.ф-лы, 10 ил., 7 табл.

Настоящая работа осуществлена при поддержке Национального института здоровья, программа GM-44867 и Национального научного фонда, программа CHE9319505. Правительство США имеет права на данное изобретение.

Обоснование изобретения Область изобретения Настоящее изобретение относится к хелатным комплексным соединениям металлов, предназначенным для получения катализаторов окисления, и, более конкретно, к долговечным макроциклическим соединениям, служащим катализаторами окисления, которые способны участвовать в реакциях окисления пероксидами и другими первичными окислителями.

Описание известного уровня техники Хотя основным источником окислителей и в химических, и в биологических процессах являются вещества, основанные на переходных металлах, процесс окисления намного лучше изучен именно в биологии, т.е. многие сложные селективные реакции окисления, которые осуществляются в биологических процессах, не удается осуществить с применением гомогенных синтетических систем. Это отличие более заметно в области химии окисления, чем в любых других областях химических взаимодействий. Так, по сравнению с химией восстановительных процессов, или образованием связей "углерод-углерод", химия окисления использует очень ограниченное число технологий невысокого качества для осуществления стехиометрических или каталитических процессов.

Относительная дороговизна хороших гомогенных окислительных систем и катализаторов обусловлена окислительной деградацией катализаторов. Обладающие высокой окисляющей способностью комплексные соединения переходных металлов, находящихся посредине ряда переходных металлов и в конце него, аналогичны соединениям, которые функционируют в качестве активных промежуточных соединений в многочисленных реакциях ферментного окисления, и эти соединения трудно было синтезировать, поскольку в таких соединениях наблюдается тенденция к быстрому разложению лигандов.

В работе Collins, T. J., "Designing Ligands for Oxidizing Complexes," Accounts of Chemical Research, 279, Vol. 27, N 9 (1994), синтетические основанные на металлах окислители разделяют на два основных класса - соединения, обладающие окислительно-восстановительной активностью в отношении металлов, и окислители металлов матричного типа. В системах, обладающих окислительно-восстановительным действием в отношении металлов, окислительная составляющая содержит ион металла, который находится в непосредственном контакте с лигандами. В результате эти системы ограничены небольшим набором лигандов, которые совместимы с окислительными ионами металлов. Окислители матричного типа не подвержены таким ограничениям, поскольку окисляющая составляющая находится дальше от иона металла, но матричные системы пригодны только для мягкого окисления, в отличие от строгого окисления, для которого требуются высокоактивные металлоокислители. Окислители в виде ионов металлов в оксигеназных ферментах часто являются катализаторами строгого окисления, такого как взаимодействие метан-монооксигеназы, т.е. окисление метана до метанола кислородом в качестве первичного окислителя. Роли металлоокислителей в таких ферментах относятся к типу окислителей-восстановителей. Основная проблема при перенесении этого предполагаемого ферментного механизма в искусственные системы состоит в том, чтобы разработать устойчивые системы лигандов, которые могут выдерживать воздействие исключительно сильных окислителей - ионов металлов, вызывающих отщепление атома.

В статье "Accounts" Коллинз описывает "конструкционно-ориентированный" подход к получению лигандов и хелатных комплексных соединений металлов, которые устойчивы к окислительной деградации. В статье "Accounts" также описаны несколько диамидо-N-дифеноксидо ациклических и тетраамидо-N- макроциклических лигандов, которым придали устойчивость к окислительной деградации, наряду с комплексными соединениями переходных металлов, находящихся посредине ряда переходных металлов и в конце него, причем ионы металлов находятся в таком состоянии, что обладают беспрецедентно высокой окисляющей способностью, которой удалось добиться при помощи макроциклических лигандов.

Хотя достаточно получить вышеописанные ионы с очень высокой валентностью в стабильной форме, включая сильные окислители, осуществляющие перенос электронов, тем не менее приведенный в статье "Accounts" набор правил является недостаточным для решения задачи инкапсулирования особенно мощного металлоксоокислителя, аналогично тому, как это происходит в монооксигеназных ферментах, так чтобы окислитель имел достаточный срок службы для того, чтобы осуществить процессы бимолекулярного окисления. Решение этой задачи заключается в структуре лиганда, описанного в настоящей заявке.

Краткое описание изобретения Требуемой стабильности лиганда и производного комплексного соединения добивались при помощи соединений с макроциклическим тетрадентатным лигандом по настоящему изобретению. Соединения по изобретению имеют общую формулу: где R₁ и R₂ имеют одинаковые или различные значения, являются связанными или несвязанными, и каждый из них выбирают из заместителей, которые являются нереакционноспособными, внутримолекулярно образуют сильные связи с R₁ и R₂ и с циклическим углеродом, являются пространственно затрудненными и конформационно затрудненными, так что окислительная деградация металлокомплекса соединения является ограниченной, когда металлокомплекс находится в присутствии окисляющей среды. Затруднение предотвращает присоединение конформеров, которые приводят к внутримолекулярной окислительной деградации.

Z представляет собой донорный атом, предпочтительно, устойчивый к окислению атом, образующий металлокомплекс, такой как N или O, при необходимости несущий водород; X представляет собой функциональную группу, предпочтительно, устойчивую к окислению функциональную группу, такую как O или N R_s, где R_s представляет собой метил, фенил, гидроксил, оксильную группу, -CF₃ или -CH₂CF₃; R₃ представляет собой фрагмент, соединяющий соседние атомы Z и состоящий из: или R₄ представляет собой фрагмент, соединяющий соседние атомы Z и состоящий из: или где R₆ и R₇, R₈ и R₉, а также R₁₀ и R₁₁, R₁₂ и R₁₃, попарно и совокупно имеют одинаковые или различные значения и каждый выбирают из группы, в которую входят алкил, арил, галогены и CF₃, а также R₅ представляет собой фрагмент, соединяющий соседние атомы Z, и состоящий из: (i) и где R₁₄ - R₁₇ имеют одинаковые или различные значения и каждый представляет собой алкил, арил, галоген, или CF₃, а также (ii) арильной группы, включая моно-, ди-, три- и тетразамещенный арил и гетероарильные заместители: где каждый из Y может представлять собой любой заместитель или заместители, но, предпочтительно, галоген, водород, алкил, арил, амино, замещенный амино, нитро, алкокси, арилокси и их сочетания. Арильная группа заменяет собой четыре заместителя, а также атомы углерода, к которым они присоединены.

Настоящее изобретение относится к новым изменениям в структуре макроцикла, которые повышают устойчивость тетра-аза-макроциклических лигандов, благодаря которым можно получить систему лигандов, которая поддерживает катализ, основанный на преднамеренно высокоактивных промежуточных металлоксосоединениях, аналогичную системе лигандов для моноксигеназ. Механизм разложения, в котором потребовались вышеописанные изменения, оказался совершенно неожиданным. Важнее всего то, что новые системы, описанные здесь, поддерживают катализ с крайне желательными окислителями, осуществляющими перенос O-атома, особенно пероксидами, что позволяет использовать эти окислители для широкого круга технологических окислительных процессов, где можно применять химически эффективный и экономичный катализ.

Комплексные соединения переходных металлов с макроциклическими лигандами в прошлом использовались в качестве катализаторов окисления. Патентованные системы включают порфирины и фталоцианины, галогенированные порфирины и лиганды, относящиеся к порфиринам, а также замещенный трициклоазанонан и соответствующие макроциклы. Все эти системы фундаментальным образом отличаются от системы по настоящему изобретению. Во-первых, макроциклические тетраамиды являются тетраанионными и сильными донорами, так что лиганды по настоящему изобретению делают доступными такие формы металлов, при которых они обладают высокой валентностью и реакционной способностью, причем эффективность лигандов по изобретению гораздо выше, чем любых других макроциклических соединений, применявшихся для этой цели. Во-вторых, макроциклические соединения по настоящему изобретению можно получить в виде соединений, сильно защищенных без обращения к галогенным заместителям (или с ними) - негалогенированные соединения причиняют меньше ущерба окружающей среде. В-третьих, комплексы макроциклических тетраамидов по настоящему изобретению обладают выраженной устойчивостью к гидролизу, что позволяет использовать их в протолитической среде, такой как вода, в которой растворяются соли, содержащие различные ионы металлов.

Тетрадентатное макроциклическое соединение по настоящему изобретению предназначено для образования комплексного соединения с металлом, предпочтительно с переходным металлом, а лучше всего с переходным металлом, выбранным из группы VI (группа Cr), VII (группа Mn), VIII (группа Fe), IX (группа Co), X (группа Ni), XI (группа Cu) Периодической таблицы элементов, для получения соответствующего хелатного комплекса.

Таким образом, настоящее изобретение включает хелатный комплекс формулы: где M представляет собой металл, Z представляет собой донорный атом, такой как устойчивый к окислению атом, образующий комплекс с металлом, который описан выше как макроциклическое тетрадентатное соединение по настоящему изобретению, и Ch₁, Ch₂, Ch₃ и Ch₄ представляют собой устойчивые к окислению компоненты хелатной системы, которые являются одинаковыми или различными и которые образуют пяти-, шестичленные кольца с соседними атомами ZMZ.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения осевой лиганд L₁ связывается с металлом. Лиганд L₁ является лабильным, поскольку он занимает свое положение относительно металла до тех пор, пока хелатную систему не введут в раствор, содержащий окислитель. Лабильный лиганд диссоциирует в растворе и будет замещен окислителем, обычно агентом переноса O-атома, но может быть замещен любым окислителем, который может служить для того, чтобы активировать ион металла для осуществления функций катализатора. Предпочтительные лабильные лиганды включают Cl-анион, ионы галидов в целом, CN^-, ROH, NH₃, или любой амин, карбоксилат, фенол или феноксид, нитрил, пиридин, простой эфир, сульфоксид, кетон или карбонат.

Было обнаружено, что местами окисления в комплексных соединениях железа, представляющих собой макроциклы, содержащие ароматические кольца (один электрон окислен над Fe^III) можно манипулировать, выбирая осевые лиганды, а также при помощи заместителей в виде ароматических колец. Сильный s-донорный анионный осевой лиганд (CN^-) способствует окислению металла в центре, т.е. Fe^IV, в то время как более слабые доноры (Cl^-) способствуют локализованному на лиганде окислению. Оксо-соединение является промежуточной формой системы хелатного комплекса и считается, что в некоторых случаях оно функционирует как реальный катализатор. В других случаях хелатная система может быть единственным местом окисления, или место окисления может быть смешанным - хелатная система, металл и любой другой лиганд, присоединенный к металлу.

Хелатная группа Ch₁, предпочтительно представляет собой радикал, описанный выше как Rs в макроциклическом тетрадентатном соединении. Ch₂ и Ch₃ соответствуют радикалам R₃ и R₄ макроциклического тетрадентатного соединения, описанного выше.

Ch₄, предпочтительно, представляет собой связующую часть общей формулы X= CC(R>>)₂'C=X, где (R>>)₂ эквивалентно R₁ и R₂, описанным выше, а X представляет собой устойчивую к окислению функциональную группу, описанную выше.

R₁ и R₂ представляют собой ключевые заместители в конструкции устойчивого хелатного комплекса и катализаторов по настоящему изобретению. R₁ и R₂, предпочтительно, представляет собой метил, CF₃, водород или галоген, или могут образовывать, вместе с атомом углерода, к которому оба они присоединены, кольцо, такое как четырех-, пяти- или шестичленное кольцо. Считается, что внутримолекулярные взаимодействия между заместителями R₁ и R₂ в известных ранее комплексах и оксолиганде в действующей каталитической системе способствуют быстрой деградации хелатного лиганда, как об этом свидетельствует опыт. См. Фиг. 1, где изображен предполагаемый механизм окислительного разложения катализатора. Например, было отмечено (и эти данные соответствуют данным по фиг. 1), что известные каталитические соединения, имеющие диэтиловые заместители в положениях R₁ и R₂, чувствительны к окислительному воздействию, так что пока можно было наблюдать каталитическое окисление, система лигандов одновременно претерпевала медленное разложение окислением. Все тетраамидные макроциклические соединения, описанные в работе Collins Accounts of Chemical Research, которую мы цитировали выше, включают диэтильные заместители в положениях R₁ и R₂. Таким образом, до настоящего времени ни одно комплексное соединение переходного металла, имеющее макроциклический тетраамидный лиганд, не могло выполнять функции катализатора окисления в течение продолжительного периода времени, необходимого для каталитической реакции.

Описание чертежей Фиг. 1 схематично иллюстрирует предложенный путь окислительной деградации каталитической системы, состоящей из соединения II и пероксидов, вследствие внутримолекулярных взаимодействий между диэтильной составляющей и оксоаксиальным лигандом.

Фиг. 2 иллюстрирует способ, при помощи которого конформационные ограничители предотвращают окислительную деградацию оксогруппы.

Фиг. 3 (а) и (б) иллюстрируют две возможные структуры макроциклического тетраамидного лиганда по настоящему изобретению, где показаны компоненты соединения - ответвление, линкер и мостик.

Фиг. 4 представляет собой вид рециркулируемой системы металлоокислителя.

Фиг. 5 представляет собой схематичное изображение аминозависимого макроциклического комплекса металла, ковалентно связанного с подлежащей поверхностью.

Фиг. 6 иллюстрирует несколько хелатных комплексов, полученных из макроциклических лигандов по изобретению.

Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения Предпочтительным вариантом осуществления тетрадентатного макроциклического соединения по настоящему изобретению является следующее: в котором R₁ и R₂ имеют одинаковые или различные значения и каждый из них выбирают из группы заместителей, которые являются нереакционноспособными, образуют сильные межмолекулярные связи с R₁ и R₂ и с циклическим углеродом, являются пространственно затрудненными и конформационно затрудненными, так что окислительная деградация комплекса металла соединения ограничена, когда комплекс находится в присутствии окислительной среды. Низкая конформационная свобода определенных видов соединений предотвращает приобретение конформеров, которые могут приводить к внутримолекулярной окислительной деградации. Z обозначает донорный атом, предпочтительно устойчивый к окислению атом, образующий комплекс с металлом, более предпочтительно, N или O, несущий, при необходимости H. Предпочтительно, чтобы по меньшей мере три Z представляли собой N. X представляет собой функциональную группу, предпочтительно устойчивую к окислению функциональную группу, а более предпочтительно O или NR_s, где R_s представляет собой метил, фенил, гидроксил, оксильную группу, -CF₃ или -CH₂CF₃.

R₆, R₇, R₁₀ и R₁₁ имеют одинаковые или различные значения и каждое выбирают из группы, в которую входят алкил, арил, галогены и CF₃. R₅ представляет собой фрагмент, соединяющий соседние Z атомы, и его выбирают из группы, в которую входят (i) и где радикалы с R₁₄ по R₁₇ имеют одинаковые или различные значения и обозначают алкил, арил, водород, галоген, CF₃ или их сочетания, и (ii) арильная группа, включая где Y представляет собой галоген, водород, алкил, арил, аминогруппу, замещенную аминогруппу, нитрогруппу, алкокси, арилокси и их сочетания.

Соединения по настоящему изобретению образуют устойчивые долговечные катализаторы окисления и предкатализаторы. Для удобства термин "катализатор" в настоящем тексте включает предкатализаторы и реальные каталитические комплексы, причем последние представляют собой такие катализаторы, которые осуществляют окисление. Во многих случаях точный механизм каталитического действия является неизвестным и поэтому точная роль хелатной системы по настоящему изобретению в той или иной реакции окисления не известна. В тексте настоящей заявки термин "устойчивый катализатор окисления" означает, что когда катализатор добавляют в растворитель в присутствии окислителя, такого как пероксид, период полураспада активированной формы комплекса металла составляет 30 секунд или более. Период полураспада - это время, в течение которого половина металлокомплекса разлагается или деградирует.

Было обнаружено, что в соответствии с наиболее предпочтительным вариантом изобретения новые устойчивые соединения отличаются от известных соединений только по одной составляющей. После замены диэтиловых заместителей R₁, R₂ в известных тетраамидных соединениях на диметиловые заместители, бывшие хрупкие недолговечные хелатные комплексы превращались в стабильные долговечные комплексы, которые очень устойчивы к окислительной деградации. То, что казалось незначительным изменением в структуре, фактически стало ключом к новому классу устойчивых долговечных катализаторов окисления. Прочность связи C-H метилового заместителя примерно на 3 Ккалмол^-1 выше, чем прочность C-H связи соответствующего этилового заместителя. Было обнаружено, что любые заместители R₁, R₂, которые являются нереакционноспособными или которые образуют сильные связи с циклическим углеродом, или которые являются пространственно или конформационно затрудненными, так что они не могут вступать во внутримолекулярное взаимодействие с осевым оксолигандом, также будут образовывать устойчивые катализаторы, или предкатализаторы по настоящему изобретению.

Важность прочности связи и/или конформационного ограничения можно увидеть из следующего.

Чтобы создать носитель для катализатора окисления, каждый компонент лигандной системы должен быть устойчивым к окислительной деградации. Ключевой фактор стабильности групп R₁ и R₂ обнаружили, наблюдая один наиболее показательный случай. Как показано на фиг. 1 аквакомплексы железа (III) взаимодействуют с гидропероксидами до получения указанного оксокомплекса, который, как было показано, обладает каталитическими свойствами в отношении окисления нитрилов, содержащих C-H связи, до получения цианогруппы. Однако в процессе каталитической реакции лигандная система медленно разлагается и предполагается, что такая деградация происходит при отделении атома H от метиленовой группы этильного заместителя в R₁ положении, что соответствует структуре гидантоинового кольца, содержащего продукт деградации, помеченный III (фиг. 1). Молекулярные модели показывают, что сильно напряженная конформация хелатного кольца, содержащего Ch₄, требуется для того, чтобы подвести отделяемый H-атом близко к отделяющему O-атому. Соединение III однозначно характеризовалось различными анализами, включая масс-спектрометрию, ¹H и ¹³C ЯМР, ИК, элементный анализ. Одновременно с наблюдаемой деградацией система осуществляет каталитическое окисление наиболее слабой связи C-H в серии нитрилов [(CH₃)₂CHCN, CH₃CH₂CN, CH₃CN, CD₃CN], которые применяются в качестве растворителей. Продукты представляют собой смеси продуктов окисления нитрилов. Так, если трет-бутилгидропероксид является первичным окислителем, то смесь продуктов с (CH₃)₂CHCN субстратом содержит (CH₃)₂C(OH)CN, (CH₃)₂(CN)COOC(CH₃)₃, (CH₃)₂(CN)COOCH₃, (CH₃)₂C=O, (CH₃)₃COH. Было также показано, что хотя данная смесь продуктов предполагает, что происходит самоокисление свободных радикалов, где роль комплекса железа II (фиг. 1), будет состоять в инициации процесса, самоокисление свободных радикалов не может быть доминантным механизмом. Так, когда окисление осуществляют в ¹⁸O₂ (1 атм. >98%), выход продуктов, маркированных ¹⁸O₂, является слишком низким для того, чтобы механизм реакции соответствовал процессу самоокисления свободных радикалов. Путем замены CH₃- на CH₃CH₂ - в положениях R₁ и R₂, деградация лигандов сильно подавляется, так что окисление нитрила само по себе является доминирующим в окислительной способности. Такое подавление деградации лигандов путем замены CH₃- на CH₃CH₂- можно признать результатом повышенной прочности связи C-H в CH₃- относительно CH₃CH₂-, приблизительно ³ккал/мол^-1, посредством чего скорость отделения H-атома при помощи оксолиганда замедляется приблизительно в три раза. Поскольку очевидно, что отделение является крайне важным фактором деградации, то ориентация отделяемого H-атома относительно оксолиганда также играет важную роль, поскольку такая ориентация определяет расстояние приближения, а реакции отделения очень сильно зависят от расстояния. Молекулярные модели показывают, что если циклопентильный фрагмент применяется для замены этильных групп R₁ и R₂, то метиленовая группа C-H, эквивалентная группе, отделяемой от этильной C-H группы, не может достичь оксолиганда без того, чтобы образовалось значительно более сильное напряжение кольца, чем то, которое обнаруживается в случае этила. Таким образом, конформационное ограничение приводит к сильному возрастанию сопротивления замещенного таким образом хелатного комплекса до окислительной деградации.

В структуре, показанной на фиг. 2, оксогруппа и метиленовый H ограничены от такого близкого приближения, которое может происходить в случае этила, поскольку метиленовая группа циклопентильного заместителя не может свободно вращаться, чтобы приблизить две группы настолько близко друг к другу.

Соединения по настоящему изобретению являются макроциклическими, состоят из четырех анионных донорных лигандов, в результате чего образуется практически плоская тетрадентатная платформа, которая может образовать комплекс с металлом и осевым лигандом до получения хелатно/каталитической системы по настоящему изобретению. Предпочтительная структура устойчивых лигандов - макроциклический тетраамидный лиганд, не имеющий водородных атомов на -N-амидных донорных группах. При координировании с ионами металла пяти- и шестичленные хелатные кольца являются наиболее стабильными. Заместители могут быть самыми различными, при условии, что они удовлетворяют вышеуказанным требованиям. Это особенно важно в отношении заместителей R₁ и R₂.

Основанный на азиде синтетический путь получения макроциклических тетраамидных лигандов описан в работе Uffelman, E.S., Ph.D. Thesis, California Institute of Technology, (1992). Иначе (и предпочтительно) соединения по изобретению можно синтезировать новыми путями.

Новый способ синтеза позволяет осуществлять синтез вариантов, которые невозможно синтезировать с помощью известного способа синтеза на основе азида. Однако при изменении макроцикла важно сохранить общую схему соединения. Макроцикл будет состоять из 5- и 6-членных колец, в виде схемы 5,5,5,6, схемы 5,6,5,6, схемы 5,6,6,6 или схемы 6,6,6,6, о чем более подробно будет сказано ниже.

Новый метод синтеза обычно идет как показано в схеме 1 и 2. Конкретные примеры применения нового метода для синтеза некоторых конкретных макроциклических тетраамидов показаны на схеме 3. Для удобства классификации исходные материалы, которые состоят из диаминных функциональных групп, иногда называют "мостами" (В), исходные материалы, состоящие из двухосновных функциональных групп, иногда называют "линкерами" (L), а исходные материалы, состоящие из аминных/кислотных функциональных групп иногда называют "ответвлениями" (A). См. Фиг. 3(а) и (б). Ответвления макроциклического соединения являются более устойчивыми, чем линкеры, они противостоят деградации.

Схема 1 (см. в конце описания) представляет собой обобщенную схему синтеза макроциклических тетраамидов, имеющих конфигурацию (B-A-L-A-), из -аминокарбоновых кислот посредством нового способа синтеза. Промежуточное соединение, содержащее диамид-дикарбоксил, которое иногда называют "макролинкерным промежуточным соединением", или просто промежуточным соединением (A-L-A), предварительно получают без использования защитных групп посредством реакции селективного двойного присоединения, в которой -аминокарбоновую кислоту (выступающую в роли "ответвления", A) и активированное производное малоновой кислоты (выступающее в роли линкера, L), в растворителе нагревают до получения макролинкерного промежуточного соединения. Макролинкерное промежуточное соединение затем соединяют с диамином, выступающим в роли моста (В) в процессе другой реакции селективного двойного присоединения, в ходе которой применяют растворитель, агент присоединения и нагрев. Методология синтеза очень упрощена и позволяет использовать широкий круг функциональных групп. Широкий круг макроциклических тетраамидов, имеющих различные электронные или пространственные заместители, получали таким способом и при высоком выходе продукта.

Схема 2 (см. в конце описания) представляет собой обобщенную схему синтеза макроциклических тетраамидов, имеющих конфигурацию (B-A-L-A-), из -аминокарбоновых кислот посредством модифицированного варианта основного или первичного способа синтеза. К выбору -аминокарбоновых кислот в качестве исходных материалов применим практически тот же подход, что и к выбору -аминокарбоновых кислот в качестве исходных материалов. Для некоторых аминокарбоновых кислот использование защитной группы может быть желательным, как показано на Схеме 2. Макролинкерное промежуточное соединение (A-L- A) получают предварительно посредством реакции селективного двойного присоединения, в ходе которой сложный эфир -аминокарбоновой кислоты в качестве ответвления (A) и активированное производное малоновой кислоты в качестве линкера (L) в растворителе нагревают до получения промежуточного вещества, которое после удаления защитной группы можно присоединить к диаминовому мосту (В) в ходе еще одной реакции селективного присоединения до получения широкого круга замещенных макроциклических тетраамидов с расширенным размером кольца по сравнению с тетраамидами, которые были получены из - аминокарбоновых кислот.

Макролинкерное промежуточное соединение (A-L-A) можно получать в больших количествах в ходе периодического или непрерывного процесса посредством прямого взаимодействия замещенного малонил- дигалида с раствором (предпочтительно пиридиновым раствором) или -аминокарбоновой кислоты или ее сложного эфира. Множество реакций давали хорошие выходы без защитных групп при температурах, предпочтительно, ниже или равных около 70^oC. Некоторые примеры требуют использования защитных групп, и эти реакции обычно также дают хороший выход. Промежуточное соединение можно разделить на порции и каждую отдельную порцию затем взаимодействуют с широким кругом диаминовых соединений, образующих мосты, имеющие разные пространственные или электронные заместители, в присутствии агента присоединения. Для -аминокарбоновых кислот этап закрытия кольца занимает от 48 до 120 часов и в идеале должен проходить практически без влаги (см. Схему 3 в конце описания). Широкий круг тетраамидных макроциклов, имеющих тщательно подобранные электронные свойства, можно синтезировать при значительной экономии расходов в сопоставлении с известным азидным способом.

Схема 3 представляет собой конкретный пример получения макроциклического тетраамида, имеющего конфигурацию (В-A-L-A-), из -аминокарбоновой кислоты в качестве исходного материала, -аминокарбоновую кислоту смешивают с активированным малонатом в пиридине при температурах ниже 70^oC. После того как реакция селективного двойного присоединения завершена, через 72-144 часа, выделяют макролинкерное промежуточное соединение (A-L-A). На втором этапе диамин, предпочтительно о-фенилендиамин, добавляют в пиридиновый раствор макролинкерного промежуточного соединения в присутствии агента, вызывающего присоединение, предпочтительно PCl₃, или пивалоилхлорида. Реакция, приводящая к закрытию кольца, реакция двойного присоединения, протекает при перегонке в течение 48-110 часов, а затем нужный макроциклический тетраамид изолируют при хорошем выходе продукта реакции.

Синтез устойчивых к окислению макроциклических тетраамидов требует, чтобы все атомы H, от до донорных атомов были замещены более устойчивыми к окислению группами, такими как алкил, галоген, арил или гетероциклические заместители.

Структура 1 показывает ключевое промежуточное соединение при получении катализатора по настоящему изобретению - устойчивого к окислению макролинкера (ответвление-линкер-ответвление Arm- Linker-Arm). Эту молекулу можно легко синтезировать в ходе одного этапа без использования защитных групп посредством прямого ацилирования а-метилаланина с использованием диметилмалонил- дихлорида.

В альтернативном варианте осуществления изобретения в способе по настоящему изобретению используется последовательное присоединение/удаление защитной группы для создания защищенной формы макролинкерного промежуточного соединения. После удаления защитной группы промежуточное соединение присоединяют посредством реакции двойного присоединения, описанной выше, для создания тетраамидного макроцикла. Аналогичным образом последовательное присоединение/удаление защитной группы можно применять в отношении заместителей, присутствующих на мостиковом фрагменте для расширения круга мостиковых заместителей, которые могут применяться для реакции макроциклизации.

Оба варианта осуществления способа по настоящему изобретению основаны на использовании в качестве исходных материалов аминов или карбоновых кислот, которые перечислены в Таблице 1. В Таблице 1 перечислены исходные материалы в нескольких формах, содержащие аминогруппы и группы карбоновых кислот в виде родственных групп, защитных/активированных групп, и скрытых групп. В Таблице 2 используются эти же категории в связи с ограничениями размеров хелатного кольца (5- и 6-членные хелатные кольца являются предпочтительными), чтобы идентифицировать исходные материалы, пригодные для синтеза хелатных макроциклических тетраамидных соединений, имеющих требуемое пяти- или шестичленное кольцо.

В тексте настоящей заявки термином "родственные группы" (указанные курсивом в Таблице 1) обозначаются предпочтительные синтезированные функциональные группы. Термин "защитная/активированная группа" относится к тем группам, которые содержат легко различимую часть родственной группы. Термин "скрытые группы" относится к таким группам, которые не должны содержать легко распознаваемую часть родственной группы, но которые могут легко быть преобразованы в родственную группу или в родственную группу, содержащую защитную/активированную группу. Более подробные примеры можно легко найти в работе "Green and Green, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York (1981). Полный список защитных/активирующих групп находится в работе G. A. Fletcher and J. H. Jones, "A List of Amino-Acid Derivatives Which are Useful in Peptide Synthesis", Int. J. Peptide Protein Res. 4, (1972), P.347-371.

Структура 2 приведена ниже для того, чтобы разъяснить краткое обозначение по Таблице 2 и Таблице 3, где указаны размеры хелатного кольца (включая ион металла), которое сформировалось, когда данный макроциклический лиганд скоординирован относительно центрального переходного металла.

Амин будет обозначаться "a", а карбоксилат "c".

Черточками (-) обозначены амидные связи. Каждая черточка должна соединять следующий "a" с ведущим "c", или наоборот, а конечная черточка возвращает к началу. Структура 2 иллюстрирует макроциклический лиганд (5,5,6,5), показанный в металлокоординированной форме с указанными размерами хелатного кольца (включая ион металла). Идя против часовой стрелки, конкретная использованная макромолекула представляет собой 5aa-5ca-6cc-5ac- (или любую циклическую перестановку).

Родственные формы (=) функциональных групп для каждого исходного материала показаны графически в Таблице 2 ниже, а возможные комбинации защитных/активированных групп (p/а групп) или скрытые формы (h) каждого исходного материала показаны в виде табличек. Переменные позиции отмечены точкой (). Подчеркнутые сочетания букв и цифр сбоку представляют собой сокращенные схемы и относятся к размерам хелатного кольц