Фармацевтические композиции, содержащие производные n- сульфонилиндолина

Фармацевтические композиции, содержащие производные n- сульфонилиндолина

Реферат

 

Изобретение относится к композициям, предназначенным для парентерального или перорального введения. Композиции содержат производное N-сульфонилиндола формулы I Эти соединения приемлемы для лечения центральной нервной системы. Заявлена растворяющая и стабилизирующая система, эмульгируемая или микроэмульгируемая в воде, предназначенная для соединения I. Система содержит одно или несколько неионных гидрофильных соединений, обладающих одновременно поверхностно-активными и амфифильными свойствами, или может содержать смесь из по меньшей мере одного амфифильного соединения и неионного гидрофильного поверхностно-активного вещества. Фармацевтическая композиция содержит соединение I, заявленную растворяющую и стабилизирующую систему и, при необходимости, фармацевтически приемлемый эксципиент или носитель. Композиция микроэмульгируемая или эмульгируемая в водной среде. Заявлена мягкая фармацевтическая капсула, содержащая указанную выше композицию, предназначенная для орального введения. Предложена желатиновая капсула для орального введения, содержащая заявленную композицию. Изобретение позволяет создать безводные фармацевтические композиции с высокой концентрацией гидрофобного активного вещества. Композиции могут быть в форме таблеток или капсул. Капсулы содержат активное начало в растворенной форме благодаря солюбилизирующе-стабилизирующей системе. 4 с. и 25 з.п. ф-лы, 3 ил., 8 табл.

Изобретение относится к новым фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного начала производные N-сульфонилиндолина.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, предназначенным для парентерального или перорального введения и содержащим в качестве активно действующего начала один или несколько изомеров N-[5-хлор-3-(2-хлорфенил)-1-(3,4-диметоксифенилсульфонил) -3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-индол-2-карбонил] -пирролидин-2-карбоксамида формулы Эти соединения находятся в форме изомеров конфигурации цис- и транс- относительно связи 2,3-индолина.

В данном описании цис-изомерами называют соединения формулы I, в которых группы 2-хлорфенил и 2-карбамоил-пирролидинкарбонила находятся по одну и ту же сторону цикла.

Напротив, транс-изомерами называют соединения формулы I, в которых 2-хлорфенильная и 2-карбамоил-пирролидинкарбонильная группы находятся каждая по разные стороны цикла.

Кроме того, соединения формулы I могут находиться в форме оптических изомеров, поскольку они имеют асимметричный атом углерода (в тексте он отмечен звездочкой).

Различные вышеназванные изомеры, а также их смеси входят в структурную формулу I.

Производные N-сульфонилиндолина, о которых идет речь, являются известными соединениями, описанными в заявке на патент ЕР 0526348. Эти соединения имеют сродство с рецепторами вазопрессина и оцитоцина и, следовательно, они приемлемы, в частности, при лечении центральной нервной системы, сердечно-сосудистой системы и заболеваний желудочно-кишечного тракта.

Из изомеров наиболее представительным соединением этого типа является соединение: (2S) 1-[(2R,3S) (5-хлор-3-(2-хлорфенил)-1-(3,4-диметоксифенилсульфонил) -3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-индол-2-карбонил]- пирролидин-2-карбоксамид общей формулы Это соединение будет называться далее "соединением альфа ()".

Активные начала, представленные соединениями формулы I, в частности соединением , являются чрезвычайно гидрофобными веществами и по этой причине они очень мало растворимы в водной среде при физиологических значениях pH, т.е. при pH 1,2-7,5.

Известно при этом, что лекарственные вещества лучше всасываются, если они присутствуют в растворенной форме в фармацевтических композициях.

Однако это растворение, которое может быть достигнуто в специфических органических растворителях по отношению к конкретному веществу, должно сохранять растворенное состояние молекулы при разбавлении фармацевтической композиции в водной среде для того, чтобы эффективность их была максимальной. Некоторые композиции в форме микроэмульсий позволяют поддерживать сосуществование такой органической фазы, содержащей растворенное гидрофобное фармацевтическое вещество, и водной фазы.

Однако, когда их вводят в фармацевтические оболочки, например в мягкие капсулы, то необходимо, чтобы жидкие фармацевтические композиции не содержали воды, поскольку оболочки из желатина несовместимы с водными средами.

Кроме того, пришлось бы свести до минимума объем фармацевтической композиции для того, чтобы ее выпускать в виде желатиновой или мягкой капсулы, поскольку фармацевтическая оболочка этого типа не должна быть слишком большого размера, чтобы ее легко было принимать пациенту.

В литературе описаны системы, позволяющие растворять чрезвычайно гидрофобные фармацевтические вещества для получения фармацевтических композиций, выпускаемых в желатиновых или мягких капсулах.

Так, было предложено использовать липофильные матрицы, такие как растительные или животные масла, которые, при необходимости, можно соединять со смазывающими веществами, такими как жиры, воски или минеральные масла.

Например, можно сослаться на патент ЕР107085, который описывает применение масляной фазы, состоящей из растительного масла, и гидрофильной безводной водорастворимой фазы, состоящей, например, из полиэтиленгликолей с молекулярным весом от 300 до 20000, или же из пропиленгликоля, глицерина или их смесей.

Кроме того, патент GB 1132518 описывает фармацевтические композиции, которые содержат активное начало, растворимое в бензилбензоате, матрица которых образована смесью бензилбензоата и неионного гидрофильного поверхностно-активного вещества, такого как полисорбат 80, при желании растительное или животное масло и сорастворитель типа полиэтиленгликоля.

Однако хорошо известно, что матрицы, предложенные для использования в фармацевтических композициях, вводимых в капсулы, не могут быть подходящими для всех активных начал, с которыми они соединяются.

Предварительные исследования, проведенные в рамках данного изобретения, показали, что активные вещества формулы I, а именно соединение , нерастворимы или очень мало растворимы в маслах.

Следовательно, те системы, которые рекомендуются в известном уровне техники для растворения гидрофобных соединений, должны быть априори исключены в отношении активных соединений формулы I.

Следовательно, было бы желательно и имело бы большое значение разработать безводную фармацевтическую композицию с высокой концентрацией гидрофобного соединения формулы I, в частности соединения .

Заявитель обнаружил, что возможно изготовить без гидрофобной масляной фазы безводную фармацевтическую композицию, эмульгируемую или микроэмульгируемую, содержащую в качестве активного начала соединения формулы I, причем эту композицию можно выпускать в форме таблетки, твердой желатиновой капсулы или мягкой капсулы, в которой это активное начало будет находиться в растворенной форме благодаря солюбилизирующе-стабилизирующей системе, самопроизвольно микродиспергируемой в воде.

Таким образом, первым объектом изобретения является безводная растворяющая стабилизирующая система, эмульгируемая или микроэмульгируемая в воде, для растворения производных N-сульфонилиндолина формулы I, содержащая один или несколько компонентов, выбранных из числа амфифильных соединений, неионных гидрофильных поверхностно-активных веществ и неионных гидрофильных соединений, обладающих одновременно амфифильными и поверхностно-активными свойствами, причем указанная система содержит по крайней мере смесь одного амфифильного соединения и одного неионного гидрофильного поверхностно-активного вещества, либо содержит по крайней мере одно неионное гидрофильное соединение, обладающее одновременно поверхностно-активными и амфифильными свойствами.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к растворяющей/стабилизирующей системе, которая содержит: - либо один или несколько компонентов, выбранных из числа амфифильных соединений типа гликолей, таких как пропиленгликоль, полиэтиленгликоли и простые гликолевые эфиры (предпочтительно полиэтиленгликоли и простые гликолевые эфиры), причем система дополнительно содержит одно или несколько неионных гидрофильных поверхностно-активных веществ, - либо один или несколько неионных гидрофильных соединений, являющихся одновременно амфифильными и поверхностно-активными и которые выбраны из числа насыщенных полигликолизированных глицеридов, причем система может, по желанию, содержать одно или несколько неионных гидрофильных поверхностно-активных веществ, а также, по желанию, одно или несколько амфифильных соединений гликолевого типа, в частности полиэтиленгликоли.

Указанная растворяющая/стабилизирующая система согласно настоящему изобретению относится, в частности, к системе, содержащей по меньшей мере два различных соединения, из которых одно действует как амфифильный растворитель или солюбилизирующий агент, а другое - как неионное гидрофильное поверхностно-активное вещество.

Однако система может содержать более двух соединений, например несколько соединений, в качестве амфифильных сорастворителей или же несколько неионных гидрофильных поверхностно-активных веществ.

Можно также использовать среди этой группы соединений по крайней мере два разных соединения, из которых либо одно, либо другое выполняли бы роль амфифильного растворителя и неионного гидрофильного поверхностно-активного агента.

В частности, указанная растворяющая/стабилизирующая система может быть ограничена одним неионным гидрофильным соединением, действующим одновременно как амфифильный растворитель или солюбилизирующий агент и как поверхностно-активное вещество.

Вышеупомянутые амфифильные растворители обычно выбирают из числа соединений гликолевого типа. Предпочтительно, их выбирают из одного или нескольких полиэтиленгликолей (ПЭГ), имеющих средний молекулярный вес от около 400 до около 10000, более конкретно от около 400 до около 2000.

Полиэтиленгликоль вышеуказанного молекулярного веса можно использовать индивидуально или же в смеси с одним или несколькими полиэтиленгликолями различных молекулярных бесов.

Полиэтиленгликоли, используемые согласно изобретению, находятся при комнатной температуре либо в виде жидкости, либо в виде полутвердого вещества, в зависимости от молекулярного веса. Следовательно, эти полимеры подбирают таким образом, чтобы желаемая растворяющая/стабилизирующая система находилась бы в жидкой форме или, напротив, в полутвердой форме.

Из числа полиэтиленгликолей, предпочтительно используемых в данном изобретении, можно назвать, например, полиэтиленгликоль 400 (или "ПЭГ 400"), который является жидким при комнатной температуре, полиэтиленгликоль 1000 (или "ПЭГ 1000"), полиэтиленгликоль 1500 (или "ПЭГ 1500"), полиэтиленгликоль 2000 (или "ПЭГ 2000"), полиэтиленгликоль 6000 (или "ПЭГ 6000"), а также смесь 50: 50 по весу полиэтиленгликоля 600 (или "ПЭГ 600") и полиэтиленгликоля 1500 (или "ПЭГ 1500"). Все вышеперечисленные полиэтиленгликоли, за исключением ПЭГ 400 (как это было указано выше), являются полутвердыми веществами при комнатной температуре.

Кроме того, согласно изобретению можно использовать производные определенных полиэтиленгликолей, получаемые в результате этерификации остатков жирных кислот с помощью полиэтиленгликоля и глицерина. Структура этого типа соединений, находящихся в полутвердом состоянии при обычной температуре, придает, во-первых амфифильный характер, способный солюбилизировать активные начала формулы I, в частности соединение , благодаря присутствующим в них жирным цепям и полиэтиленгликолевому звену, и, во-вторых, гидрофильный поверхностно-активный характер, позволяющий стабилизировать раствор, образующийся при введении соединения в водную среду.

Такие соединения выбирают из числа насыщенных полигликолизированных глицеридов, называемых "макрогол-глицеридами", то есть из соединений, являющихся смесью сложных моно-, ди- или триэфиров глицерина и жирных кислот, и сложных моно- и диэфиров полиэтиленгликоля и жирных кислот. Наибольший интерес среди них представляют те соединения, точка плавления которых близка к температуре человеческого тела и у которых гидрофильно-липофильный баланс (ГЛБ) (т.е. соотношение гидрофильных и липофильных групп в молекуле, определяемое по системе W.C.GRIFIN (J.Soc.Cosm.Chem., 1, 311 (1949)), равен 12-22, предпочтительно 12-18.

Наиболее интересными представителями этой группы соединений являются соединения, поставляемые на рынок с товарной маркой GELUCIRE 44-14 и GELUCIRE 50-13. Было установлено, что продукт GELUCIRE 44-14 является прекрасным солюбилизирующим агентом для соединения . При 60^oC растворимость этого активного соединения формулы I составляет 226 мг/г, определяемая по методу добавок.

Можно также использовать другие производные гликолевого типа в качестве растворителя или сорастворителя, т.е. амфифильные соединения, обладающие растворяющей способностью. Такие гликолевые производные выбирают из числа простых гликолевых эфиров, главным образом из простых эфиров диэтиленгликоля, такие как простой моно(С_1-4)алкил эфир диэтиленгликоля.

Среди простых моноэфиров диэтиленгликоля предпочтительны метиловые и этиловые эфиры, которые выпускаются на рынок, в частности моноэтиловый эфир диэтиленгликоля.

Указанные продукты могут содержать некоторые примеси, которые большей частью представляют собой незначительные количества простых диэфиров и другие соединения, образующиеся в процессе их синтеза. Однако их можно использовать для получения фармацевтических композиций.

Среди простых гликолевых эфиров особенно предпочтительным является продукт, выпускаемый французской фирмой Gattefosse с товарной маркой TRANSCUTOL, который представляет собой простой моноэтиловый эфир диэтиленгликоля высокой чистоты.

Такие простые гликолевые эфиры могут быть использованы индивидуально в качестве амфифильного растворителя в растворяющей/стабилизирующей системе согласно изобретению или же, предпочтительно, в сочетании в любых пропорциях с одним или несколькими полиэтиленгликолями низкого молекулярного веса, т.е. от 400 до 600, как это было указано выше, т.к. простой гликолевый эфир является сорастворителем и даже поверхностно-активным со-агентом.

Поверхностно-активное вещество обычно выбирают из числа неионных гидрофильных соединений, у которых показатель ГЛБ находится в пределах от 12 до 22, предпочтительно от 12 до 18.

В качестве поверхностно-активных веществ этого типа можно назвать, например, сополимер этиленоксида и пропиленоксида, например выпускаемые на рынок продукты под марками PLURONIC P94 (ГЛБ = 13,5) и PLURONIC F27 (ГЛБ = 22), полиэтоксилированное касторовое масло, например выпускаемое под маркой CREMOPHOR EL (ГЛБ = 13), неэтоксилированный полисорбат, этоксилированный полисорбат, например полисорбат 80 (ГЛБ = 15), выпускаемый под маркой TWEEN 80 или MONTANOX 80 DF, или полисорбат 20, выпускаемый на рынок под маркой TWEEH 20 (ГЛБ = 16,5) или гидроксистеарат полиэтилена, например гидроксистеарат полиэтилена-660 с ГЛБ = 13, выпускаемый под маркой SOLUTOL HS 15.

Кроме того, в качестве альтернативных поверхностно-активных веществ согласно изобретению можно использовать смеси таких неионных гидрофильных поверхностно-активных веществ, смесь которых дает показатель ГЛБ, равный 12-22, предпочтительно 12-18.

В качестве предпочтительной поверхностно-активной смеси можно назвать смесь этоксилированного полисорбата с неэтоксилированным полисорбатом, показатель ГЛБ которой равен от 12 до 22, предпочтительно 12-18, например смесь полисорбата 80 (ГЛБ = 15) и неэтоксилированного полисорбата марки SPAN (с ГЛБ = 8,6).

Из числа растворяющих/стабилизирующих систем согласно настоящему изобретению предпочтительными являются следующие: а) либо система, состоящая из амфифильного соединения, выбранного из полиэтиленгликолей с молекулярным весом от 400 до 600 и содержащая дополнительно неионное гидрофильное поверхностно-активное вещество и, при необходимости, простой эфир диэтиленгликоля, b) либо система, состоящая из амфифильного соединения, выбранного из полиэтиленгликолей с молекулярным весом от 600 до 10000, например от 600 до 2000 или от 2000 до 10000, и содержащая дополнительно неионное гидрофильное поверхностно-активное вещество, с) либо система, состоящая из растворяющего/поверхностно-активного соединения, выбранного из насыщенных полигликолизированных глицеридов, и содержащая, при необходимости, неионное гидрофильное поверхностно-активное вещество.

В качестве предпочтительных растворяющих/стабилизирующих систем согласно изобретению можно назвать следующие системы: - либо система, состоящая из ПЭГ 400 и полисорбата 80, - либо система из ПЭГ 400, продукта TRANSCUTOL и полисорбата 80, - либо система из ПЭГ 2000 и полисорбата 80, - либо смесь в соотношении 50:50 по весу из ПЭГ 600/ПЭГ 1500 и полисорбата 80, - либо система из насыщенных полигликолизированных глицеридов марки GELUCIRE 44-14 или GELUCIRE 50-13.

Следовательно, настоящее изобретение относится к растворяющей/стабилизирующей безводной системе, эмульгируемой или микроэмульгируемой в воде, для растворения (солюбилизации) производных N-сульфонилиндолина формулы I, включающей: - либо одно или несколько амфифильных соединений гликолевого типа, выбранных из пропиленгликоля и полиэтиленгликолей со средним молекулярным весом от 400 до 600, предпочтительно из полиэтиленгликолей, и дополнительно содержит одно или несколько неионных гидрофильных поверхностно-активных веществ с показателем ГЛБ, равным от 12 до 22, предпочтительно равным 12-18; и, при необходимости, содержит простой эфир диэтиленгликоля, выбранные таким образом, чтобы растворяющая/стабилизирующая система находилась в форме жидкости, - либо одно или несколько амфифильных соединений гликолевого типа, выбранных из пропиленгликоля, полиэтиленгликолей со средним молекулярным весом от 400 до 600, и из простых эфиров диэтиленгликоля, таких как простой моно (C_1-4) алкилэфир диэтиленгликоля, предпочтительно указанные полиэтиленгликоли и указанные простые эфиры диэтиленгликоля; причем система дополнительно содержит одно или несколько неионных гидрофильных поверхностно-активных веществ с показателем ГЛБ, равным 12-22, предпочтительно равным 12-18, выбранные таким образом, чтобы образованная растворяющая/стабилизирующая система находилась в форме жидкости, - либо одно или несколько амфифильных соединений гликолевого типа, выбранных из полиэтиленгликолей со средним молекулярным весом от 600 до 2000, и дополнительно содержит одно или несколько неионных гидрофильных поверхностно-активных веществ с показателем ГЛБ, равным 12-22, предпочтительно равным 12-18, выбранные таким образом, чтобы полученная растворяющая/стабилизирующая система находилась в полутвердой форме, - либо одно или несколько амфифильных соединений гликолевого типа, выбранных из полиэтиленгликолей со средним молекулярным весом от 2000 до 10000, а также дополнительно содержит одно или несколько неионных гидрофильных поверхностно-активных веществ с показателем ГЛБ, равным 12-22, предпочтительно равным 12-18, выбранные таким образом, чтобы полученная растворяющая/стабилизирующая система находилась в полутвердой форме, - либо одно или несколько неионных гидрофильных соединений, которые являются одновременно амфифильными и поверхностно- активными и представляют собой насыщенные полигликолизированные глицериды, образованные из смесей сложных моно-, ди- и триэфиров глицерина и жирных кислот, а также из сложных моно- и диэфиров полиэтиленгликоля и жирных кислот; причем указанная система может, при необходимости, содержать одно или несколько неионных гидрофильных поверхностно-активных веществ с показателем ГЛБ, равным 12-22, предпочтительно равным 12-18, а также, при необходимости, содержит одно или несколько амфифильных соединений гликолевого типа, выбранных из полиэтиленгликолей со средним молекулярным весом от 600 до 10000, например от 600 до 2000, или же от 2000 до 10000, выбранные таким образом, что полученная растворяющая/стабилизирующая система является полутвердой.

Как указывалось выше, растворяющие/стабилизирующие системы согласно настоящему изобретению могут быть эффективно использованы для растворения (солюбилизации) соединений формулы I и для образования композиций, способных разбавляться или диспергироваться в водной среде.

В случае применения таких растворяющих/стабилизирующих систем, содержащих один или несколько амфифильных растворителей, таких как пропиленгликоль, низкомолекулярный полиэтиленгликоль, простой эфир диэтиленгликоля или их смеси, а также содержащих дополнительно неионное гидрофильное поверхностно-активное вещество, можно определить соответствующие количества различных компонентов с помощью диаграмм состояния равновесия трех псевдофаз и это позволяет прогнозировать поведение в водной среде композиций, образованных из соединения формулы I и из растворяющей/стабилизирующей системы согласно изобретению.

На фигурах 1 и 2 представлены диаграммы, на которых: а) на фиг. 1 представлено поведение и характеристики композиций, состоящих из 20 мг/мл соединения в растворяющих/стабилизирующих системах согласно изобретению, например в смесях ПЭГ 400 с продуктом TRANSCUTOL и полисорбатом 80.

б) на фиг. 2 представлены поведение и характеристики композиций, состоящих из 60 мл/мг соединения в растворяющих/стабилизирующих системах, аналогичных системам на фиг. 1.

На этих диаграммах относительные концентрации воды, растворителя и стабилизирующего агента возрастают от 0 до 100% в направлениях, указанных стрелками.

Анализируя диаграмму на фиг. 1, видно, что относительные весовые соотношения растворяющей смеси с соединением , с одной стороны, и стабилизирующей смеси, с другой стороны, определяют контуры гомогенной зоны "А" и гетерогенной зоны "В", соответствующей низким концентрациям поверхностно-активного вещества.

Касательная, проведенная к этой гетерогенной зоне "В" в виде прямой "d" из вершины "100% воды" треугольника, образует при пересечении противоположной стороны треугольника точку "P", которая означает безводные растворяющие смеси с соединением , и дополнительно стабилизирующие смеси или смеси с поверхностно-активным веществом.

Выше точки "P", т.е. для повышенных концентраций поверхностно-активного вещества, эти безводные смеси могут разбавляться водой, поскольку прямая "d", соответствующая любой из этих концентраций поверхностно-активного вещества, т.е. прямая, представляющая их ход разбавления, не пересекает гетерогенную зону "В".

В этом случае можно получить чисто органический состав из гидрофобного активного начала, который будет вести себя как истинный раствор, который можно до бесконечности разбавлять водой.

Следовательно, эта верхняя зона "А", расположенная над прямой "d", определяет растворяющие/стабилизирующие системы, которые способны образовывать концентрированные растворы соединения .

Эти высокостабильные растворы способны в присутствии воды образовывать стабильные микроэмульсии в диапазоне температур, обычно используемых для фармацевтических композиций.

В этих концентрированных растворах, представленных на фиг. 1, количество соединения может достигать 20 мг/мл, если амфифильным растворителем является смесь ПЭГ 400 с продуктом TRANSCUTOL, а стабилизирующим агентом является полисорбат 80.

Напротив, если надо увеличить количество активного начала формулы I, в частности соединения , одновременно уменьшая количество стабилизирующего агента, как это представлено на фиг. 2, то наблюдается, с одной стороны, расширение полифазной зоны "В" и, с другой стороны, что прямая разбавления в воде "d" пересекает эту гетерогенную зону.

Следовательно, получение концентрированных растворов с соединением (соединение в растворяющей/стабилизирующей системе согласно изобретению), таких растворов, способных к разбавлению, потребовало бы использовать значительные количества (более 20%) стабилизирующих агентов, которые плохо совместимы с фармацевтическим применением.

Растворы с высоким содержанием соединения , прямая разбавления которых пересекает гетерогенную зону "В", больше не являются полностью разбавленными растворами, а являются растворами, диспергируемыми в водной среде, т.е. они являются концентрированными растворами, способными самопроизвольно образовывать более или менее тонкую эмульсию при диспергировании в воде.

Неожиданно наблюдения показали, что концентрированные диспергируемые растворы (зона В или В'), качественно идентичные, но содержащие менее высокое количество поверхностно-активного вещества, по сравнению с концентрированными разбавляемыми растворами, обладают свойствами, аналогичными свойствам разбавляемых концентрированных растворов в том смысле, что и те, и другие растворы улучшают мембранную проницаемость, которая выражается в одинаковом увеличении трансэпителиального перехода соединения формулы I, в частности соединения .

Существование такой альтернативы создает более широкие возможности для фармацевтов, поскольку отпадает необходимость использовать только системы, способные давать микроэмульгирующиеся растворы для получения концентрированных растворов.

Таким образом возникает возможность значительно увеличить концентрацию активного начала формулы I.

Так, в случае растворов, диспергируемых в воде, содержащих соединение , концентрация этого активного начала может увеличиваться до 60 мг/мл, т.е. достичь концентрации втрое большей, чем концентрация соединения в растворе, разбавляемом водой.

Кроме того, даже в случае растворов, диспергируемых в воде, эти растворы имеют хорошую восприимчивость к воде, поскольку они могут вместить в себя практически равное по весу количество воды, оставаясь при этом абсолютно однородными. Эта особенность весьма полезна при введении таких растворов в мягкие капсулы при изготовлении фармацевтических форм, поскольку известно, что в процессе их изготовления могут происходить обмены между содержимым и его оболочкой.

Следовательно, вода, введенная в раствор, не вызовет в нем риска разделения на фазы, поскольку количество этого обмена составляет менее 10%. Такое же свойство сохранять гомогенность раствора наблюдается, когда раствор содержит до 5% глицерина, что может возникнуть в случае некоторых методов получения фармацевтических композиций, когда используют трехатомный спирт. После сушки свойства исходного раствора сохраняются.

Растворяющая/стабилизирующая система согласно настоящему изобретению способна растворять активные гидрофобные соединения формулы I и может быть с успехом использована для введения этих активных начал в фармацевтические композиции.

Соответственно, вторым объектом изобретения является фармацевтическая композиция, эмульгируемая или микроэмульгируемая в водной среде, которая содержит: - активное гидрофобное начало формулы I, - вышеописанную растворяющую/стабилизирующую систему, - при необходимости, фармацевтически приемлемый инертный наполнитель или носитель.

В частности, предлагаемое изобретение относится к фармацевтической композиции, которая предназначена для инъекций и содержит: - активное гидрофобное начало формулы I, - растворяющую/стабилизирующую систему в виде жидкости, которая состоит из одного или нескольких амфифильных соединений гликолевого типа, выбранных из пропиленгликоля, полиэтиленгликолей со средним молекулярным весом от 400 до 600, а также одного или нескольких неионных гидрофильных поверхностно-активных веществ, имеющих показатель ГЛБ, равный 12-22, предпочтительно равный 12-18, таких как, например, полисорбат 80 и, при необходимости, простого эфира диэтиленгликоля, такого как продукт TRANSCUTOL, - фармацевтически приемлемый носитель.

В качестве фармацевтически приемлемого носителя понимают, преимущественно, воду или физиологически приемлемое производное кетона, причем активные начала формулы I, в частности соединение , должны быть хорошо растворимы в этих органических соединениях.

По этой причине поливинилпирролидон (PYP), предпочтительно поливинилпирролидон, продаваемый под маркой KOLLIDON 12 PF или под маркой KOLLIDON 17 PF, представляет собой предпочтительное производное кетона, способное увеличить растворимость активного начала формулы I в композициях, предназначенных для инъекций.

Таким способом можно получить фармацевтические композиции для инъекций, в которых соединение формулы I не превышает 10 мг/мл, т.е. 1 вес.% соединения формулы 1.

Например, такие композиции могут содержать 2-6 мг/мл соединения . Кроме того, они содержат неионное гидрофильное поверхностно-активное вещество, такое как полисорбат 80, в концентрации, не превышающей 4 вес.% от конечной композиции.

Такие изотонические композиции оказались физически стабильными и разбавляются в физиологической сыворотке или в сыворотке, содержащей глюкозу.

Согласно одному аспекту предлагаемое изобретение относится к жидкой фармацевтической композиции, предназначенной для приема перорально и содержащей: - активное гидрофобное начало формулы I, - растворяющую/стабилизирующую систему в виде жидкости, состоящую из одного или нескольких амфифильных соединений гликолевого типа, выбранных из пропиленгликоля, полиэтиленгликолей со средним молекулярным весом от 400 до 600 и простых эфиров диэтиленгликоля (предпочтительны вышеуказанные полиэтиленгликоли и вышеуказанные простые эфиры диэтиленгликоля), и, кроме того, содержащую одно или несколько неионных гидрофильных поверхностно-активных веществ с показателем ГЛБ, равным 12-22, предпочтительно равным 12-18, такое как, например, полисорбат 80 или продукт PLURONIC P94.

Обычно для приготовления таких композиций для перорального приема используют один или несколько полиэтиленгликолей (ПЭГ) с низким молекулярным весом порядка 400-600. Предпочтительно используют ПЭГ 400 в качестве полиэтиленгликоля.

При использовании таких композиций полиэтиленгликоли обычно используют вместе с одним или несколькими простыми эфирами диэтиленгликоля, такими, как простые метиловый или этиловый эфиры. Однако предпочтительным является моноэтиловый простой эфир диэтиленгликоля в качестве простого диэтиленгликолевого эфира, т.е. описанный нами выше продукт марки TRANSCUTOL.

Указанные простые эфиры диэтиленгликоля используются в концентрациях, предпочтительно не превышающих 50 вес.%, более предпочтительно не более 20 вес.% конечной композиции.

Неионное гидрофильное поверхностно-активное вещество предпочтительно выбирают из числа веществ этого класса с показателем ГЛБ, равным или близким к 15, причем обычно это вещество используют в концентрациях, не превышающих 20%, предпочтительно 12 вес. % от веса конечной композиции. Полисорбат 80 является наиболее предпочтительным поверхностно-активным веществом для целей данного изобретения. Таким образом, наиболее предпочтительная растворяющая/стабилизирующая система согласно изобретению представляет собой смесь ПЭГ 400, продукта TRANSCUTOL и полисорбата 80.

Полученные таким образом композиции согласно настоящему изобретению находятся в виде гомогенных и прозрачных жидкостей. Поскольку они являются безводными, то могут иметь повышенное содержание активного начала формулы I, причем эти содержания могут достигать 150 мг/мл, т.е. 15 вес.%, а, в частности, для соединения эта концентрация достигает 60 мг/мл или 6 вес.%.

Это позволяет вводить лекарственные формы в очень малых объемах, например 0,5 мл, при содержании активного начала до 30 мг.

Эти фармацевтические композиции, самопроизвольно диспергируемые в водной среде и способные принимать воду без нарушения их фазового равновесия, становятся, следовательно, совместимыми с таким материалом для оболочки, как желатина, и могут образовывать желатиновые или мягкие капсулы.

Кроме того, эти жидкие фармацевтические композиции для перорального введения способны повышать скорость трансэпителиального перехода, а также увеличивают биодоступность активных начал формулы I.

Согласно еще одному аспекту, настоящее изобретение относится к полутвердой фармацевтической композиции, которая предназначена для орального введения и содержит: - активное гидрофобное начало формулы I, обычно в концентрации, не превышающей 15 вес.% от веса композиции, - полутвердую растворяющую/стабилизирующую систему, содержащую: либо одно или несколько амфифильных соединений гликолевого типа, выбранных из полиэтиленгликолей со средним молекулярным весом от 600 до 2000, причем система дополнительно содержит одно или несколько неионных гидрофильных поверхностно-активных веществ с показателем ГЛБ, равным 12-22, предпочтительно равным 12-18, либо одно или несколько амфифильных соединений гликолевого типа, выбранных из полиэтиленгликолей со средним молекулярным весом от 2000 до 10000, причем система дополнительно содержит одно или несколько неионных гидрофильных поверхностно-активных веществ с показателем ГЛБ, равным 12-22, предпочтительно равным 12-18, в результате чего полученная таким образом растворяющая/ стабилизирующая система находится в полутвердой форме; либо одно или несколько неионных гидрофильных соединений, которые являются одновременно амфифильными и поверхностно-активными веществами и которые являются насыщенными полигликолизированными глицеридами, состоящими из смесей сложных моно-, ди- и триэфиров глицерина и жирных кислот, и смесей сложных моно- и диэфиров полиэтиленгликоля и жирных кислот, причем система, при необходимости, содержит одно или несколько неионных гидрофильных поверхностно-активных веществ с показателем ГЛБ, равным 12-22, предпочтительно равным 12-18, а также, при необходимости, содержит одно или несколько амфифильных соединений гликолевого типа, выбранных из полиэтиленгликолей со средним молекулярным весом от 600 до 10000, например от 600 до 2000, или же от 2000 до 10000.

Как правило, при изготовлении таких композиций для орального введения используют один или несколько полиэтиленгликолей с молекулярным весом от 600 до 2000.

Таким образом, предпочтительными амфифильными растворителями согласно изобретению являются ПЭГ 1000, ПЭГ 2000, ПЭГ 6000 или смесь 50:50 по весу ПЭГ 600 и ПЭГ 1500.

В случае смесей различных полиэтиленгликолей допускается использование небольших количеств полимеров, выходящих за указанный выше интервал, в сочетании с полиэтиленгликолями, входящими в вышеуказанный интервал. Однако полиэтиленгл