Ацилированные гетероалициклические производные, лекарственное средство, обладающее селективной антагонистической активностью против nk2-рецепторов, способ профилактики или лечения заболевания

Ацилированные гетероалициклические производные, лекарственное средство, обладающее селективной антагонистической активностью против nk2-рецепторов, способ профилактики или лечения заболевания

Реферат

 

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), где R¹ представляет (С₃-С₇)циклоалкильную группу или 3-7-членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, которая может быть необязательно замещена оксогруппой; R² - арильную группу, которая необязательно может быть замещена 1-3 атомами галогена; А - метиленовую или карбонильную группу; В - простую связь; D - атом кислорода или серы; G - (C₁-С₄)алкиленовую группу; L - группу формулы -C(R⁴)(R⁵)-, где R⁴ и R⁵ определены в формуле изобретения, Z - два атома водорода или атом кислорода, n = 0 или 1, или к его фармацевтически приемлемым солям, сложным эфирам, четвертичным аминам или гидратам. Также раскрыты лекарственное средство на основе указанных соединений, обладающее селективной антагонистической активностью против NK₂-рецепторов, и способ профилактики или лечения заболеваний. Изобретение может быть использовано в медицине для лечения, например, болезней центральной нервной системы. 3 с. и 17 з.п. ф-лы, 3 табл.

Изобретение относится к соединениям, обладающим селективной антагонистической активностью против NK₂-рецепторов.

Известно, что NK₁-рецепторы, NK₂-рецепторы и NK₃-рецепторы действуют как тахикининовые рецепторы. Что касается антагонистов тахикининов, то в последние годы обнаружены соединения, проявляющие селективную антагонистическую активность в отношении одного из NK₁-рецепторов, NK₂-рецепторов и NK₃-рецепторов и соединения, проявляющие антагонистическую активность в отношении нескольких субтипов рецепторов (например, против как NK₁-рецепторов, так и NK₂-рецепторов). В случае намерения полностью ингибировать действие тахикининов важно использовать соединение, демонстрирующее антагонистическое действие против нескольких типов рецепторов.

Однако поскольку вообще предсказывается, что частота иного действия, чем нужное фармакологическое действие, возрастает при ингибирующем действии в отношении нескольких типов рецепторов, также важны соединения, проявляющие селективное и сильное антагонистическое действие против определенного рецептора.

Соединения, рассматриваемые как подобные по строению соединениям настоящего изобретения, описаны в ЕР-776893, но эти соединения демонстрируют антагонистическое действие как против NK₁-рецепторов, так и против NK₂-рецепторов, и, следовательно, они должны рассматриваться как совершенно отличающиеся от соединений настоящего изобретения, которые демонстрируют антагонистическое действие селективно против NK₂-рецепторов.

Что касается селективного антагонистического действия против NK₂-рецепторов, то в настоящее время начаты клинические исследования с соединением SR48968 (соединение, имеющее структурную формулу А, приведенную ниже). Кроме того, сообщается, что SR144190 (соединение, имеющее структурную формулу В, приведенную ниже) обладает селективной антагонистической активностью в отношении NK₂-рецепторов, которая более сильная, чем у SR48968 (X. Emonds- Alt et al., Tachykinins in Health and Disease,. September 7-11, 1997 in Cairns, Australia, Abstract p.5).

В результате проведения широких исследований антагонистов тахикининов авторы настоящего изобретения обнаружили, что новые ацилированные гетероалициклические производные обладают превосходной антагонистической активностью селективно против NK₂, в результате чего и создано настоящее изобретение.

Кроме того, другой целью настоящего изобретения является новое лечебное средство, содержащее вышеуказанное соединение в качестве активного ингредиента. Примерами болезней, в случае которых можно применять такое лечебное средство, являются болезни центральной нервной системы, такие как страх, депрессия, психоз и шизофрения; нейродегенеративные заболевания, такие как деменция при СПИДе, старческая деменция Альцгеймера, болезнь Альцгеймера, синдром Дауна, демиелинизирующее заболевание, боковой амиотрофический склероз, невропатия, периферическая невропатия и невралгия; респираторные заболевания, такие как хроническая обструктивная болезнь легких, бронхит, пневмония, бронхоконстрикция, астма и кашель; воспалительные заболевания, такие как воспалительное заболевание кишечника (IBD), псориаз, фиброз, эрифизит, дегенеративный артрит и ревматоидный артрит; экзема; аллергические заболевания, такие как ринит; аллергозы, такие как повышенная чувствительность к вьющимся растениям; офтальмологические заболевания, такие как конъюнктивит, весенний конъюнктивит, весенний катар, разрушение гематоофтальмического барьера, вызванное различными воспалительными болезнями глаз, повышенное внутриглазное давление и миоз; кожные болезни, такие как контактный дерматит, атопический дерматит, крапивница и другие экзематозные дерматиты; аддикции, такие как алкогольная зависимость; соматические болезни, вызванные стрессом; симпатическая рефлекторная дистрофия, такая как плечевой синдром; дистимия; нежелательные иммунные реакции, такие как отторжение трансплантатов, болезни, связанные с иммуностимуляцией, такие как системная красная волчанка или иммуносупрессия; болезни пищеварительной системы, такие как болезни, вызванные нарушениями нервной регуляции органов, колит, неспецифический язвенный колит и болезнь Крона; рвота, такая как рвота, вызванная вредным воздействием рентгеновского излучения и химиотерапии, ядами, токсинами, беременностью, вестибулярными расстройствами, послеоперационными расстройствами, желудочно-кишечной окклюзией, ослабленной желудочно-кишечной подвижностью, висцеральной болью, мигренью, повышенным внутричерепным давлением, пониженным внутричерепным давлением или побочными реакциями, вызванными введением различных лечебных средств; функциональные болезни мочевого пузыря, такие как цистит и недержание мочи; эозинофилия, вызванная коллагеновыми болезнями, склеродермией или инфекцией Fasciola hepatica; болезни, вызванные нарушениями кровотока вследствие вазодилатации или вазоконстрикции, такие как стенокардия, мигрень и болезнь Рейно; и боль при болевой ноцицептивной рецепции, такой как мигрень, головная боль и зубная боль; и апноэ во сне. Новое лечебное средство по настоящему изобретению можно применять, в частности, как профилактическое средство или лечебное средство в случае астмы и/или бронхита, ринита, аллергических заболеваний и недержания мочи.

(1) Данное изобретение относится к соединению формулы (1) или {где R¹ представляет (C₃-C₇)-циклоалкильную группу, 3-7-членную насыщенную гетероциклическую группу, (C₃-C₇)-циклоалкильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными среди заместителей группы А и заместителей группы В, или 3-7-членную насыщенную гетероциклическую группу, замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными среди заместителей группы А и заместителей группы В, R² представляет арильную группу, гетероарильную группу, арильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными среди заместителей группы А, или гетероарильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными среди заместителей группы А, А представляет метиленовую группу, карбонильную группу или сульфонильную группу, В представляет простую связь, (C₁-C₄)-алкиленовую группу или (C₂-C₄)-алкениленовую группу, D представляет атом кислорода или атом серы, G представляет (C₁-C₄)-алкиленовую группу или (C₂-C₄)-алкениленовую группу, L представляет группу формулы -N(R³)- или -C(R⁴) (R⁵)- [где R³ представляет арильную группу, гетероарильную группу, арильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными среди заместителей группы А, или гетероарильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными среди заместителей группы А, R⁴ представляет атом водорода, арильную группу, гетероарильную группу, арильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными среди заместителей группы А, гетероарильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными среди заместителей группы А, (C₃-C₇-циклоалкильную группу, 3-7-членную насыщенную гетероциклическую группу, (C₃-C₇)-циклоалкильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными среди заместителей группы А и заместителей группы В, или 3-7- членную насыщенную гетероциклическую группу, замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными среди заместителей группы А и заместителей группы В, R⁵ представляет низшую алкильную группу, аминогруппу, ациламиногруппу, ациламино (низшую алкильную) группу, ациламиногруппу, где атом азота замещен низшей алкильной группой, гидроксигруппу, гидрокси (низшую алкильную) группу, где атом кислорода необязательно замещен аралкильной группой, низшую алкоксигруппу или группу формулы -CO-R⁶ (где R⁶ представляет низшую алкильную группу, низшую алкоксигруппу, остаток амина, арильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными среди заместителей группы А, или гетероарильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными среди заместителей группы А), или R⁴ и R⁵, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (C₅-C₈)-циклоалкановое кольцо, (C₅-C₈)-циклоалкеновое кольцо или 5-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо (любое из этих колец может быть, необязательно, замещено 1 или 2 заместителями, выбранными среди заместителей группы А и заместителей группы В, и, необязательно, может быть сконденсировано с арильным кольцом, гетероарильным кольцом, арильным кольцом, замещенным 1-3 заместителями, выбранными среди заместителей группы А, или гетероарильным кольцом, замещенным 1-3 заместителями, выбранными среди заместителей группы А)], R⁷ представляет низшую алкильную группу, Z представляет два атома водорода или атом кислорода, n = 0, 1 или 2} и к его фармацевтически приемлемой соли, сложному эфиру или другому производному; [заместители группы А] представляют собой атомы галогенов, низшие алкильные группы, галогенсодержащие низшие алкильные группы, низшие алкоксигруппы, низшие алкоксикарбонильные группы, карбоксильные группы, гидроксигруппы, низшие алифатические ацильные группы, низшие алифатические ациламиногруппы, аминогруппы и цианогруппы, [заместители группы В] представляют собой оксогруппы и тиольные группы; и, как заместители у атома азота, низшие алкильные, арильные и аралкильные группы, которые, необязательно, могут быть замещены заместителем, выбранным среди заместителей группы А, низшие алкансульфонильные группы и ацильные группы.

Среди соединений формулы (I) предпочтительными являются (2) соединения, где R¹ представляет собой (C₃-C₆)-циклоалкильную группу, 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу, (C₃-C₆)-циклоалкильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными среди заместителей группы А и заместителей группы В, или 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу, замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными среди заместителей группы А и заместителей группы В, (3) соединения, где R¹ представляет собой (C₃-C₆)-циклоалкильную группу, 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу или 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу, замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными среди заместителей группы А и заместителей группы В, (4) соединения, где R² представляет собой арильную группу, или арильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными среди заместителей группы А, (5) соединения, где R² представляет собой арильную группу, замещенную 1-3 атомами галогена, (6) соединения, где А представляет собой метиленовую группу или карбонильную группу, (7) соединения, где А представляет собой карбонильную группу, и Z представляет собой два атома водорода, или где А представляет собой метиленовую группу, и Z представляет собой атом кислорода, (8) соединения, где А представляет собой карбонильную группу, (9) соединения, где В представляет собой простую связь, (10) соединения, где D представляет собой атом кислорода, (11) соединения, где G представляет собой (C₁-C₄)-алкиленовую группу, (12) соединения, где G представляет собой (С₂-С₃)-алкиленовую группу, (13) соединения, где R³ представляет собой гетероарильную группу или арильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными среди заместителей группы А, (14) соединения, где L представляет собой группу формулы -C(R⁴) (R⁵)-, (15) соединения, где R⁴ и R⁵, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (C₅-C₈)-циклоалкановое кольцо, (C₅-C₈) -циклоалкеновое кольцо или 5-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо (любое из этих колец может быть, необязательно, замещено 1 или 2 заместителями, выбранными среди заместителей группы А и заместителей группы В, и, необязательно, может быть сконденсировано с арильным кольцом, гетероарильным кольцом, арильным кольцом, замещенным 1-3 заместителями, выбранными среди заместителей группы А, или гетероарильным кольцом, замещенным 1-3 заместителями, выбранными среди заместителей группы А), (16) соединения, где R⁴ и R⁵ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (С₅-С₆)-циклоалкановое кольцо, (С₅-С₆)-циклоалкеновое кольцо или 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо (любое из этих колец может быть, необязательно, замещено 1 или 2 заместителями, выбранными среди заместителей группы А и заместителей группы В, и, необязательно, может быть сконденсировано с арильным кольцом, гетероарильным кольцом, арильным кольцом, замещенным 1-3 заместителями, выбранными среди заместителей группы А, или гетероарильным кольцом, замещенным 1-3 заместителями, выбранными среди заместителей группы А), (17) соединения, где R⁴ и R⁵, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопентановое кольцо, циклопентеновое кольцо, тетрагидротиофеновое кольцо, тетрагидротиофенсульфоксидное кольцо, тетрагидротиофенсульфоновое кольцо или пиперидиновое кольцо (любое из этих колец может быть, необязательно, замещено 1 или 2 заместителями, выбранными среди заместителей группы А и заместителей группы В, и, необязательно, может быть сконденсировано с арильным кольцом, гетероарильным кольцом, арильным кольцом, замещенным 1-3 заместителями, выбранными среди заместителей группы А, или гетероарильным кольцом, замещенным 1-3 заместителями, выбранными среди заместителей группы А), (18) соединения, где Z представляет собой два атома водорода, (19) соединения, где n = 0 или 1, (20) соединения, где n = 1, и их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры или другие производные.

Кроме того, также предпочтительными являются соединения, включающие сочетание факторов, произвольно выбранных из каждой из десяти групп, которыми являются (2) и (3); (4) и (5); (6)-(8); (9); (10); (11) и (12); (13); (14)-(17); (18); и (19) и (20).

Особенно предпочтительными соединениями являются (21) соединения, выбранные среди перечисленных далее соединений, или их фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров или других производных: 1-{ 2-[(2R)-(3, 4-дихлорфенил)-4-(циклопропанкарбонил)-морфолин-2-ил] этил}спиро[бензо[с]тиофен-1(3H),4'-пиперидин]-(2S)-оксид, 1-{ 2-[(2R)-(3,4-дихлорфенил)-4- (циклoбутaнкapбoнил)мopфoлин-2-ил]этил} спиро[бензо[с] тиофен-1(3H),4'-пиперидин]-(2S)-оксид, 1-{ 2-[(2R)-(3,4-дихлорфенил)-4-(циклопентанкарбонил)-морфолин-2-ил] этил}спиро[бензо[с]тиофен-1(3H),4'-пиперидин]-(2S)-оксид, 1-{ 2-[(2R)-(3,4-дихлорфенил)-4-(циклогексанкарбонил) -морфолин-2-ил] этил}спиро[бензо[с]тиофен-1(3H),4'- пиперидин]-(2S)оксид, 1-{ 2-[(2R)-(3,4-дифторфенил)-4- (циклопропанкарбонил)-морфолин-2-ил] этил}спиро[бензо[с] тиофен-1(3H),4'-пиперидин]-(2S)оксид, 1-{ 2-[(2R)-(3,4-дифторфенил)-4-(циклобутанкарбонил)морфолин-2-ил] этил} спиро[бензо[с]тиофен-1(3H),4'-пиперидин]-(2S)-оксид, 1-{ 2-[(2R)-(3,4-дифторфенил)-4-(циклопентанкарбонил)-морфолин-2- ил] этил}спиро[бензо[с]тиофен-1(3H),4'-пиперидин]-(2S)- оксид, 1-{ 2-[(2R)-(3,4-дифторфенил)-4-(циклогексанкарбонил) -морфолин-2-ил] этил}спиро[бензо[с]тиофен-1(3H),4'- пиперидин]-(2S)-оксид, 1-{ 2-[(2R)-(3,4-дихлорфенил)-4- (циклопропанкарбонил)-морфолин-2-ил] этил}спиро[((2S)- гидрокси)индан-1,4'-пиперидин], 1-{ 2-[(2R)-(3,4-дихлорфенил)-4-(циклобутанкарбонил)морфолин-2-ил] этил} спиро[((2S)-гидрокси)индан-1,4'-пиперидин], 1-{2-[(2R)-(3,4-дихлорфенил)-4-(циклопентанкарбонил)-морфолин-2-ил]этил} спиро [((2S)-гидрокси)индан-1,4'-пиперидин], 1-{ 2-[(2R)-(3,4-дихлорфенил)-4-(циклогексанкарбонил)-морфолин-2-ил] этил}спиро[((2S)-гидрокси)индан-1,4'-пиперидин], 1-{ 2-[(2R)-(3,4-дифторфенил)-4-(циклопропанкарбонил)-морфолин-2-ил] этил}спиро[((2S)-гидрокси)индан-1,4'-пиперидин], 1-{ 2-[(2R)-(3,4-дифторфенил)-4-(циклобутанкарбонил)морфолин-2-ил] этил} спиро[((2S)-гидрокси)индан-1,4'-пиперидин], 1-{ 2-[(2R)-(3,4-дифторфенил)-4-(циклопентанкарбонил) -морфолин-2-ил] этил}спиро[((2S)-гидрокси)индан-1,4' -пиперидин], 1-{ 2-[(2R)-(3,4-дифторфенил)-4-(циклогексанкарбонил) -морфолин-2-ил] этил}спиро[((2S)-гидрокси)индан-1,4' -пиперидин], 1-{ 2-[(2R)-(3,4-дихлорфенил)-4-(циклопропанкарбонил) -морфолин-2-ил] этил}-4-фенилпиперидин-4-карбоксамид и 1-{ 2-[(2R)-(3,4-дихлорфенил)-4-(циклопентанкарбонил) -морфолин-2-ил] этил}-4-(2-пиридил)пиперидин-4-карбоксамид.

Кроме того, новое лечебное средство настоящего изобретения содержит в качестве активного ингредиента соединение или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или другое производное, описанные в любой группе, выбранной среди вышеуказанных групп (1)-(21). Его можно использовать, в частности, в качестве профилактического или лечебного средства при тахикининопосредованных заболеваниях (например, при астме и/или бронхите, рините, аллергических заболеваниях и недержании мочи).

Далее приводится более конкретное определение групп, входящих в формулу (1).

Подразумевается, что используемые в определении R¹ и R⁴ "(C₃-C₇)-циклоалкильная группа" и (C₃-C₇)-циклоалкильная группа в термине "(C₃-C₇)-циклоалкильная группа, замещенная 1-3 заместителями, выбранными среди заместителей группы А и заместителей группы В" включают циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную и циклогептильную группы.

Указанная выше "(C₃-C₇)-циклоалкильная группа" может быть, необязательно, конденсирована с "арильным кольцом", "гетероарильным кольцом", "арильным кольцом, замещенным 1-3 заместителями, выбранными среди заместителей группы А" или "гетероарильным кольцом, замещенным 1-3 заместителями, выбранными среди заместителей группы А".

(Подразумевается, что "арильное кольцо" и арильное кольцо в термине "арильное кольцо, которое может быть, необязательно, замещено 1-3 заместителями, выбранными среди заместителей группы А" включают (C₆-C₁₄) -ароматические углеводородные кольца, такие как бензольное кольцо, инденовое кольцо, нафталиновое кольцо, фенантреновое кольцо и антраценовое кольцо, предпочтительно - бензольное кольцо. Подразумевается, что "гетероарильное кольцо" и гетероарильное кольцо в определении "гетероарильное кольцо, которое может быть, необязательно, замещено 1-3 заместителями, выбранными среди заместителей группы А", включают 5-7-членные гетероарильные кольца, содержащие 1-3 атома серы, кислорода и/или азота, такие как фурановое кольцо, тиофеновое кольцо, пиррольное кольцо, азепиновое кольцо, пиразольное кольцо, имидазольное кольцо, оксазольное кольцо, изоксазольное кольцо, тиазольное кольцо, изотиазольное кольцо, 1,2,3-оксадиазольное кольцо, триазольное кольцо, тетразольное кольцо, тиадиазольное кольцо, пирановое кольцо, пиридиновое кольцо, пиридазиновое кольцо, пиримидиновое кольцо и пиразиновое кольцо; предпочтительными кольцами являются 5-7-членные гетероарильные кольца, которые содержат по меньшей мере один атом азота и также могут содержать, необязательно, атом серы или атом кислорода, например, пиррольное кольцо, азепиновое кольцо, пиразольное кольцо, имидазольное кольцо, оксазольное кольцо, изоксазольное кольцо, тиазольное кольцо, изотиазольное кольцо, 1,2,3- оксадиазольное кольцо, триазольное кольцо, тетразольное кольцо, тиадиазольное кольцо, пирановое кольцо, пиридиновое кольцо, пиридазиновое кольцо, пиримидиновое кольцо и пиразиновое кольцо; более предпочтительными гетероарильными группами являются пиридиновое кольцо, имидазольное кольцо, оксазольное кольцо, пиразиновое кольцо и тиазольное кольцо.) В качестве примеров (C₃-C₇)-циклоалкильной группы, конденсированной с одной из таких циклических систем, можно назвать бензоциклобутенильную, инданильную, 4,5,6,7-тетрагидроинданильную, тетрагидронафтильную, 5,6,7,8-тетрагидрохинолильную и 5,6,7,8- тетрагидроизохинолильную группы.

В определении R¹ и R⁴ термин "3-7-членная насыщенная гетероциклическая группа" и 3-7-членная насыщенная гетероциклическая группа в термине "3-7-членная насыщенная гетероциклическая группа, замещенная 1 или 2 заместителями, выбранными среди заместителей группы А и заместителей группы В", обозначают 3-7-членную неароматическую гетероциклическую группу, содержащую 1-3 атома серы, кислорода и/или азота, предпочтительно - 5-6-членную неароматическую гетероциклическую группу, содержащую 1-3 атома серы, кислорода и/или азота, предпочтительнее - 5-6-членную неароматическую группу, содержащую 1 или 2 атома серы, кислорода и/или азота. Примерами таких групп являются пирролидинильная, тетрагидрофуранильная, тетрагидротиенильная, оксазолидинильная, тиазолидинильная, пиперидинильная, морфолинильная, тиоморфолинильная, пиперазинильная и азепинильная группы.

Эти группы, необязательно, могут быть конденсированы с циклической системой, такой же, как в случае "арильного кольца", "гетероарильного кольца", "арильного кольца, замещенного 1-3-заместителями, выбранными среди заместителей группы А", и "гетероарильного кольца, замещенного 1- 3 заместителями, выбранными среди заместителей группы А", описанных выше. Примерами такой группы являются 1,2,3,4- тетрагидроизохинолильная группа и подобные группы.

Кроме того, примеры "5-7-членной насыщенной гетероциклической группы, замещенной 1 или 2 заместителями, выбранными среди заместителей группы А и заместителей группы В" включают 2-оксо-оксазолидинильную группу, 2-оксотиазолидинильную группу и подобные группы.

"Арильная группа" в определении R², R³ и R⁴, "арильная группа" в термине "арильная группа, замещенная 1-3 заместителями, выбранными среди заместителей группы А", в определении R², R³, R⁴ и R⁶ и "арильная группа" в определении "в качестве заместителей у атома азота,... арильная группа..., которая необязательно может быть замещена заместителем, выбранным среди заместителей группы А", в определении [заместители группы В] обозначают (C₅-C₁₄)-ароматическую углеводородную группу, такую как фенильная, инденильная, нафтильная, фенантрильная и антраценильная группы, предпочтительно - фенильную группу.

Кроме того, вышеуказанная "арильная группа" может быть, необязательно, конденсирована с (C₃-C₁₀)-циклоалкильной группой, и примерами такой группы являются 5-инданильная группа и подобные группы.

"Гетероарильная группа" в определении R², R³ и R⁴ и "гетероарильная группа" в термине "гетероарильная группа, замещенная 1-3 заместителями, выбранными среди заместителей группы А" в определении R², R³, R⁴ и R⁶ обозначают 5-7-членную гетероарильную группу, содержащую 1-3 атома серы, кислорода и/или азота, такую как фурильная, тиенильная, пироллильная, азепинильная, пиразолильная, имидазолильная, оксазолильная, изоксазолильная, тиазолильная, изотиазолильная, 1,2,3-оксадиазолильная, триазолильная, тетразолильная, тиадиазолильная, пиранильная, пиридильная, пиридазинильная, пиримидинильная и пиразинильная группы, предпочтительно - 5-7-членную гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один атом азота и, необязательно, содержащую атом серы или атом кислорода, например, пироллил, азепинил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, триазолил, тетразолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил и пиразинил, и предпочтительнее - пиридил, имидазолил, оксазолил, пиразинил и тиазолил.

Кроме того, вышеуказанная "гетероарильная группа" может быть, необязательно, конденсирована с другой циклической системой, и примерами такой группы являются индолильная, бензофурильная, бензотиенильная, бензоксазолильная, бензимидазолильная, изохинолильная, хинолильная и хиноксалильная группы и подобные группы.

В определении В и G термин "(C₁-C₄)-алкиленовая группа" обозначает линейную или разветвленную (C₁-C₄)-алкиленовую группу, такую как метилен, метилметилен, этилен, пропилен, триметилен, тетраметилен, 1-метилтриметилен, 2-метилтриметилен и 3-метилтриметилен.

Что касается В, то предпочтительной является линейная или разветвленная (C₁-C₃)алкиленовая группа.

Что касается G, то предпочтительной является линейная или разветвленная (C₁-C₃)алкиленовая группа, и более предпочтительны этилен и триметилен, а наиболее предпочтителен этилен.

В определении В и G термин "(C₂-C₄)алкениленовая группа" обозначает линейную или разветвленную (C₂-C₄)алкениленовую группу, такую как этенилен, 2- пропенилен, 1-метил-2-пропенилен, 2-метил-2-пропенилен, 2-этил-2- пропенилен и 2-бутенилен, предпочтительно - этенилен, 2-пропенилен или 3-бутенилен, и более предпочтительно - этенилен или 2- пропенилен.

"Низшая алкильная группа" в определении R⁵, R⁶ и R⁷ и в определении [заместители группы А]; "низшая алкильная группа" в термине "ациламиногруппа, где атом азота замещен низшей алкильной группой" в определении R⁵; "низшая алкильная группа" в термине "гидрокси (низшая алкильная) группа, где атом кислорода необязательно замещен аралкильной группой" в определении R⁵; "низшая алкильная группа" в термине "ациламино (низшая алкильная) группа" в определении R⁵; "низшая алкильная группа" в термине "в качестве заместителей у атома азота,... низшая алкильная,... которая может быть замещена заместителями, выбранными среди заместителей группы А" в определении [заместители группы В] обозначают линейную или разветвленную (C₁-C₆) алкильную группу, такую как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, 2-метилбутил, неопентил, 1-этилпропил, н-гексил, изогексил, 4-метилпентил, 3- метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 2,2- диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3- диметилбутил, 2,3-диметилбутил и 2-этилбутил. Более предпочтительной является линейная или разветвленная (C₁-C₄)-алкильная группа.

"Ацил" в "ациламиногруппе", "ацил" в "ациламино (низшей алкильной) группе" и "ацил" в термине "ациламиногруппа, где атом азота замещен низшей алкильной группой" в определении R; и "ацил" в термине "в качестве заменителей у атома азота, ... ацильные группы" в определении [заменители группы В] обозначают, например, "алифатическую ацильную группу", включающую алкилкарбонильную группу, такую как формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, пентаноил, пивалоил, валерил, изовалерил, октаноил, нонилкарбонил, децилкарбонил, 3-метилнонилкарбонил, 8-метилнонилкарбонил, 3-этилоктилкарбонил, 3,7-диметилоктилкарбонил, ундецилкарбонил, додецилкарбонил, тридецилкарбонил, тетрадецилкарбонил, пентадецилкарбонил, гексадецилкарбонил, 1- метилпентадецилкарбонил, 14-метилпентадецилкарбонил, 13,13- диметилтетрадецилкарбонил, гептадецилкарбонил, 15-метилгекса- децилкарбонил, октадецилкарбонил, 1-метилгептадецилкарбонил, нонадецилкарбонил, икозилкарбонил и генейкозилкарбонил; галогенсодержащую алкилкарбонильную группу, такую как хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил и трифторацетил; низшую алкоксиалкилкарбонильную группу, такую как метоксиацетил; и ненасыщенную алкилкарбонильную группу, такую как акрилкарбонил, пропионилкарбонил, метакрилкарбонил, кротонилкарбонил, изокротонилкарбонил, (Е)-2-метил-2-бутеноил; "ароматическую ацильную группу", включающую арилкарбонильную группу, такую как бензоил, -нафтоил и -нафтоил; галогенсодержащую арилкарбонильную группу, такую как 2-бромбензоил и 4-хлорбензоил; низшую алкилированную арилкарбонильную группу, такую как 2,4,6-триметилбензоил и 4-толуоил; низшую алкоксилированную арилкарбонильную группу, такую как 4-анизоил; нитросодержащую арилкарбонильную группу, такую как 4-нитробензоил и 2- нитробензоил; низшую алкоксикарбонилированную арилкарбонильную группу, такую как 2-(метоксикарбонил)бензоил; и арилированную арилкарбонильную группу, такую как 4-фенилбензоил; "алкоксикарбонильную группу", включающую низшую алкоксикарбонильную группу, такую как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и изобутоксикарбонил; и низшую алкоксикарбонильную группу, замещенную атомами галогена или три (низший алкил)силильной группой, такую как 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил и 2-триметилсилилэтоксикарбонил; "алкенилкарбонильную группу", такую как винилкарбонил и аллилкарбонил; "аралкилкарбонильную группу", в которой арильное кольцо может быть, необязательно, замещено 1 или 2 низшими алкокси- или нитрогруппами, такую как бензилкарбонил, фенацил, 4- метоксибензилкарбонил, 3,4-диметоксибензилкарбонил, 2- нитробензилкарбонил и 4-нитробензилкарбонил; "низшую алкансульфонильную группу", такую как метансульфонил, этансульфонил и 1-пропансульфонил; фторсодержащую "низшую алкансульфонильную группу", такую как трифторметансульфонил и пентафторэтансульфонил; и "арилсульфонильную группу", такую как бензолсульфонил и п-толуолсульфонил. Среди таких групп предпочтительными являются "алифатическая ацильная группа", "ароматическая ацильная группа" и "низшая алкансульфонильная группа".

"Низшая алкоксигруппа" в определении R⁵, R⁶ и [заместители группы А] и "низшая алкоксигруппа" в термине "низшая алкоксикарбонильная группа" в определении [заместители группы А] обозначают группу, где вышеописанная "низшая алкильная группа" присоединена к атому кислорода, например, линейную или разветвленную (C₁-C₆)-алкоксигруппу, такую как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентокси, изопентокси, 2-метилбутокси, неопентокси, н-гексилокси, 4-метилпентокси, 3-метилпентокси, 2-метилпентокси, 3,3-диметилбутокси, 2,2-диметилбутокси, 1,1- диметилбутокси, 1,2-диметилбутокси, 1,3-диметилбутокси и 2,3-диметилбутокси. Предпочтительно, такая группа представляет собой линейную или разветвленную (C₁-C₄)-алкоксигруппу.

"Аралкильная группа" в термине "гидрокси (низшая алкильная) группа, где атом кислорода необязательно замещен аралкильной группой" в определении R⁵ и "аралкильная группа" в термине "в качестве заместителей у атома азота, низшая алкильная, арильная и аралкильная группы, которые необязательно могут быть замещены заместителями, выбранными среди заместителей группы А" в определении [заместители группы В] обозначают группу, где вышеописанная "арильная группа" присоединена к вышеописанной "алкильной группе", например бензил, - нафтилметил, -нафтилметил, инденилметил, фенантренилметил, антраценилметил, дифенилметил, трифенилметил, 1-фенетил, 2-фенетил, 1- нафтилэтил, 2-нафтилэтил, 1-фенилпропил, 2-фенилпропил, 3-фенилпропил, 1-нафтилпропил, 2-нафтилпропил, 3-нафтилпропил, 1-фенилбутил, 2-фенилбутил, 3-фенилбутил, 4-фенилбутил, 1-нафтилбутил, 2-нафтилбутил, 3-нафтилбутил, 4-нафтилбутил, 1-фенилпентил, 2-фенилпентил, 3-фенилпентил, 4-фенилпентил, 5-фенилпентил, 1-нафтилпентил, 2-нафтилпентил, 3-нафтилпентил, 4-нафтилпентил, 5-нафтилпентил, 1-фенилгексил, 2-фенилгексил, 3-фенилгексил, 4-фенилгексил, 3-фенилгексил, 6-фенилгексил, 1-нафтилгексил, 2-нафтилгексил, 3-нафтилгексил, 4-нафтилгексил, 5-нафтилгексил и 6-нафтилгексил. Предпочтительно, это группа, где составляющая "арильная группа" представляет собой фенильную группу, а составляющая "алкильная группа" представляет собой (C₁-C₄)-алкильную группу. Более предпочтительными являются бензильная группа или фенетильная группа.

"(C₅-C₈)-Циклоалкановое кольцо", которое R⁴ и R⁵ образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, означает, например, циклопропановое кольцо, циклобутановое кольцо, циклопентановое кольцо, циклогексановое кольцо, циклогептановое кольцо и циклооктановое кольцо. Предпочтительно, это (C₅-C₆)-циклоалкановое кольцо, и более предпочтительно - такой цикл является циклопентановым циклом.

"(C₅-C₈)-Циклоалкеновое кольцо", которое R⁴ и R⁵ образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, означает, например, циклопропеновое кольцо, циклобутеновое кольцо, циклопентеновое кольцо, циклогексеновое кольцо циклогептеновое кольцо и циклооктеновое кольцо. Предпочтительно, это (C₅-C₆)- циклоалкеновое кольцо. Более предпочтительно, такой цикл является циклопентеновым циклом.

"5-8-Членное насыщенное гетероциклическое кольцо" "5-8-членного насыщенного гетероциклического кольца", которое R⁴ и R⁵ образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, означает 5-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 атома серы, кислорода и/или азота (где атом серы может находиться в сульфоксиде или сульфоне, если кольцо содержит атом серы). Предпочтительно, это 5-6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 атома серы, кислорода и/или азота. Более предпочтительно, такое кольцо представляет собой 5-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 атома серы, кислорода и/или азота, такое как имидазолидиновое кольцо, оксазолидиновое кольцо, пирролидиновое кольцо, тетрагидрофурановое кольцо, тетрагидротиофеновое кольцо, тетрагидротиофенсульфоксидное кольцо, тетрагидротиофенсульфоновое кольцо и пиперидиновое кольцо.

Кроме того, "(C₅-C₈)-циклоалкановое кольцо", "(C₅-C₈)-циклоалкеновое кольцо" и "5-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо" могут быть, необязательно, замещены 1 или 2 заместителями, выбранными среди заместителей группы. А и заместителей группы В, и могут быть, необязательно, конденсированы с описанными выше "арильным кольцом", "гетероарильным кольцом", "арильным кольцом, замещенным 1-3 заместителями, выбранными среди заместителей группы А и заместителей группы В" или "гетероарильным кольцом, замещенным 1-3 заместителями, выбранными среди заместителей группы А и заместителей группы В". Примерами такой группы являются 4-оксо-1-фенилимидазолидиновое кольцо, 2-оксо-3- фенилоксазолидиновое кольцо, 3-бензил-2-оксооксазолидиновое кольцо, 1- метилсульфонил-2,3-дигидроиндольное кольцо, 1,3- дигидроизобензофурановое кольцо, 1-оксо-2,3- дигидробензо[b] тиофеновое кольцо, 1,3-дигидробензо-[с] -тиофеновое кольцо, 2-оксо-1,3-дигидробензо[с] тиофеновое кольцо, 2,2-диоксо-1,3-дигидробензо[с] тиофеновое кольцо, 1,4-дигидро-3-изохинолиновое кольцо, индановое кольцо, 1-гидроксииндановое кольцо, 2- гидроксииндановое кольцо, 1-оксоиндановое кольцо, 2-оксоиндановое кольцо, 1,2-диоксоиндановое кольцо, инденовое кольцо и подобные группы.

"Остаток амина" в определении R⁶ означает остаток амина, который присоединяется через свой атом азота, включающий аминогруппу; аминогруппу, замещенную 1 или 2 "низшими алкильными группами", такую как метиламино, этиламино, изопропиламино, бутиламино, диметиламино, диэтиламино, диизопропиламино и дибутиламино; аминогруппу, замещенную 1 или 2 "(C₅-C₇)-циклоалкильными группами", такую как циклопентиламино, циклогексиламино, дициклопентиламино и дициклогексиламино; остаток насыщенного циклического амина, содержащего по меньшей мере один атом азота в кольце, такой как пирролидино, пиперидино, пиперазино, N-метилпиперазино, морфолино и тиоморфолино; ариламино- или аралкиламиногруппу, необязательно замещенную у атома азота "низшей алкильной группой", такую как анилино, бензиламино, N-метиланилино и N-метилбензиламино; гетероариламиногруппу, необязательно замещенную у атома азота "низшей алкильной группой", та