Терапевтический агент для лечения диабета

Терапевтический агент для лечения диабета

Реферат

 

Изобретение относится к новому терапевтическому лекарству для лечения диабета и включает соединение формулы I: R₁-С(O)-C(R₂')(R₂)-Х-С(O)-R₃, где Х представляет группу формулы -С(R₄)(R₅)-, -N(R₆)-, -О-; где R₄ - атом водорода, С₁-С₅алкил, карбокси, фенил, C₂-C₅ацил, C₂-C₅алкоксикарбонил, R₅ - атом водорода, C₁-C₅алкил; R₆ - водород; R₁ - фенил, необязательно замещен C₁-C₅алкилом, гидрокси, гидроксиалкилом, C₂-C₆алкенилом, ацилом, карбокси, тиенилом, C₃-C₇циклоалкилом; бифенил, необязательно замещенный C₁-C₅алкилом или гидрокси; нафтил; терфенил; C₃-C₇циклоалкил, необязательно замещенный C₁-C₅алкилом или фенилом; необязательно замещенный C₁-C₅алкил; пиридил; бензотиенил; адамантил; инданил; флуоренил или группа ; R₂ - водород, C₁-C₅алкил, необязательно замещенный карбокси; R₂' - водород; R₃ - C₁-C₅алкил, необязательно замещенный фенилом или C₁-C₄алкокси; C₁-C₄алкокси; гидрокси; фенил; C₃-C₇циклоалкил, необязательно замещенный C₁-C₅алкилом; R₂ и R₇, взятые вместе, образуют группу -(CH₂)₂-; R₂ и R₅, взятые вместе, образуют простую связь или -СН₂-, - (СН₂)₃-, -(СН₂)₄-; R₂, R₂', R₄ и R₅, взятые вместе, образуют =CН-СН=СН-СН=; R₂' и R₃, взятые вместе, образуют -CH(R₈)-О, -CH(R₈)-CH(R₉)-, -CH(R₈)NH; R₈ и R₉ - водород, и его фармацевтически приемлемые соли. Описываются также соединения формулы II, где R₁'' - водород, R₁" - C₃-C₇циклоалкил, монозамещенный C₁-C₄алкилом, фенилом; когда R₃'' означает C₁-C₄алкокси, R₄'' означает C₂-C₅ацил, C₂-C₅алкоксикарбонил, R₁" - C₃-C₇циклоалкил, монозамещенный C₁-C₄алкилом, фенилом, или его фармацевтически приемлемые соли; соединения формулы III, где когда R₃''' - гидрокси, R₄''' - водород, C₁-C₄алкил, карбокси; R₃''' означает водород или C₁-C₄алкил, R₁₀₁ означает C₁-C₄алкил, замещенный гидрокси; когда R₃'' - C₁-C₄алкил, R₄''' - водород, C₂-C₅ацил; R₅''' - водород, C₁-C₄алкил, R₁₀₁ - C₁-C₄алкил, замещенный гидрокси или фенил, замещенный карбокси, гидрокси или фенилом, его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват. Соединения формулы IV, где А и В различны и означают СН₂, NH, О, и когда R₂''' - водород, R₁₀₁' - C₁-C₄алкил, замещенный гидрокси или фенил; или когда R₂''' - C₁-C₄алкил, R₁₀₁' - водород, C₁-C₄алкил, замещенный гидрокси или фенил; его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват. Соединения не оказывают побочных действий и снижают уровень глюкозы в крови при гипергликемии. 6 с. и 26 з.п. ф-лы, 4 ил., 31 табл.

Настоящее изобретение относится к новому терапевтическому лекарству для лечения диабета. Более конкретно, настоящее изобретение относится к новому терапевтическому лекарству для лечения диабета, которое содержит соединение, имеющее дикарбонильную структуру, его пролекарство, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват, причем это лекарство не оказывает серьезных побочных действий, таких как гипогликемия, и обладает превосходной фармакологической активностью в отношении улучшения состояния только гипергликемии.

Уровень техники Диабет является хроническим заболеванием, вызываемым дефицитом инсулина и характеризующимся аномальным метаболизмом глюкозы, липидов и аминокислот. Если его не лечить, проявляется устойчивая гипергликемия и случаи заболевания глюкозурией. Диабет классифицируют на два вида - инсулин-зависимый вид и не-инсулин-зависимый вид, причем около 90% пациентов, больных диабетом, относятся к последнему.

Инсулин-зависимый сахарный диабет может вызывать развитие кетонемии и ацидоза ввиду прекращения инсулиновой секреторной функции, и, если его не лечить, неизбежно наступает диабетическая кома. Не приходится ожидать терапевтического эффекта при лечении диетой или за счет приема перорально гипогликемического средства, так как это заболевание можно лечить только инсулином.

Напротив, в случае не-инсулин-зависимого сахарного диабета, хотя действие инсулина не является достаточным, инсулин не обязательно необходим для лечения, так как в этом случае склонность к развитию кетонемии и ацидоза гораздо меньше.

Некоторые случаи гипергликемии, обнаруженной у пациентов с не-инсулин-зависимым сахарным диабетом рассматривают как аномальную стимулированную глюкозой секрецию инсулина, и повышенную устойчивость к инсулину мишеневых клеток. Аномальную секрецию инсулина считают связанной с аномальными функциями определения концентрации глюкозы в -клетках поджелудочной железы, и соответствующего секретирования инсулина в зависимости от определенной концентрации, хотя подробности такого механизма до сих пор не выяснены. Аномальная секреция инсулина включает не только недостаточность секретирования инсулина, но также исчезновение секреции на ранней фазе и задержку секреции, в результате чего возникает гипергликемия. Устойчивость к инсулину означает снижение действия инсулина и захват глюкозы в клетки инсулином. В этом смысле аномальность самого инсулина, аномальность инсулинового рецептора в мишеневых клетках и аномальность системы передачи сигнала в клетках, по-видимому, и являются причинами. Однако, что именно вызывает устойчивость к инсулину, остается предметом дальнейших исследований (Chiryogaku, 29(4), pp 378-381 (1995)).

В настоящее время существуют препараты инсулина, производные сульфонилмочевины, производные бигуанида, терапевтические средства для лечения диабета, которые повышают устойчивость к инсулину, ингибиторы -глюкозидазы и т. п. для лечения гипергликемии. Инсулиновые препараты используются для лечения инсулин-зависимого сахарного диабета, и для некоторого снижения уровней глюкозы в крови. Но их можно вводить только в виде инъекций, и это связано с возможностью вызвать гипогликемию. Производные сульфонилмочевины стимулируют -клетки поджелудочной железы и стимулируют эндогенную секрецию инсулина, при этом длительность и количество секретируемого инсулина зависит от длительности введения лекарства и вводимой дозы, независимо от уровней глюкозы в крови. Таким образом, в качестве побочного эффекта наблюдается гипогликемия, вызываемая длительным действием лекарств. Кроме того, возникает такой симптом пищеварительной системы, как анорексия. Использование производных сульфонилмочевины следует избегать на пациентах с тяжелым кетозом или нарушением функций печени или почек. Лекарственные препараты бигуанида лишены недостатка, связанного со стимулирующим действием на -клетки поджелудочной железы, и не вызывают гипогликемии при однократном их введении как здоровым людям, так и диабетическим пациентам. Считают, что механизм их действия основан на усилении использования глюкозы за счет анаэробного гликолиза, подавления гликонеогенеза, подавления абсорбции глюкозы в кишечнике и т. п. В качестве побочного эффекта наблюдается тенденция возникновения относительно серьезного молочного ацитоза. Фармацевтические средства для повышения устойчивости к инсулину включают производные тиазолидина. Производные тиазолидина не стимулируют секрецию инсулина, но повышают активность инсулина, активируют инсулиновый рецептор киназы, стимулируют захват глюкозы периферическими тканями и подавляют избыточную выработку сахара в печени. В качестве побочных эффектов они также вызывают нарушения в органах пищеварения, образование отеков и т.п. Кроме того, они снижают количество эритроцитов, гематокритное число и концентрацию гемоглобина, и повышают LDH (Atarashii Tonyobyo Chiryogaku, pp. 90-99 (1984), Pharmaceutical Journal Corp.).

С другой стороны, имеются другие терапевтические лекарства для диабетиков, которые ингибируют -глюкозидазу. Ингибиторы -глюкозидазы замедляют переваривание и абсорбцию глюкозы в пищеварительном тракте, и подавляют повышение уровня глюкозы в крови после приема пищи. Однако, в то же самое время, они вызывают такие побочные эффекты, как чувство тяжести, урчание в животе, диаррею и т.п. (Joslin's Diabetes Mellitus 13^th Edition 521-522). Кроме того, в японской выложенной патентной публикации N 54321/1988 описано пероральное гипогликемическое средство, которое вызывает сильную и быструю секрецию инсулина, и который относится к типу быстродействующих лекарств кратковременного действия. Поскольку он не вызывает секрецию инсулина в соответствии с уровнем глюкозы в крови, и его действие зависит от дозы и времени введения лекарства, уровень глюкозы в крови не удается легко подавлять с помощью таких лекарств, и пропуск приема такого лекарства может привести к гипогликемии. Кроме того, в японской выложенной патентной публикации N 128266/1992 указано, что ингибитор альдозоредуктазы также оказывает стимулирующее действие на секрецию инсулина зависящим от концентрации глюкозы образом. Такой ингибитор необходимо принимать в больших количествах, и уровень глюкозы в крови не удается подавлять достаточно хорошо. Поэтому, существует необходимость в таком фармацевтическом средстве, которое не просто снижало бы уровень глюкозы в крови, но также могло бы поддерживать этот уровень глюкозы в крови в диапазоне нормальных значений.

Некоторые соединения, используемые в качестве активных ингредиентов в фармацевтическом средстве для лечения диабета известны. Однако нет публикаций, в которых было бы описано, что такие соединения являются эффективными превосходными терапевтическими лекарственными для лечения диабета, если не считать данных, предполагающих такие эффекты. Далее представлены структурные формулы таких известных соединений, названия публикаций [регистрационный номер (R.N.) NN патентной публикации или название публикации] и описанное в них основное применение, которые суммированы в таблицах 1-8.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Настоящее изобретение имеет целью создание фармацевтического средства, которое обладает свойством понижать содержание глюкозы в крови в условиях гипергликемии, и которое не вызывает таких побочных эффектов, как гипогликемия и т.п. Заявители настоящего изобретения провели интенсивные исследования и обнаружили такое фармацевтическое средство, которое не вызывает серьезных побочных эффектов после введения, таких как гипогликемия, оказывает действие только на гипергликемию и может быть использовано в качестве лекарственного препарата для лечения диабета и в качестве профилактического препарата при хронических осложнениях при диабете, что и составило предмет изобретения.

Таким образом, настоящее изобретение относится к терапевтическим средствам для лечения диабета, содержащим соединения, представленные в последующих пунктах (1)-(11), к их фармацевтически приемлемым солям, их гидратам или сольватам, к новым соединениям, представленным в пунктах (12)-(28), к их пролекарствам, к их фармацевтически приемлемым солям, гидратам и сольватам, включая их активные метаболиты. Изобретение относится также к фармацевтическим средствам и композициям по пунктам (29)-(32) и к терапевтическим средствам для лечения диабета по пункту (33).

(1) Терапевтическое средство для лечения диабета, которое содержит соединение формулы [I]: где X представляет группу формулы где R₄ и R₅ одинаковы или различны, и каждый представляет атом водорода, необязательно замещенный алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, необязательно замещенный алкенил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный ацил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, карбокси или необязательно замещенный алкоксикарбонил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, и R₆ представляет атом водорода или аминозащитную группу; R₁ представляет необязательно замещенный алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, необязательно замещенный алкенил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, необязательно замещенный арил, необязательно замещенную гетероциклическую группу, содержащую, по крайней мере, один атом азота, атом кислорода или атом серы, необязательно замещенный циклоалкил, содержащий от 3 до 7 атомов углерода, циклоалкенил, содержащий от 5 до 7 атомов углерода, имеющий, по крайней мере одну, двойную связь в кольце, необязательно замещенный адамантил, необязательно замещенный инданил, необязательно замещенный флуоренил, или группу формулы R₂ представляет атом водорода, необязательно замещенный алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, необязательно замещенный алкенил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный ацил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, карбокси или необязательно замещенный алкоксикарбонил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода; R'₂ представляет атом водорода; R₃ представляет необязательно замещенный алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, необязательно замещенный алкокси, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, гидрокси, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный циклоалкил, содержащий от 3 до 7 атомов углерода, или амино; R₂ и R₇, взятые вместе, образуют группу формулы -CH₂- или -(CH₂)₂-; R₂ и R₅, необязательно, взятые вместе, образуют связь или группу формулы -CH₂-, -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃- или -(CH₂)₄-; R₂, R'₂, R₄ и R₅, необязательно, взятые вместе, образуют группу формулы =CH-CH=CH-CH=; R₃ и R₅, необязательно, взятые вместе, образуют группу формулы и R'₂ и R₃, необязательно, взятые вместе, образуют группу формулы где R₈ и R₉ одинаковы или различны, и каждый представляет атом водорода, необязательно замещенный алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, необязательно замещенный алкокси, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенный алкоксикарбонил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода или необязательно замещенный алкокси, содержащий от 2 до 5 атомов углерода; его пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

(2) Терапевтическое средство для лечения диабета по пункту (1) , где в формуле [I], X представляет группу формулы где R₄ представляет атом водорода, алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, арил, ацил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, который необязательно замещен алкокси, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, карбокси или алкоксикарбонил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, R₅ представляет атом водорода или алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, и R₆ представляет атом водорода или ацил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода; R₁ представляет алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, который необязательно замещен циклоалкилом, содержащим от 3 до 7 атомов углерода, или арилом, алкенил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, который может быть необязательно замещен циклоалкилом, содержащим от 3 до 7 атомов углерода, или арилом, арил выбран из группы, включающей фенил, бифенил, нафтил и терфенил (эти арильные группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, который замещен гидрокси, алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, который замещен алкокси, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, алкенил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, ацил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, карбокси, алкоксикарбонил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, гидрокси, циклоалкил, содержащий от 3 до 7 атомов углерода, алкокси, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, амино, алкилзамещенный амино, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, C₁-C₅-алкилдизамещенный амино, ацилзамещенный амино, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, C₂-C₅-ацилдизамещенный амино, гетероциклическую группу и атом галогена), гетероциклическую группу, выбранную из группы, включающей фурил, тиенил, пиридил, бензотиенил и бензофурил (эти гетероциклические группы необязательно замещены алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, который замещен гидрокси, алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, который замещен алкокси, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, алкенилом, содержащим от 2 до 6 атомов углерода, ацилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, карбокси, алкоксикарбонилом, содержащим от 2 до 5 атомов углерода, гидрокси, циклоалкилом, содержащим от 3 до 7 атомов углерода, алкокси, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, амино, алкилзамещенным амино, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, C₁-C₅-алкилдизамещенным амино, ацилзамещенным амино, содержащим от 2 до 5 атомов углерода, C₂-C₅-ацилдизамещенным амино и атомом галогена), циклоалкил, содержащий от 3 до 7 атомов углерода, который необязательно замещен алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, или арилом, циклоалкенил, содержащий от 5 до 7 атомов углерода, и содержащий, по крайней мере одну, двойную связь в кольце, адамантил, инданил, необязательно замещенный алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, или арил, флуоренил, или группу формулы R₂ представляет атом водорода или алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, который необязательно замещен арилом или карбокси; R'₂ представляет атом водорода; R₃ представляет алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, который необязательно замещен алкокси, содержащим от 1 до 4 атомов углерода или арилом, алкокси, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, гидрокси, арил, выбранный из группы, включающей фенил, бифенил, нафтил, и терфенил, циклоалкил, содержащий от 3 до 7 атомов углерода, который необязательно замещен алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода или амино; R₂ и R₇, взятые вместе, образуют группу формулы -CH₂- или -(CH₂)₂-; R₂ и R₅, взятые вместе, образуют связь или группу формулы -CH₂-, -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃- или -(CH₂)₄-; R₂, R'₂, R₄ и R₅, взятые вместе, образуют группу формулы =CH-CH=CH-CH=; R₃ и R₅, взятые вместе, образуют группу формулы и R'₂ и R₃, взятые вместе, образуют группу формулы где R₈ и R₉ одинаковы или различны, и каждый представляет атом водорода, алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, алкокси, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, алкоксикарбонил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода и ацилокси, содержащую от 2 до 5 атомов углерода.

(3) Терапевтическое средство для лечения диабета по пункту (1), где в формуле [I], X представляет группу формулы где R₄ представляет атом водорода, алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, фенил, ацил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, карбокси или алкоксикарбонил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, R₅ представляет атом водорода или алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, и R₆ представляет атом водорода или ацил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода; R₁ представляет алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, который необязательно замещен циклоалкилом, содержащим от 3 до 7 атомов углерода или арилом, арил, выбран из группы, включающей фенил, бифенил, нафтил и терфенил (эти арильные группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, который замещен гидрокси, алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, который замещен алкокси, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, алкенил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, ацил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, карбокси, циклоалкил, содержащий от 3 до 7 атомов углерода, гетероциклическую группу и гидрокси), гетероциклическую группу, выбранную из группы, включающей фурил, тиенил, бензотиенил и пиридил (эти гетероциклические группы необязательно замещены алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, который замещен гидрокси, алкенилом, содержащим от 2 до 6 атомов углерода, ацилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, карбокси, циклоалкилом, содержащим от 3 до 7 атомов углерода и гидрокси), циклоалкил, содержащий от 3 до 7 атомов углерода, который необязательно замещен алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода или арилом, адамантил, инданил, флуоренил или группу формулы R₂ представляет атом водорода или алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода; R'₂ представляет атом водорода; R₃ представляет алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, который необязательно замещен алкокси, содержащим от 1 до 4 атомов углерода или арилом, алкокси, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, гидрокси, арил, выбранный из группы, включающей фенил, бифенил, нафтил, и терфенил, циклоалкил, содержащий от 3 до 7 атомов углерода, который необязательно замещен алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода; R₂ и R₇, взятые вместе, образуют группу формулы -CH₂- или -(CH₂)₂; R₂ и R₅, необязательно взятые вместе, образуют связь или группу формулы -CH₂-, -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃- или -(CH₂)₄-; R₂, R'₂ R₄ и R₅, необязательно взятые вместе, образуют группу формулы =CH-CH=CH-CH=; R₃ и R₅, необязательно взятые вместе, образуют группу формулы и R'₂ и R₃, необязательно взятые вместе, образуют группу формулы где R₈ и R₉ одинаковы или различны, и каждый представляет атом водорода, алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, алкокси, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, алкоксикарбонил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода или ацилокси, содержащий от 2 до 5 атомов углерода.

(4) Терапевтическое средство для лечения диабета по пункту (1), где в формуле [I], X представляет группу формулы где R₄ представляет атом водорода, алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, ацил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, карбокси или алкоксикарбонил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, R₅ представляет атом водорода или алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, и R₆ представляет атом водорода; R₁ представляет алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, который необязательно замещен циклоалкилом, содержащим от 3 до 7 атомов углерода или арилом, арил выбран из группы, включающей фенил, бифенил, нафтил и терфенила (эти арильные группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, который замещен гидрокси, алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, который замещен алкокси, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, алкенил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, ацил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, карбокси, циклоалкил, содержащий от 3 до 7 атомов углерода, гетероциклическую группу и гидрокси), гетероциклическую группу, выбранную из фурила, тиенила, бензотиенила и пиридила, циклоалкил, содержащий от 3 до 7 атомов углерода, который необязательно замещен алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, или арилом, адамантил, инданил, флуоренил или группу формулы R₂ представляет атом водорода или алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода; R'₂ представляет атом водорода; R₃ представляет алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, который необязательно замещен алкокси, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, или арилом, алкокси, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, гидрокси или арил, выбранный из группы, включающий фенил, бифенил, нафтил, и терфенил; R₂ и R₇, взятые вместе, образуют группу формулы -CH₂-; R₂ и R₅, необязательно взятые вместе, образуют связь или группу формулы -CH₂-, -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃- или -(CH₂)₄-; R₂, R'₂, R₄ и R₅, необязательно взятые вместе, образуют группу формулы =CH-CH=CH-CH=; и R'₂ и R₃, необязательно взятые вместе, образуют группу формулы где R₈ и R₉ каждый представляет атом водорода.

(5) Терапевтическое средство для лечения диабета по пункту (1), где в формуле [I], X представляет группу формулы где R₄ представляет атом водорода, алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, ацил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, карбокси или алкоксикарбонил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, R₅ представляет атом водорода или алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, и R₆ представляет атом водорода; R₁ представляет алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, необязательно замещенный циклоалкилом, содержащим от 3 до 7 атомов углерода или арилом, арил выбран из группы, включающей фенил, бифенил, нафтил и терфенил (эти арильные группы необязательно замещены алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, который замещен гидрокси, алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, замещенным алкокси, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, алкенилом, содержащим от 2 до 6 атомов углерода, ацилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, карбокси, циклоалкилом, содержащим от 3 до 7 атомов углерода, гетероциклическую группу или гидрокси), гетероциклическую группу, выбранную из группы, включающей фурил, тиенил, бензотиенил и пиридил, циклоалкил, содержащий от 3 до 7 атомов углерода, который необязательно замещен алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, или арилом, адамантил, инданил или флуоренил; R₂ представляет атом водорода или алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода; R'₂ представляет атом водорода; R₃ представляет алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, алкокси, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, гидрокси или арил, выбранный из группы, включающей фенил, бифенил, нафтил, и терфенил; R₂ и R₅, необязательно взятые вместе, образуют связь или группу формулы -(CH₂)₃- или -(CH₂)₄-; и R'₂ и R₃, необязательно взятые вместе, образуют группу формулы где R₈ и R₉ каждый представляет атом водорода.

(6) Терапевтическое средство для лечения диабета по пункту (1), где в формуле [I], X представляет группу формулы где R₄ представляет атом водорода, алкил, содержащий, от 1 до 5 атомов углерода, ацил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, карбокси или алкоксикарбонил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, R₅ представляет атом водорода или алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, и R₆ представляет атом водорода; R₁ представляет алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, необязательно замещенный циклоалкилом, содержащим от 3 до 7 атомов углерода, или арилом, арил выбран из фенила, бифенила, нафтила и терфенила (эти арильные группы необязательно замещены алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, замещенным гидрокси, алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, замещенным алкокси, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, алкенилом, содержащим от 2 до 6 атомов углерода, ацилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, карбокси, циклоалкилом, содержащим от 3 до 7 атомов углерода, гетероциклической группой или гидрокси), циклоалкил, содержащий от 3 до 7 атомов углерода, который необязательно замещен алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, или арилом, адамантил, инданил или флуоренил; R₂ представляет атом водорода; R'₂ представляет атом водорода; R₃ представляет алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, алкокси, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, или гидрокси; R₂ и R₅, необязательно взятые вместе, представляют связь; и R'₂ и R₃, необязательно взятые вместе, образуют группу формулы где R₈ и R₉ каждый представляет атом водорода.

(7) Терапевтическое средство для лечения диабета по пункту (1), где в формуле [I], X представляет группу формулы где R₄ представляет атом водорода, алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, ацил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, карбокси или алкоксикарбонил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, R₅ представляет атом водорода или алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, и R₆ представляет атом водорода; R₁ представляет алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, необязательно замещенный циклоалкилом, содержащим от 3 до 7 атомов углерода, или арилом, арил выбран из фенила, бифенила, нафтила и терфенила (эти арильные группы необязательно замещены алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, который замещен гидрокси, алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, который замещен алкокси, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, алкенилом, содержащим от 2 до 6 атомов углерода, ацилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, карбокси, циклоалкилом, содержащим от 3 до 7 атомов углерода, гетероциклической группой или гидрокси), или циклоалкил, содержащий от 3 до 7 атомов углерода, который необязательно замещен алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, или арилом; R₂ представляет атом водорода; R'₂ представляет атом водорода; R₃ представляет алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, алкокси, содержащий от 1 до 4 атомов углерода или гидрокси; R'₂ и R₃, взятые вместе, образуют группу формулы где R₈ и R₉ каждый представляет атом водорода.

(8) Терапевтическое средство для лечения диабета по пункту (1), где в формуле [I], X представляет группу формулы где R₄ представляет атом водорода, алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, ацил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, карбокси или алкоксикарбонил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, R₅ представляет атом водорода или алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, и R₆ представляет атом водорода; R₁ представляет арил, выбранный из группы, включающей фенил, бифенил, нафтил и терфенил (эти арильные группы необязательно замещены алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, который замещен гидрокси, алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, который замещен алкокси, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, алкенилом, содержащим от 2 до 6 атомов углерода, ацилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, карбокси, циклоалкилом, содержащим от 3 до 7 атомов углерода, гетероциклической группой или гидрокси), или циклоалкил, содержащий от 3 до 7 атомов углерода, который необязательно замещен алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, или арилом; R₂ представляет атом водорода; R'₂ представляет атом водорода; и R₃ представляет алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, алкокси, содержащий от 1 до 4 атомов углерода или гидрокси.

(9) Терапевтическое средство для лечения диабета по пункту (1), где в формуле [I], X представляет группу формулы где R₄ представляет атом водорода, алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, ацил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, карбокси или алкоксикарбонил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, и R₅ представляет атом водорода или алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода; R₁ представляет арил, выбранный из фенила, бифенила, нафтила и терфенила (эти арильные группы необязательно замещены алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, который замещен гидрокси, алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, который замещен алкокси, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, алкенилом, содержащим от 2 до 6 атомов углерода, ацилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, карбокси, циклоалкилом, содержащим от 3 до 7 атомов углерода, гетероциклической группой или гидрокси), или циклоалкил, содержащий от 3 до 7 атомов углерода, который необязательно замещен алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, или арилом; R₂ представляет атом водорода; R'₂ представляет атом водорода; и R₃ представляет алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, алкокси, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, или гидрокси.

(10) Терапевтическое средство для лечения диабета по пункту (1), где в формуле [I], X представляет группу формулы где R₄ и R₅ каждый представляет атом водорода; R₁ представляет арил, выбранный из группы, включающей фенил, бифенил, нафтил и терфенил (эти арильные группы необязательно замещены алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, который замещен гидрокси, алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, который замещен алкокси, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, алкенилом, содержащим от 2 до 6 атомов углерода, ацилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, карбокси, циклоалкилом, содержащим от 3 до 7 атомов углерода, гетероциклической группой или гидрокси), или циклоалкил, содержащий от 3 до 7 атомов углерода, который необязательно замещен алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, или арилом; R₂ представляет атом водорода; R'₂ представляет атом водорода; и R₃ представляет алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, алкокси, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, или гидрокси.

(11) Терапевтическое средство для лечения диабета по пункту (1), где в формуле [I], X представляет группу формулы где R₄ и R₅ каждый представляет атом водорода; R₁ представляет арил, выбранный из группы, включающей фенил, бифенил, нафтил и терфенил (эти арильные группы необязательно замещены алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, который замещен гидрокси, алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, который замещен алкокси, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, алкенилом, содержащим от 2 до 6 атомов углерода, ацилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, карбокси, циклоалкилом, содержащим от 3 до 7 атомов углерода, гетероциклической группой или гидрокси), или циклоалкил, содержащий от 3 до 7 атомов углерода, который необязательно замещен алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, или арилом; R₂ представляет атом водорода; R'₂ представляет атом водорода; и R₃ представляет гидрокси.

(12) Соединение формулы где, если R''₃ представляет гидрокси, R''₄ представляет атом водорода, ацил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, карбокси или алкоксикарбонил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, и R''₁ представляет циклоалкил, содержащий от 3 до 7 атомов углерода, который монозамещен заместителем, выбранным из группы, включающей алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, гидрокси, алкокси, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, арил, ацил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, амино, карбокси и алкоксикарбонил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода; и когда R''₃ представляет алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, или алкокси, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, R''₄ п