Производные пропионовой кислоты и фармацевтическая композиция на их основе

Производные пропионовой кислоты и фармацевтическая композиция на их основе

Реферат

 

Изобретение относится к новым производным пропионовой кислоты формулы I, где R представляет группу формулы II или III; R' представляет фенил или бензотиенил; R⁵ представляет низший алкил; R⁴ представляет водород; R⁶ представляет водород или вместе с R⁹ образует двойную связь; R⁷ представляет карбокси, ацил, алкоксикарбонил, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный карбомаил, арилоксикарбонил, аралкилоксикарбонил или группу формулы -Y-R⁸, где Y представляет -NH- или кислород, R⁸ представляет ацил или алкоксикарбонил; R⁹ представляет водород, необязательно замещенный низший алкил или низший алкоксикарбонил; R¹⁰ представляет гидрокси, необязательно замещенная низшим алкилом аминогруппа, низший алкокси, низший алкил, фенокси или аралкилокси; при условии, что если R⁷ представляет алкоксикарбонил, a R⁹ представляет водород, R¹⁰ не является низшим алкокси, или их фармацевтически приемлемые соли. Фармацевтическая композиция, обладающая гипогликемической активностью, содержащая соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель или другие добавки. Производные пропионовой кислоты могут быть использованы в качестве терапевтических агентов для лечения диабета. Технический результат - создание новых соединений, используемые для лечения сахарного диабета. 2 с. и 5 з.п.ф-лы, 2 табл.

Изобретение относится к новым производным пропионовой кислоты. Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым производным пропионовой кислоты и к содержащим их фармацевтическим композициям, которые обладают гипогликемическим действием, и которые, как ожидается, обладают гиполипидемическим действием, и которые полезны в качестве терапевтических агентов для лечения сахарного диабета и связанных с ними осложнений, заболеваний, связанных с диабетом, таких как гиперлипемия, и т.п.

Обычно лечение инсулиннезависимого сахарного диабета (ИННД) включает сочетание алиментотерапии, кинезитерапии и введение инсулина или активных при пероральном приеме гипогликемических агентов. В качестве пероральных гипогликемических агентов в настоящее время известны сульфонилмочевины, такие, как толбутамин, хлорпропамид, ацетогексамин, глибенкламин и толазамид, и бигуаниды, такие, как фенформин, буформин и метформин. Хотя сульфонилмочевины обладают сильным гипогликемическим действием, они иногда вызывают серьезную и пролонгированную гипогликемию, а их хроническое использование может ослабить их эффективность. Кроме того, бигуаниды зачастую вызывают тяжелый молочный ацидоз. По этим причинам использование этих медикаментов требует пристального внимания.

Тем временем в японской патентной выложенной заявке N 85372/1986 раскрыто, что производные тиазолидиндиона, такие как 5-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] бензил] -2,4- тиазолидиндион, обладают гипогликемическим действием.

В японской патентной выложенной заявке N 170478/1991 указано, что производные оксазолидиндиона, такие, как 5-[4-[2-(2-фенил-5- метилоксазолил-4-ил)этокси]бензил]-2,4-оксазолидиндион, обладают гипогликемическим действием и гипохолестеринэмическим действием, а в японской патентной выложенной заявке N 165735/1995 указано, что производные оксазолидиндиона, такие как 5-[3-[4-[(2-бензо[b] тиен-2-ил-5-метил-4-оксазолил)метокси] фенил]пропил] -2,4-оксазолидин-дион, также обладают гипогликемическим действием и гипохолестеринэмическим действием.

В японской открытой патентной выкладке РСТ Kohyo N 5-507920 указано, что производные 3-арил-2-гидроксипропионовой кислоты, такие, как -метокси-4-[2-(5-метил-2-фенил-4-фенил-4-оксазолил)этокси] бензолпропионовая кислота и этил -ацетилтио-4-[2-(5-метил-2-фенил- 4-оксазолил)этокси]бензолпропионат, обладают гипогликемическим действием. В этой публикации упоминается также этил -гидрокси-4- [2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]бензолпропионат в качестве промежуточного соединения. Кроме того, в японской открытой патентной выкладке РСТ Kohyo N 5-508654 указано, что производные гидроксимочевины, такие, как N-[(метоксикарбонил)окси] -N-[[4- [2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]фенил]метил]мочевина, обладают гипогликемическим действием.

В WO 95/18125 указано, что производные изоксазолидиндиона, такие как 4-[4-[2-(2-фенил-5-метил-4-оксазолил)этокси] бензил]- 3,5-изоксазолидиндион, обладают гипогликемическим действием.

В WO 94/13650 указано, что диметил 2-[4-[2-[N-(2-бензооксазолил) -N-метиламино] этокси] фенилметил]пропан-1,3-диоат и диметил 2- [4-[2-[N-(2-бензооксазолил)-N-метиламино] этокси] фенилметилен] пропан-1,3-диоат, обладают гипогликемическим действием.

В японской патентной выложенной заявке N 53555/1995 указан этил 4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] циннамат в качестве промежуточного соединения.

Японская патентная выложенная заявка N 101945/1995 описывает этил (Е)-4-[2-(5-этил-2-пиридил)этокси]циннамат в качестве сравнительного соединения.

Вышеуказанные соединения необязательно демонстрируют удовлетворительные активности. Скорее использование этих соединений вызывает беспокойство в отношении таких побочных эффектов, как токсичность. Более того, вышеприведенные ссылки не предполагают таких производных пропионовой кислоты, как соединения настоящего изобретения.

Далее, в WO 95/18125 раскрыты сложные диэфиры малоновой кислоты, такие, как диметил 4-[2-(2-фенил-5- метил-4-оксазолил)этокси]бензилиденмалонат, в качестве промежуточного соединения для получения производных изоксазолидиндиона, таких как 4-[4-[2-(2-фенил-5-метил-4- оксазолил)этокси]бензил]-3,5-изоксазолидиндион. Тем не менее, это не предполагает, что такие сложные диэфиры малоновой кислоты обладают гипогликемическим действием, и гораздо менее вероятно гипогликемическое действие.

Задачей настоящего изобретения является создание нового соединения, используемого для лечения сахарного диабета, связанных с ним осложнений и гиперлипемии, а именно нового производного пропионовой кислоты, которое обладает низкой токсичностью, превосходным гипогликемическим действием и гипоглипидемическим действием.

Соответственно в настоящем изобретении предложены фармацевтические композиции, включающие новые производные пропионовой кислоты (1)-(3), и фармацевтические композиции, такие как терапевтические агенты для лечения сахарного диабета (4)-(7).

(1) Новое производное пропионовой кислоты формулы (I): , где R представляет группу формулы: , или , где R' представляет необязательно замещенный ароматический углеводород, необязательно замещенный алициклический углеводород, необязательно замещенную гетероциклическую группу или необязательно замещенную конденсированную гетероциклическую группу, и R₅ представляет низший алкил; R₄ представляет атом водорода или низший алкил; R₆ представляет атом водорода или вместе с R₉ образует двойную связь; R₇ представляет карбокси, ацил, необязательно замещенный алкоксикарбонил, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенный арилоксикарбонил, необязательно замещенный аралкилоксикарбонил или группу формулы -Y-R₈, где Y представляет -NH- или атом кислорода, a R₈ представляет необязательно замещенный ацил или необязательно замещенный алкоксикарбонил; R₉ представляет атом водорода, необязательно замещенный низший алкил или необязательно замещенный низший алкоксикарбонил; и R₁₀ представляет гидрокси, необязательно замещенный амино, необязательно замещенный низший алкокси, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный арилокси или необязательно замещенный аралкилокси, при условии, что, если R₇ представляет алкоксикарбонил, a R₉ представляет атом водорода, R₁₀ не является низшим алкокси, и его фармацевтически приемлемые соли.

(2) Новое производное пропионовой кислоты по (1) выше, имеющее формулу (I): , где R представляет группу формулы: , где R' представляет ароматический углеводород или конденсированную гетероциклическую группу, и R₅ представляет низший алкил; R₄ представляет атом водорода; R₆ представляет атом водорода; R₇ представляет карбокси, ацил, алкоксикарбонил, низший алкил, замещенный алкоксикарбонилом, низший алкил, карбамоил, карбамоил, необязательно замещенный алкоксиалкилом или ацилом, арилоксикарбонил, аралкилоксикарбонил или группу формулы -Y-R₈, где Y представляет -NH- или атом кислорода, a R₈ представляет ацил или алкоксикарбонил; R₉ представляет атом водорода, низший алкил, необязательно замещенный алкоксикарбонилом; и R₁₀ представляет гидрокси, амино, необязательно замещенный низшим алкилом, низший алкокси, низший алкил, арилокси или аралкилокси, при условии, что, если R₇ представляет алкоксикарбонил, a R₉ представляет атом водорода, R₁₀ не является низшим алкокси, и его фармацевтически приемлемые соли.

(3) Новое производное пропионовой кислоты по (1) или (2), выбранное из группы, состоящей из: 2-метоксикарбонил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] фенил] пропионовой кислоты, метил 2-карбамоил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси] фенил] пропионата, 2-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]бензил]малоновой кислоты, метил 2-метоксикарбонилкарбамоил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4- оксазолил)этокси]фенил]пропионата, 2-метоксикарбонил-2-метил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси] фенил]пропионовой кислоты, метил 2-карбамоил-2-метил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси] фенил]пропионата, 2-карбамоил-2-метил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси]фенил] пропионовой кислоты и 2-бензилоксикарбонил 3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси]фенил] пропионовой кислоты, и его фармацевтически приемлемые соли.

(4) Фармацевтическая композиция, включающая производное пропионовой кислоты формулы (I'): , где R представляет группу формулы: , или , где R' представляет необязательно замещенный ароматический углеводород, необязательно замещенный алициклический углеводород, необязательно замещенную гетероциклическую группу или необязательно замещенную конденсированную гетероциклическую группу, и R₅ представляет низший алкил; R₄ представляет атом водорода или низший алкил; R₆ представляет атом водорода, или вместе с R₉ образует двойную связь; R'₇ представляет атом водорода, гидрокси, карбокси, ацил, необязательно замещенный алкоксикарбонил, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенный арилоксикарбонил, необязательно замещенный аралкилоксикарбонил или группу формулы -Y-R₈, где Y представляет -NH- или атом кислорода, a R₈ представляет необязательно замещенный ацил или необязательно замещенный алкоксикарбонил, арилоксикарбонил или аралкилоксикарбонил; R₉ представляет атом водорода, необязательно замещенный низший алкил или необязательно замещенный низший алкоксикарбонил; и R₁₀ представляет гидрокси, необязательно замещенный амино, необязательно замещенный низший алкокси, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный арилокси или необязательно замещенный аралкилокси, и его фармацевтически приемлемые соли.

(5) Фармацевтическая композиция по (4) выше, включающая производное пропионовой кислоты формулы (I'): , где R представляет группу формулы: , или , где R' представляет ароматический углеводород или конденсированную гетероциклическую группу, и R₅ представляет низший алкил; R₄ представляет атом водорода; R₆ представляет атом водорода; R'₇ представляет атом водорода, гидрокси, карбокси, ацил, алкоксикарбонил, низший алкил, замещенный алкоксикарбонилом, низший алкил, карбамоил, карбамоил, необязательно замещенный алкоксиалкилом или ацилом, арилоксикарбонил, аралкилоксикарбонил или группу формулы -Y-R₈, где Y представляет -NH- или атом кислорода, a R₈ представляет ацил или алкоксикарбонил, арилоксикарбонил или аралкилоксикарбонил; R₉ представляет атом водорода или низший алкил, необязательно замещенный алкоксикарбонилом; и R₁₀ представляет гидрокси, низший алкил, карбамоил, алкоксикарбонил, амино, необязательно замещенный ацилом или низшим алкилтиокарбонилом, низший алкокси, арилокси или аралкилокси и его фармацевтически приемлемые соли.

(6) Фармацевтическая композиция по (4) или (5) выше, включающая производное пропионовой кислоты, выбранное из группы, состоящей из: 2-метоксикарбонил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] фенил] пропионовой кислоты, метил 2-карбамоил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] фенил] пропионата, 2-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]бензил]малоновой кислоты, метил 2-метоксикарбонилкарбамоил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил- 4-оксазолил)этокси]фенил]пропионата, N-[3-[4-[2-(2-(бензотиофен-2-ил)-5-метил-4-оксазолил)этокси] фенил]пропионил]мочевины, метил 3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]фенил] пропионата, 3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]фенил]пропионамида, метил N-[3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] фенил] пропионил] карбамата, S-метил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]фенил] пропионил]тиокарбамата, 2-карбамоил-2-метил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] фенил] пропионовой кислоты, трет-бутилметил 2-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] бензилиден] малоната, трет-бутилметил 2-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] бензил] малоната и диэтил 4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]бензилмалоната и их фармацевтически приемлемых солей.

(7) Фармацевтическая композиция по любому из пунктов (4)-(6) выше, которая является терапевтическим агентом для лечения диабета.

Каждый из использованных в настоящем описании символов определен следующим образом.

Ароматический углеводород представлен аралкилом, таким, как фенил, бифенил, нафтил и бензил, причем предпочтительны фенил и бензил, и особенно предпочтителен фенил.

Алициклический углеводород представлен алициклическим углеводородом, содержащим от 3 до 7 атомов углерода, таким, как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопропенил, циклобутенил, циклобутадиенил, циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексенил, циклогексадиэтил, циклогептенил, циклогептадиенил и т.п., предпочтительны циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Примеры гетероциклической группы включают 5- или 6-членные гетероциклы и ароматические гетероциклы, причем оба содержат, помимо атомов углерода, 1-3 гетероатома (гетероатомов), который (которые) выбирают из атома азота, атома кислорода и атома серы, в качестве атома, составляющего кольцо. Примеры такой группы включают тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изооксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, дитиазолил, диоксоранил, дитиолил, пирролидинил, дитиадиазинил, тиазиадинил, морфолинил, оксадинил, тиазинил, пиперазинил, пиперидинил, пиранил, тиопиранил и т.п., предпочтительны пиридинил, пиразинил и пиримидинил.

Примеры конденсированной гетероциклической группы включают кольца, где 5- или 6-членные гетероциклы и ароматические гетероциклы конденсированы, и кольца, где эти гетероциклы конденсированы с 4-6-членным ароматическим углеводородным кольцом, причем все они, помимо атомов углерода, содержат 1-3 гетероатома (атомов), который (которые) выбирают из атома азота, атома кислорода и атома серы, в качестве атома, составляющего кольцо. Их примеры включают фуроизоксазолил, имидазотиазолил, тиеноизотиазолил, тиенотиазолил, имидазопиразолил, циклопентапиразолил, пирролопиролил, циклопентадиенил, тиенотиенил, оксадиазолопиразинил, бензофуразанил, тиадиазолопиридинил, триазолотиазинил, триазолопиримидинил, триазолопиридинил, бензотриазолил, оксазолопиримидинил, оксазолопиридинил, бензооксазолил, тиазолопиридазинил, тиазолопиримидинил, бензотиазолил, пиразолотриазинил, пиразолотиазинил, имидазопиразинил, пуринил, пиразолопиридазинил, пиразолопиримидинил, имидазопиридинил, пиранопиразолил, бензоимидазолил, индазолил, бензооксатиолил, бензодиоксазолил, дитиолопиримидинил, бензотиолил, индолидинил, индолил, изоиндолил, фуропиримидинил, фуропиридинил, бензофуранил, изобензофуранил, тиенопиразинил, тиенопиримидинил, тиенодиоксинил, тиенопиридинил, бензотиенил, изобензотиенил, циклопентаоксазинил, циклопентафуранил, бензотиазиадинил, бензотриазинил, пиридооксадинил, бензооксадинил, пиримидотиазинил, бензотиазинил, пиримидопиридазинил, пиримидопиримидинил, пиридопиридазинил, пиридопиримидинил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил, бензоксатиинил, бензодиоксинил, бензодитиинил, нафтилидинил, изохинолинил, хинолинил, бензопиранил, бензотиопиранил, хроманил, изохроманил, индолил и т.п., предпочтительны бензооксазолил, бензоимидазолил и бензотиенил, и особенно предпочтителен бензотиенил.

Термин "низший" означает, что число атомов углерода, составляющих группу, равно 1-6, предпочтительно 1-4.

Низший алкил представляет алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, и примерами служат метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, гексил, изогексил, неогексил и т. п. Предпочтительны алкилы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, примерами которых служат метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, причем более предпочтительны метил, этил и изопропил, и особенно предпочтительны метил и этил.

Примерами ацила служат формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, бензоил, нафтолил, триоил, салициоил и т.п., причем предпочтителен ацил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, примерами которого служат формил, ацетил, пропионил и бутирил.

Низший алкокси представляет алкокси, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, примерами служат метокси, этокси, пропокси, бутокси, трет-бутокси, пентилокси, гексилокси и т.п., причем предпочтительны алкокси, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, такие как метокси, этокси, пропокси, бутокси и трет-бутокси. Предпочтительны метокси, этокси и трет-бутокси, и наиболее предпочтительны метокси и этокси.

Примерами арилокси являются фенокси, нафтилокси, бифенилокси и т.п.

Аралкилокси представлен бензилокси и т.п.

Примерами алкоксикарбонила являются метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил, гексилоксикарбонил и т.п. Предпочтительны алкоксикарбонилы, содержащие от 2 до 5 атомов углерода, такие, как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил. Предпочтительны метоксикарбонил, этоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил, и особенно предпочтительны метоксикарбонил и этоксикарбонил.

Примерами арилоксикарбонила являются фенилоксикарбонил, нафтилоксикарбонил, бифенилоксикарбонил и т.п.

Примером аралкилоксикарбонила служит бензилоксикарбонил и т.п.

Термин "необязательно замещенный" означает необязательно замещенный 1-3 заместителями, где указанные заместители могут быть одинаковы или различны.

Примеры заместителей включают низший алкил, такой, как метил, этил, пропил, бутил и трет-бутил; низший алкокси, такой как метокси, этокси, пропокси, бутокси, трет-бутокси, пентилокси и гексилокси; атом галогена, такой, как атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода; нитро; циано; гидрокси; ацил, такой как формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, бензоил, нафтоил, триоил и салицилоил; ацилокси, такой, как формилокси, ацетилокси, пропионилокси, бутирилокси, изобутирилокси и бензоилокси; аралкилокси, такой, как бензилокси, фенэтилокси и фенилпропилокси; меркапто; алкилтио, такой, как метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио, изобутилтио и трет-бутилтио; амино; алкиламино, такой, как метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино и бутиламино; диалкиламино, такой, как диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, диизопропиламино и дибутиламино; карбамоил; алкоксикарбонил, такой, как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил, гексилоксикарбонил; алкилтиокарбонил, такой как метилтиокарбонил; амид; трифторметил; фосфолил; сульфонил; сульфонилокси; сульфамоил; алкилфосфонамид, такой, как метилфосфонамид, этилфосфонамид, пропилфосфонамид и изопропилфосфонамид; метилендиокси; алкоксифосфолил, такой, как, метоксифосфолил, этоксифосфолил, пропоксифосфолил и изопропоксифосфолил; алкилсульфонил, такой, как метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, бутилсульфонил и трет-бутилсульфонил; алкилсульфониламино, такой, как метилсульфониламино, этилсульфониламино, пропилсульфониламино, бутилсульфониламино и трет-бутилсульфониламино и т.п.

Необязательно замещенный заместитель у R₇ представляет, предпочтительно низший алкил, ацил, карбамоил и алкоксикарбонил, а необязательно замещенный заместитель у R'₇ представляет, предпочтительно низший алкил, ацил, карбамоил и алкоксикарбонил. Необязательно замещенный заместитель у R₉ представляет, предпочтительно алкоксикарбонил, а необязательно замещенный заместитель у R₁₀ представляет, предпочтительно низший алкил, ацил, карбамоил, алкоксикарбонил и алкилтиокарбонил.

Фармацевтически приемлемой солью может быть любая соль, если она образует нетоксичную соль с новым производным пропионовой кислоты вышеприведенной формулы (I). Примеры солей включают соли щелочных металлов, такие, как натриевая соль и калиевая соль; соли щелочноземельных металлов, такие, как соль магния и соль кальция; аммониевые соли; соли органических оснований, такие, как соль триметиламина, соль триэтиламина, соль пиридина, соль пиколина, соль дициклогексиламина и соль N,N'-дибензилэтилендиамина и т.п.

Производное (здесь и далее именуемое как производное (I') формулы (I'): , где R представляет группу формулы: , или , где R' представляет необязательно замещенный ароматический углеводород, необязательно замещенный алициклический углеводород, необязательно замещенную гетероциклическую группу или необязательно замещенную конденсированную гетероциклическую группу, и R₅ представляет низший алкил; R₄ представляет атом водорода или низший алкил; R₆ представляет атом водорода, или вместе с R₉ образует двойную связь; R'₇ представляет атом водорода, гидрокси, карбокси, ацил, необязательно замещенный алкоксикарбонил, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенный арилоксикарбонил, необязательно замещенный аралкилоксикарбонил или группу формулы -Y-R₈, где Y представляет -NH- или атом кислорода, a R₈ представляет необязательно замещенный ацил, необязательно замещенный алкоксикарбонил, арилоксикарбонил или аралкилоксикарбонил; R₉ представляет атом водорода, необязательно замещенный низший алкил или необязательно замещенный низший алкоксикарбонил; и R₁₀ представляет гидрокси, необязательно замещенный амино, необязательно замещенный низший алкокси, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный арилокси или необязательно замещенный аралкилокси, обладают превосходным гипогликемическим действием и гиполипидемическим действием, и их можно использовать для профилактики и лечения сахарного диабета и гиперлипемии, а также для профилактики атеросклероза. Если производное (I') и его фармацевтически приемлемую соль используют как фармацевтический препарат, их обычно смешивают с фармакологически приемлемым носителем, эксципиентами, разбавителями, агентами, увеличивающими объем, разрыхлителями, стабилизаторами, консервантами, буферирующими агентами, эмульгаторами, отдушками, красителями, подслащивающими агентами, загустителями, вкусовыми агентами, солюбилизаторами и другими добавками, такими, как вода, растительное масло, спирты, такие, как этанол и бензиловый спирт, полиэтиленгликоль, триацетат глицерина, желатин, лактоза, углеводы, такие, как крахмал, стеарат магния, тальк, ланолин, петролатум и т.п., и приготавливают в виде таблеток, пилюль, порошков, гранул, суппозиториев, препаратов для инъекций, глазных капель, жидкостей, капсул, облаток, аэрозолей, эликсиров, суспензий, эмульсий, сиропов и т.п., и вводят перорально или парентерально.

Доза меняется в зависимости от типа и степени заболевания, от подлежащего введению соединения и предполагаемого способа введения, возраста, пола и веса тела пациента и т.п. В случае перорального введения дневная доза производного (I') обычно составляет 0,01-1000 мг, особенно 0,05-100 мг, для взрослых.

Производные (здесь и далее именуемое как производное (1)) вышеуказанной формулы (I); , где R, R₄, R₆, R₉ и R₁₀ имеют указанные выше значения, при условии, что, если R₇ представляет алкоксикарбонил, a R₉ представляет атом водорода, R₁₀ не является низшим алкокси, включает его гидраты, его сольваты (например, в этаноле и органическом растворителе, который можно использовать как фармацевтический продукт), его пролекарства (например, сложный пивалоилметиловый эфир и 1-(этоксикарбонилокси) этиловый сложный эфир) и его активные метаболиты, все они входят в объем настоящего изобретения.

Производное (1) содержит один или более асимметричных атомов углерода. Если оно содержит один асимметричный атом углерода, тогда, существует оптически чистое активное соединение, его смеси в произвольной пропорции или его рацемат; а если оно содержит два или более асимметрических атома углерода, тогда существуют оптически чистый диастереоизомер, рацемат, их комбинация и смесь в произвольной пропорции, и все они попадают в объем настоящего изобретения. Включены также и гидраты. Как видно из структуры, производное (I) может существовать в виде кето-енольного таутомера, который также попадает в объем настоящего изобретения.

Производное (I) можно получить следующим способом. Нет необходимости говорить, что способ получения соединения настоящего изобретения не ограничен приводимыми далее примерами.

Способ получения А Если надо получить соединение, в котором R₇ представляет карбокси, необязательно замещенный алкоксикарбонил или необязательно замещенный карбамоил, это соединение можно получить способом, проиллюстрированным в конце описания, где R₁₁ представляет низший алкил, бензил или фенил, R'₁₁ представляет низший алкил, бензил, фенил, низший алкокси, бензилокси, фенокси или необязательно замещенный амино, R₁₂ представляет необязательно замещенный амино, низший алкил, бензил или фенил, R₉₁ представляет атом водорода, R₉₂ представляет низший алкил и R, R₄ и R₉ имеют указанные выше значения.

(Стадия а) Соединение (с) можно получить в результате кипячения с обратным холодильником соединений (а) и (b), синтезированных по способу, описанному в японской выложенной патентной заявке N 139182/1988 или WO 95/18125, используя катализатор, такой как пиперидинийацетат, полученный из уксусной кислоты и пиперидина в этой системе, этилендиаммонийдиацетат и аммонийацетат, в органическом растворителе, таком, как толуол и бензол, при этом удаляя воду из системы.

Хотя условия реакции, такие как температура и время, меняются в зависимости от типа исходного соединения и растворителя, обычно реакцию ведут при температуре от комнатной до повышенной (при нагревании), предпочтительно при нагревании, в течение от нескольких десятков минут до нескольких часов.

(Стадия b) Соединение (1) можно получить, осуществляя взаимодействие соединения (с) в органическом растворителе, таком, как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, тетрагидрофуран, диоксан, дихлорметан и уксусная кислота, или в смеси этих растворителей, используя катализатор, такой, как палладий-на-угле и палладиевая чернь, в атмосфере водорода, при температуре от комнатной до повышенной (при нагревании) в течение нескольких часов.

(Стадия 1) Соединение (3) можно получить, растворяя соединение (1) в органическом растворителе, таком, как спирты (например, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол и этиленгликоль); эфиры (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диглим, 1,4-диоксан и 1,2-диметоксиэтан); ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, нитробензол и ксилол); галогенированные углеводороды (например, хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод и тетрахлорэтан); кетоны (например, ацетон и метилэтилкетон); углеводороды (например, н-гексан и циклогексан); апротонные полярные растворители (например, N,N-диметилформамид); ацетонитрил; диметилсульфоксид; сероуглерод; пиридин и гексаметилфосфоротриамид; или неорганическом растворителе (например, вода), или их смеси, и добавляя эквивалент основания, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, гидроксид бария, карбонит натрия и карбонат калия.

Хотя условия реакции, такие как температура и время, меняются в зависимости от типа исходного соединения и растворителя, обычно реакцию ведут при температуре от пониженной (при охлаждении льдом) до повышенной (при нагревании), предпочтительно при пониженной (при охлаждении льдом) до комнатной, в течение от нескольких минут до нескольких десятков часов.

(Стадия 2) Соединение (2) можно получить, растворяя соединение (1) в органическом растворителе, таком, как эфиры (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диглим, 1,4-диоксан и 1,2-диметоксиэтан); ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, нитробензол и ксилол); галогенированные углеводороды (например, хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод и тетрахлорэтан); кетоны (например, ацетон и метилэтилкетон); углеводороды (например, н-гексан и циклогексан); апротонные полярные растворители (например, N, N-диметилформамид); ацетонитрил; диметилсульфоксид; сероуглерод; пиридин и гексаметилфосфоротриамид; или неорганическом растворителе (например, вода и хлористо-водородная кислота), добавляя депротонизирующий агент, такой, как литийдиизопропиламид, гидрид натрия и карбонат калия, а затем осуществляя взаимодействие полученной смеси с галогенированным алкилом, таким, как метилйодид и этилйодид, или с галогенированным ацетатом, таким, как этилбромацетат.

Хотя условия реакции, такие как температура и время, меняются в зависимости от типа исходного соединения и растворителя, обычно реакцию ведут при температуре от -80^oC до повышенной (при нагревании), предпочтительно от -80^oC до комнатной, в течение от нескольких минут до нескольких десятков часов.

(Стадия 3) Соединение (3) можно получить, обрабатывая соединение (2) способом, аналогичным Способу получения А (Стадия 1).

(Стадия 4) Соединение (4) можно получить, растворяя соединение (3) в органическом растворителе, таком, как эфиры (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диглим, 1,4-диоксан и 1,2-диметоксиэтан); ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, нитробензол и ксилол); галогенированные углеводороды (например, хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод и тетрахлорэтан); сложные эфиры, такие, как метилацетат и этилацетат; кетоны (например, ацетон и метилэтилкетон); углеводороды (например, н-гексан и циклогексан); апротонные полярные растворители (например, N,N-диметилформамид; ацетонитрил; диметилсульфоксид; сероуглерод; пиридин и гексаметилфосфоротриамид; или без растворителя, добавляя галогенирующий агент, такой как тионилхлорид, оксалилхлорид, треххлористый фосфор и пятихлористый фосфор, и, при необходимости, добавляя органический растворитель, такой, как эфиры (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диглим, 1,4-диоксан и 1,2-диметоксиэтан); ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, нитробензол и ксилол); галогенированные углеводороды (например, хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод и тетрахлорэтан); сложные эфиры, такие, как метилацетат и этилацетат; кетоны (например, ацетон и метилэтилкетон); углеводороды (например, н-гексан и циклогексан); апротонные полярные растворители (например, N,N-диметилформамид); ацетонитрил; диметилсульфоксид; сероуглерод; пиридин и гексаметилфосфоротриамид; и осуществляя взаимодействие полученной смеси с водным аммиаком, метилкарбаматом, мочевиной, алкиламином (например, водным метиламином и диметиламином), ацетамидом, спиртами, такими, как метанол, этанол и изопропанол, или с другими, образующими центры кристаллизации, агентами.

Хотя условия реакции, такие как температура и время, меняются в зависимости от типа исходного соединения и растворителя, обычно реакцию ведут при температуре от -78^oC до повышенной (при нагревании), предпочтительно при температуре от комнатной до повышенной (при нагревании) в течение от нескольких минут до нескольких десятков часов.

Альтернативно, соединение (3) растворяют в органическом растворителе, таком, как эфиры (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диглим, 1,4-диоксан и 1,2-диметокси-этан); ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, нитробензол и ксилол); галогенированные углеводороды (например, хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод и тетрахлорэтан); сложные эфиры, такие, как метилацетат и этилацетат; кетоны (например, ацетон и метилэтилкетон); углеводороды (например, н-гексан и циклогексан); апротонные полярные растворители (например, N,N-диметилформамид); ацетонитрил; диметилсульфоксид; сероуглерод; пиридин, и гексаметилфосфоротриамид; и добавляют основание (например, бикарбонат натрия), а затем галогенированный алкил, такой как метилйодид; и этилйодид, или галогенированный бензил, такой, как бензилйодид, или галогенированный фенил, такой, как фенилйодид.

Хотя условия реакции, такие как температура и время, меняются в зависимости от типа исходного соединения и растворителя, обычно реакцию ведут при температуре от -78^oC до повышенной (при нагревании), предпочтительно при температуре от комнатной до повышенной (при нагревании) в течение от нескольких минут до нескольких десятков часов.

Альтернативно, соединение (3) подвергают взаимодействию с нуклеофильным агентом, таким, как основание (например, 4-диметиламинопиридин) и спирты (например, фенол, метанол и этанол) в эфирах (например, в диэтиловом эфире, тетрагидрофуране, диглиме, 1,4-диоксане и 1,2-диметоксиэтане); в ароматических углеводородах (например, в бензоле, толуоле, нитробензоле и ксилоле); в галогенированных углеводородах (например, в хлороформе, дихлорметане, 1,2-дихлорэтане, четыреххлористом углероде и тетрахлорэтане); в сложных эфирах, таких, как метилацетат и этилацетат; в углеводородах (например, в н-гексане и циклогексане); в апротонных полярных растворителях (например, в N, N-диметилформамиде); метиленхлориде; ацетонитриле; диметилсульфоксиде; сероуглероде; пиридине и гексаметилфосфоротриамиде; используя N,N'-дициклогексилкарбодиимид или водорастворимый карбодиимидгидрохлорид в качестве конденсирующего агента, и добавляя при необходимости, дегидратирующий агент, такой, как порошок молекулярных сит 4 А.

Аналогичную реакцию можно осуществить, используя реакционноспособное производное карбоновой кислоты, такое, как соответствующий активный сложный эфир (например, сложный эфир N-гидроксисукцинимида и сложный эфир N-гидроксибензо-триазола), азид кислоты или смешанный ангидрид кислоты.

Хотя условия реакции, такие как температура и время, меняются в зависимости от типа исходного соединения и растворителя, обычно реакцию ведут при температуре от -78 С до повышенной (при нагревании), предпочтительно при температуре от комнатной до повышенной (при нагрева