Лекарственный препарат для перорального введения, содержащий магниевую соль омепразола

Лекарственный препарат для перорального введения, содержащий магниевую соль омепразола

Реферат

 

Препарат имеет сердцевину из активного вещества - магниевой соли омепразола со степенью кристалличности - более 70%. Степень кристалличности определена рентгеновской дифракцией порошка. Сердцевина покрыта одним или несколькими слоями энтеросолюбильного покрытия. Толщина покрытия не оказывает влияния на выделение омепразола в водные растворы при значениях рН, преобладающих в тонком кишечнике. Препарат пригоден для ингибирования секреции желудочной кислоты у млекопитающих. Лекарственная форма с магниевой солью омепразола обладает высокой стойкостью к обесцвечиванию и к растворению в кислой среде, пригодна для выдавливания через вытяжную прозрачную упаковку, что обеспечивает признание у больных. Способ получения лекарственной формы с энтеросолюбильным покрытием основан на применении воды, что является желательным для производственных условий и для экологии окружающей среды. 4 с. и 11 з.п. ф-лы.

Настоящее изобретение относится к новому лекарственному препарату, содержащему новую физическую форму магниевой соли омепразола, к способу производства такого лекарственного препарата и его использованию в медицине.

Соединение, известное под названием омепразол, 5-метокси -2-(((4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил) метил) сульфинил)-1H-бензимидазол, описано, например, в ЕР-А-0005129.

Омепразол пригоден для ингибирования секреции желудочной кислоты у млекопитающих животных и человека. В более общем смысле, упомянутое вещество может быть использовано для предотвращения и лечения заболеваний млекопитающих и человека, связанных с желудочной кислотой, например рефлюксэзофагит, гастрит, воспаление двенадцатиперстной кишки, язва желудка и язва двенадцатиперстной кишки. Омепразол, кроме того, может быть использован для лечения других желудочно-кишечных расстройств, где желательно ингибирующее воздействие на желудочную кислоту, например, у пациентов, страдающих неязвенной диспепсией, у пациентов, страдающих симптоматическими заболеваниями желудочно- пищеводного рефлюкса, и у пациентов, страдающих ульцерогенной аденомой поджелудочной железы. Омепразол можно также использовать при лечении пациентов, подвергнутых интенсивной терапии, для пациентов, страдающих острым желудочно-кишечным кровотечением, до и после операционного вмешательства для предотвращения аспирации желудочной кислоты и предотвращения и лечения язвы, вызванной стрессом. Омепразол, кроме того, может быть применен при лечении псориаза, а также при лечении инфекционных болезней, вызванных спиралевидными бактериями, и родственных заболеваний.

Омепразол в кислой и нейтральной среде подвержен распаду и превращению. Период полураспада омепразола в водном растворе при значениях pH, меньших трех, составляет менее десяти минут. Омепразол может быть стабилизован в смесях со щелочными соединениями. На устойчивость омепразола оказывают также воздействие влага, температура, органические растворители и, в некоторой степени, свет.

Из вышесказанного относительно устойчивости омепразола следует, что лекарственная форма омепразола для перорального введения должна быть защищена от контакта с желудочно-кислотным соком и активное вещество должно быть перенесено неизмененным в такой отдел желудочно-кишечного тракта, в котором pH близок к нейтральному, где может произойти быстрое всасывание омепразола.

Лекарственная форма омепразола для перорального введения может быть защищена от контакта с желудочным соком посредством энтеросолюбильного покрытия. В патенте США N 4786505 описан препарат омепразола с энтеросолюбильным покрытием. Такой препарат омепразола содержит щелочную сердцевину, включающую омепразол, подложку (нижний слой) и энтеросолюбильную оболочку.

Твердые желатиновые капсулы, содержащие гранулы препарата омепразола с энтеросолюбильным покрытием, продаваемые заявителем в настоящее время, являются неподходящими для выдавливания через вытяжную прозрачную упаковку. Поэтому существует потребность в создании новых препаратов омепразола, имеющих энтеросолюбильное покрытие и обладающих высокой химической устойчивостью, а также улучшенной механической стойкостью, что дает возможность получать удобные в обращении и благоприятные для больного упаковки.

В ЕР-А-0124495 описаны конкретные соли омепразола, включающие его щелочные соли. В описании упомянутого патента особое значение при включении в лекарственный препарат придается требованиям, предъявляемым к устойчивости омепраэола при хранении.

Тем не менее, при получении лекарственных препаратов, помимо потребности в создании новых энтеросолюбильных препаратов омепразола, существует также большое желание использовать процессы, при которых используют воду.

При выделении и очистке магниевых солей омепразола в производственном масштабе, описанных в ЕР-А-0124495, возникает одна значительная проблема, состоящая в том, что частицы магниевой соли омепразола являются очень хрупкими, что делает процессы производства лекарственных препаратов, в которых используют этот продукт, менее привлекательными в крупномасштабном производстве. Производство магниевой соли омепразола без стадии кристаллизации позволяет получить продукт, который является менее подходящим в качестве лекарственного вещества.

Для того, чтобы использовать магниевую соль омепразола, в этом описании обозначенную как магниевый омепразол, при получении лекарственных препаратов, главным образом для перорального введения, например таблеток, в крупномасштабном производстве, необходимо, чтобы такой магниевый омепразол обладал сочетанием свойств, которое делает такое крупномасштабное производство возможным.

Сочетание физических свойств нового продукта магниевого омепразола, описанного в WO 95/01977 в отношении степени кристалличности, диаметра частиц, плотности, гигроскопичности, низкого содержания воды и низкого содержания других растворителей, является подходящим и позволяет обеспечить производство магниевого омепразола в такой форме, которая является выгодной для производства новых лекарственных препаратов.

Новая форма магниевого омепразола может быть получена в различных лекарственных формах для перорального и ректального введения. Примерами таких препаратов являются таблетки, гранулы, пилюли, капсулы, суппозитории и суспензии.

Целью настоящего изобретения является создание лекарственного препарата магниевого омепразола.

Объектом настоящего изобретения является также способ полномасштабного производства лекарственных препаратов омепразола, главным образом, лекарственной формы омепразола с энтеросолюбильным покрытием, которая является стойкой к растворению в кислой среде и которая быстро растворяется в среде от нейтральной до щелочной и обладает высокой стойкостью к обесцвечиванию.

Целью изобретения является также производство лекарственных препаратов омепразола, благоприятного в отношении окружающей среды и основанного на использовании воды.

Другой целью настоящего изобретения является создание лекарственной формы, содержащей омепразол, которая пригодна для выдавливания через вытяжную прозрачную упаковку и которая получила признание у больных.

Новая лекарственная форма представляет собой сердцевину в форме пилюль, гранул, шариков или таблеток, содержащих новую форму магниевой соли омепразола, и на упомянутой сердцевине один или несколько слоев энтеросолюбильного покрытия.

Способ получения лекарственной формы с энтеросолюбильным покрытием основан предпочтительно на применении воды. Операцию нанесения энтеросолюбильного покрытия можно осуществлять с использованием воды, что является желательным как для производственных условий на заводе по изготовлению фармацевтических препаратов, так и для внешней окружающей среды.

Было обнаружено, что магниевый омепразол, обладающий степенью кристалличности более 70%, наиболее пригоден для производства лекарственных препаратов омепразола согласно настоящему изобретению.

Магниевый омепразол.

Магниевый омепразол, допустимый для производства заявленного лекарственного препарата, имеет следующие свойства: а) кристаллическую форму со степенью кристалличности не менее 70%, предпочтительно выше 75%, определяемую с помощью рентгеновской дифракции порошка.

Желательно также, чтобы продукт обладал следующими свойствами: b) размером частиц, измеренным по среднему массовому диаметру, менее 30 мкм, предпочтительно менее 20 мкм, определяемым методом лазерной дифракции; c) плотностью между 1,33 г/см³ и 1,35 г/см³, определяемой с помощью порошкового пикнометра; d) гигроскопичностью, не превышающей 2%-го увеличения веса при хранении в течение одного месяца в условиях относительной атмосферной влажности вплоть до 94%, определяемой гравиметрически; e) содержанием воды между 5 и 10 вес.%, определяемым методом титрации по Карлу Фишеру; f) содержанием метанола менее 0,1 вес.%, предпочтительно менее 0,05 вес. %, в случае, когда метанол используется в качестве растворителя, определяемым методом газовой хроматографии.

Способ получения новой формы омепразола магния определяется следующими последовательными стадиями: 1) обработкой омепразола или его соли алкоголятом магния в растворе; 2) удалением неорганических солей из реакционной смеси; 3) кристаллизацией омепразола магния; 4) выделением полученного кристаллического омепразола магния и, возможно, 5) очисткой и сушкой кристаллического омепразола магния общепринятыми методами.

Способ получения нового омепразола магния может быть описан следующим образом.

Низший спирт, такой как метанол, этанол, н-пропанол или изопропанол, предпочтительно метанол, обрабатывают в растворе полярных растворителей весовым количеством магния при температурах между 0^oC и температурой кипения с обратным холодильником. Предпочтительна температура между 10 и 30^oC. После добавления магния к раствору интервал температур можно на втором этапе повысить от 0^oC до температуры кипения с обратным холодильником, предпочтительно от 0^oC до 50^oC. После окончания реакции температуру снижают до 0-40^oC, предпочтительно от 10 до 25^oC. Затем к раствору добавляли омепразол или соль омепразола и после завершения реакции смесь охлаждали до температур от -10^oC до +20^oC, предпочтительно от -5^oC до +5^oC. Затем растворитель упаривают до 40-60% первоначального объема, что приводит к осаждению неорганических солей. Осадок отделяют от реакционного раствора, например, центрифугированием или фильтрацией и раствор нагревают до 5-30^oC, после чего в раствор вносят кристаллы омепразола. Для инициации кристаллизации добавляют количество воды, приблизительно равное объему раствора. Раствор охлаждают до температур от -10^oC до +20^oC, предпочтительно от 0^oC до 10^oC для полной кристаллизации. Затем кристаллы отделяют от маточной жидкости, например, центрифугированием или фильтрацией и промывают полярными растворителями, предпочтительно водным низшим спиртом, таким как водный метанол. Наконец, кристаллы сушат предпочтительно при пониженном давлении и в условиях нагрева.

Лекарственные препараты, содержащие магниевый омепразол, получают следующим образом.

Сердцевина.

Новую магниевую соль омепразола, называемую здесь как магниевый омепразол, смешивают с лекарственными ингредиентами для получения предпочтительных свойств в употреблении и предпочтительных технологических свойств, а также подходящей концентрации активного вещества в конечной смеси. Могут быть использованы такие фармацевтические ингредиенты, как наполнители, связующие, смазки, дезинтеграторы, поверхностно- активные вещества и другие фармацевтически приемлемые добавки. Сердцевина может также содержать щелочное фармацевтически приемлемое вещество (или вещества). Возможно добавляемое(ые) щелочное(ые) вещество (а) не являются существенными для изобретения. Тем не менее, они могут дополнительно повысить химическую стойкость препаратов. Такие фармацевтически приемлемые вещества могут быть выбраны, например, из натриевых, калиевых, кальциевых, магниевых и алюминиевых солей фосфорной кислоты, угольной кислоты, лимонной кислоты и других подходящих слабых неорганических или органических кислот; совместно осажденных гидроксида алюминия/бикарбоната натрия; веществ, обычно используемых в антацидных препаратах, например гидроксидов алюминия, кальция и магния; оксида магния или композиционных веществ, таких как: Al₂O₃6MgOCO₂ 12Н₂O, (Mg₆Al₂(OH)₁₆CO₃4H20), MgOAl₂O₃2SiO₂nH₂O или подобных веществ; органических буферных веществ, таких как триоксиметиламинометан, основных аминокислот и их солей или других подобных, фармацевтически приемлемых буферных веществ, но при этом не ограничиваются только вышеуказанными веществами.

Затем порошковую смесь формируют в пилюли, гранулы, шарики или таблетки посредством фармацевтических процедур. Пилюли, гранулы, шарики или таблетки используют в виде сердцевины для дальнейшей обработки.

Слой энтеросолюбильного покрытия.

Слой энтеросолюбильного покрытия наносят в виде одного или нескольких слоев на полученную сердцевину при использовании методик нанесения покрытия в соответствующем оборудовании, таком как чаша для нанесения покрытия, гранулятор для нанесения покрытия или аппаратура с псевдоожиженным слоем, при использовании растворов полимеров в воде или при использовании латексных суспензий упомянутых полимеров или возможно с использованием раствора полимера в соответствующих органических растворителях. В качестве полимеров для энтеросолюбильного покрытия могут быть использованы, например, один или несколько растворов или дисперсий акрилатов (сополимера метакриловой кислоты и метилового эфира метакриловой кислоты), ацетатфталата целлюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетатсукцината гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилацетатфталата, ацетаттримеллитата целлюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлозы, шеллака или другого(их) подходящего(их) полимера(ов) для энтеросолюбильного покрытия. Для получения энтеросолюбильных покрытий используют предпочтительно водные дисперсии полимера, например такие соединения, как известные под торговыми названиями: Aquateric (Корпорация FMC), Eudragit (Ром Фарма), Aqoat^ТМ (Шин Эшу Кэмикал), Opadry^ТМ (Колоркон), или им подобные.

Слой энтеросолюбильного покрытия может необязательно содержать фармацевтически приемлемый пластификатор, например цетанол, триацетин, сложные эфиры лимонной кислоты, например известные под торговым названием Citroflex (Пфайзер), сложные эфиры фталевой кислоты, дибутилсукцинат, полиэтиленгликоль (PEG) или подобные пластификаторы. Количество пластификатора для каждого полимера(ов), используемого(ых) для энтеросолюбильного покрытия, обычно оптимизируют и, как правило, оно находится в диапазоне 1-50% от веса полимера(ов), используемого(ых) для энтеросолюбильного покрытия. В слой полимерного покрытия могут быть также включены добавки, такие как тальк, красители и пигменты, или они могут быть распылены на покрытый энтеросолюбильным покрытием материал в виде защитного покрытия.

Толщина энтеросолюбильного покрытия может широко варьироваться, не влияя при этом на степень выделения омепразола. Для защиты соединения омепразола, чувствительного к кислоте, и для получения приемлемой кислотостойкости количество энтеросолюбильного покрытия составляет, по крайней мере, 1% по весу относительно веса сердцевины, предпочтительно 3% и более предпочтительно более 8%. Верхний предел количества нанесенного энтеросолюбильного покрытия обычно ограничен условиями обработки. Возможность увеличения толщины энтеросолюбильного покрытия без оказания вредного влияния на степень выделения омепразола является в особенности желательной в крупномасштабных процессах. Слой(и) энтеросолюбильного покрытия может(могут) быть нанесен(ы) на предварительно обработанный препарат без точного регулирования толщины нанесенного(ых) слоя(ев) покрытия.

Таким образом, препарат согласно изобретению состоит из сердцевины, содержащей магниевый омепразол. Сердцевина покрыта энтеросолюбильным(и) покрытием(ями), что обеспечивает лекарственную форму, не растворимую в кислой среде, но разлагаемую/ растворимую в среде от нейтральной до щелочной, например в такой, где жидкость присутствует в расположенной ближе к центру части тонкой кишки, которая является участком, желательным для растворения.

Конечная лекарственная форма.

Конечная лекарственная форма представляет таблетку или капсулу, покрытую энтеросолюбильным покрытием, или в случае пилюль, шариков или гранул, эти пилюли, шарики или гранулы распределены в твердых желатиновых капсулах. Конечная лекарственная форма может быть, кроме того, покрыта дополнительным слоем, содержащим пигмент(ы) и/или краситель(и). Для долгосрочной устойчивости во время хранения является важным, чтобы содержание воды в конечной лекарственной форме, содержащей магниевый омепразол, (таблетках, покрытых энтеросолюбильным покрытием, капсулах, гранулах, шариках или пилюлях), поддерживалось на низком уровне.

Способ.

Способ производства лекарственной формы согласно изобретению представляет дополнительный объект изобретения. После формирования материала сердцевины этот материал покрывают слоем(ями) энтеросолюбильного покрытия. Нанесение покрытия(ий) осуществляют, как описано выше. Еще один аспект изобретения состоит в том, что способы изготовления лекарственных средств полностью основаны на воде.

Препарат в соответствии с изобретением является в особенности выгодным для уменьшения секреции желудочной кислоты. Его принимают от одного до нескольких раз в день. Типичная суточная доза активного вещества изменяется и будет зависеть от различных факторов, например от индивидуальной потребности больного, способа введения и заболевания. В основном суточная доза находится в диапазоне 1-400 мг омепразола.

Изобретение проиллюстрировано подробно последующими примерами. В примерах 1-2 раскрыты составы различных таблеток с энтеросолюбильным покрытием, содержащих магниевый омепразол. Эти примеры также показывают результат испытаний in vitro на устойчивость к воздействию желудочной кислоты. В примере 3 представлен препарат, состоящий из пилюли, покрытый энтеросолюбильным покрытием. В этом примере также показан результат испытания in vitro на устойчивость к воздействию желудочной кислоты.

Примеры.

Состав таблеток, содержащих магниевый омепразол, получают, как описано в WO 95/01977.

Количество омепразола - 10 Ингредиент - мг/табл.

Сердцевина таблетки Магниевый омепразол - 11.2 Маннит - 68.7 Микрокристаллическая целлюлоза - 25.0 Гликолат натриевого крахмала - 6.0 Гидроксипропилметилцеллюлоза - 6.0 Тальк - 5.0 Стеарилфумарат натрия - 2.5 Очищенная вода - 50.0 Слой энтеросолюбильного покрытия Сополимер метакриловой кислоты - 9.1 Полиэтиленгликоль - 1.0 Диоксид титана - 0.82 Окрашенный оксид железа, краснокоричневый - 0.04 Окрашенный оксид железа, желтый - 0.02 Окрашенная вода - 45.0 Полировальный состав Порошок парафина - 0.05 Таблетки вышеприведенного состава изготавливали в лабораторных условиях в количестве 20000 таблеток.

Описание способа производства таблеток.

Магниевый омепразол, маннит, гидроксипропилметилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу и гликолат натриевого крахмала смешивают в сухом виде, увлажняют водой и смешивают во влажном состоянии. Влажную массу сушат, измельчают и окончательно смешивают с веществами, препятствующими прилипанию, и со смазками. Измельченный гранулят прессуют в таблетки диаметром 7 мм. Таблетки покрывают энтеросолюбильным покрытием, представляющим пленку сополимера метакриловой кислоты. При последующей обработке удаляют воду, которую использовали при производстве таблеток.

Исследование кислотостойкости.

Шесть отдельных таблеток подвергли воздействию искусственной желудочной жидкости, не содержащей ферменты, pH 1.2. Через шесть часов таблетки удалили, промыли и исследовали на содержание омепразола с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии. Количество омепразола представлено в виде кислотостойкости.

Таблетка - Кислотостойкость Содержание активного вещества в лекарственном препарате, мг - (%) 10 - 101(98-103) Пример 2.

Состав таблеток, содержащих магниевый омепразол, получают, как описано в WO 95/01977.

Количество омепразола - 40 Ингредиент - мг/табл.

Шесть отдельных таблеток подвергли воздействию искусственной желудочной жидкости, не содержащей ферменты, pH 1.2. Через шесть часов таблетки удалили, промыли и исследовали на содержание омепразола с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии. Количество омепразола представлено в виде кислотостойкости.

Таблетка - Кислотостойкость Содержание активного вещества в лекарственном препарате, мг - (%) 40 - 95(92-101) Пример 3.

Состав пилюли, покрытой энтеросолюбильным покрытием, содержащей магниевый омепразол, получают, как описано в WO 95/01977.

Сердцевина пилюли Магниевый омепразол - 1.5 кг Неочищенные пилюли - 1.5 кг Гидроксипропилметилцеллюлоза - 0.23 кг Очищенная вода - 40 кг Слой энтеросолюбильного покрытия Непокрытые пилюли - 500 г Сополимер метакриловой кислоты - 300 г Триэтилцитрат - 90 г Моно- и диглицериды (HF) - 15 г Полисорбат 80 - 1.5 кг Очищенная вода - 1290 г Сердцевина таблетки Магниевый омепразол - 45.0 Маннит - 34.9 Микрокристаллическая целлюлоза - 25.0 Гликолат натриевого крахмала - 6.0 Гидроксипропилметилцеллюлоза - 6.0 Тальк - 5.0 Стеарилфумарат натрия - 2.5 Очищенная вода - 50.0 Слой энтеросолюбильного покрытия Сополимер метакриловой кислоты - 9.1 Полиэтиленгликоль - 1.0 Диоксид титана - 0.51 Окрашенный красно-коричневый оксид железа - 0.43 Очищенная вода - 45.0 Полировальный состав Парафин - 0.05 Описание способа производства таблеток.

Магниевый омепразол, маннит, гидроксипропилметилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу и гликолат натриевого крахмала смешивают в сухом виде, увлажняют водой и смешивают во влажном состоянии. Влажную массу сушат и измельчают и окончательно смешивают с веществами, препятствующими прилипанию, и со смазками. Измельченный гранулят прессуют в таблетки диаметром 7 мм. Таблетки покрывают энтеросолюбильным покрытием, представляющим пленку сополимера метакриловой кислоты. При последующей обработке удаляют воду, которую использовали при производстве таблеток.

Описание способа производства.

Расслоение суспензии осуществляют в аппаратуре с псевдоожиженным слоем. Магниевый омепразол распыляют на инертные неиссеченные сердцевины из водной суспензии, содержащей растворенное связующее. Полученные пилюли покрывают энтеросолюбильным покрытием в аппаратуре с псевдоожиженным слоем.

Исследование кислотостойкости.

Пилюли добавили к желудочной жидкости USP (не содержащей ферменты), 37^oC, (мешалка), 100 оборотов в минуту. Через 2 часа определяли фактическое количество омепразола в составе, оставшееся нетронутым.

Пилюли - Кислотостойкость (n=6) Омепразол - % 20 мг - 94(93-95)и

Формула изобретения

1. Лекарственный препарат для перорального введения с энтеросолюбильным покрытием, содержащий сердцевину из активного вещества, покрытую одним или несколькими слоями энтеросолюбильного покрытия, отличающийся тем, что сердцевина в качестве активного вещества содержит магниевую соль омепразола, имеющую степень кристалличности более 70%, определяемую рентгеновский дифракцией порошка, и на сердцевине один или несколько слоев энтеросолюбильного покрытия, толщина которого, по существу, не оказывает влияния на выделение омепразола в водные растворы при значениях рН, преобладающих в тонком кишечнике.

2. Препарат по п.1, отличающийся тем, что представляет собой таблетку.

3. Препарат по п.1, отличающийся тем, что представляет собой пилюлю.

4. Препарат по п.1, отличающийся тем, что энтеросолюбильное покрытие, содержащее материал энтерсолюбильного покрытия, возможно содержит один или несколько фармацевтически приемлемых пластификаторов, диспергаторов, красителей и пигментов.

5. Препарат по п. 4, отличающийся тем, что энтеросолюбильное покрытие нанесено из водных растворов или дисперсии акрилатов, ацетатсукцината гидроксипропилметилцеллюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилацетатфталата, ацетаттримеллитата целлюлозы и/или ацетатфталата целлюлозы.

6. Препарат по п.1, отличающийся тем, что энтеросолюбильное покрытие составляет, по меньшей мере, 1% по весу относительно веса сердцевины.

7. Препарат по п.6, отличающийся тем, что энтеросолюбильное покрытие составляет, по меньшей мере, 3% по весу относительно веса сердцевины.

8. Препарат по п.6, отличающийся тем, что энтеросолюбильное покрытие составляет, по меньшей мере, 8% по весу относительно веса сердцевины.

9. Препарат по п.1, отличающийся тем, что он дополнительно покрыт защитным покрытием, нанесенным на сердцевину, покрытую энтеросолюбильным покрытием, причем защитное покрытие, возможно, включает один или несколько фармацевтически приемлемых пластификаторов, диспергаторов, красителей и пигментов.

10. Способ получения препарата по п.1, заключающийся в том, что сердцевину, содержащую в качестве активного вещества магниевую соль омепразола, имеющую степень кристалличности более 70%, определяемую рентгеновской дифракцией порошка, покрывают одним или несколькими слоями энтеросолюбильного покрытия, имеющего толщину, которая, по существу, не оказывает влияния на степень выделения омепразола в водные растворы при значениях рН, преобладающих в тонком кишечнике.

11. Способ по п.10, отличающийся тем, что препарат, покрытый энтеросолюбильным покрытием, дополнительно покрывают защитным покрытием.

12. Препарат по любому из пп.1-9, отличающийся тем, что его используют при ингибировании секреции желудочной кислоты у млекопитающих и человека.

13. Препарат по любому из пп.1-9, отличающийся тем, что его используют при лечении заболеваний у млекопитающих и человека, связанных с кислотностью желудка.

14. Способ ингибирования секреции желудочной кислоты у млекопитающих и человека при лечении заболеваний, связанных с кислотностью желудка, заключающийся во введении, при необходимости реципиенту терапевтически эффективного количества препарата по любому из пп.1-9.

15. Вытяжная прозрачная упаковка, содержащая препарат по любому из пп. 1-9.