Четырехзамещенные производные имидазола, способы их получения, промежуточные соединения и фармацевтическая композиция

Четырехзамещенные производные имидазола, способы их получения, промежуточные соединения и фармацевтическая композиция

Реферат

 

Новые четырехзамещенные производные имидазола формулы I, в которой R₁ - алкил или алкилтио, R₂ - C₁ - C₈алкилтио, возможно замещенный одним или несколькими атомами галогена, или радикал -CO-Z, где Z - карбоксильный радикал, свободный, превращенный в соль или сложный эфир; R₃ - радикал , где X обозначает атом кислорода или радикал формулы (a) (радикалы D₁, D₂ и R₅ принимают многочисленные значения, описанные в п.1 формулы изобретения), а также их соли присоединения с кислотами обладают антагонистическими свойствами к рецепторам ангиотензина II, в частности подавляют сосудосуживающий эффект, а также трофический эффект на уровне миоцитов. Описаны 3 способа получения соединений формулы I, фармацевтическая композиция и промежуточные соединения. 6 и 5 з.п.ф-лы. 1 табл.

Настоящее изобретение относится к новым четырехзамещенным производным имидазола, к способу их получения, к новым промежуточным соединениям и к фармацевтической композиции, содержащей четырехзамещенные производные имидазола.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (1): в которой R₁ означает aлкил или алкилтиорадикал, линейный или разветвленный, содержащий не более 4 атомов углерода, R₂ = C₁-C₈ алкилтио, возможно замещенный одним или несколькими атомами галогена, или радикал -CO-Z, в котором Z означает карбоксильный радикал, свободный, превращенный в соль или сложный эфир, R₃ выбирают из: а) радикала , в котором X означает атом кислорода или радикал: в котором D₁ и D₂, идентичные или различные, означают атом галогена или нитрорадикал, и R₅ означает: i) радикал -CHY₁Y₂, в котором: Y₁ - атом водорода или галогена, и Y₂ - карбокси, свободный, превращенный в соль, амидированный или этерифицированный, алкилтио, алкилсульфон и алкилсульфоксид, линейные или разветвленные, содержащие не более 6 атомов углерода, или фенилтио, фенилсульфон или фенилсульфоксид, ii) радикал - , в котором Y₃ - радикал гидрокси, в случае необходимости превращенный в соль, алкокси или алкилтио, линейный или разветвленный, содержащий не более 6 атомов углерода, iii) если X означает атом кислорода, то R₅ означает радикал амино, возможно замешенный тетразолилом или одним или двумя алкилами, линейными или разветвленными, содержащими не более 6 атомов углерода, которые могут быть сами замещены одним или несколькими радикалами фенила или циклогексила; радикал тетразолил, тиенил; б) радикала: где A₁ - атом кислорода или радикал NR₆, R₆ - C₁-алкил или циклоалкил, A₂ означает радикал C(R₈)-R₇, где R₇ и R₈ оба означают водород или же образуют вместе радикал оксо, R₉ - C₁-C₆алкил или CF₃; R₄ означает -SO₂-NH₂, -SO₂-N=CH-N(CH₃)₂, -SO₂-NH-CO₂Et, -SO₂-NH-CO₂H, SO₂-NH-CO₂Pr, при этом атомы серы в соединениях формулы (I) могут быть окислены до сульфона или сульфоксида; а также возможные изомерные формы, энантиомеры и диастереоизомеры этих соединений и их соли присоединения минеральных и органических кислот или минеральных и органических оснований.

Среди соединений формулы (I) согласно изобретению можно назвать, в частности, следующие соединения: - 2-бутил-1-((2'-(((((циклогексилметил)амино)карбонил) амино)сульфонил) (1,1'-бифенил)4-ил)метил)4-(метилтио)альфа- оксо-1H-имидазол-5-уксусная кислота; - 2-бутил-4-(метилтио)бета-оксо-1-((2'-((((пропиламино) карбонил)амино)сульфонил) (1,1'-бифенил)4-ил)метил)-1H- имидазол-5-этилпропаноат; - 2-бутил-4-(метилтио) 1-((2'-((((пропиламино)карбонил) амино)сульфонил)(1,1'-бифенил) 4-ил)метил)-N-(1Н- тетразол-5-ил) 1Н-имидазол-5-карбоксамил; - 2-бутил-4-(метилтио)альфа-оксо-1-((2'-(((((фенилметил)амино) карбонил)амино)сульфонил)(1,1'-бифенил) 4-ил)метил) 1Н-имидазол-5-уксусная кислота; - 4'-((2-бутил-5-(2-(метилсульфинил)ацетил) 4-(метилтио) 1Н-имидазол-1-ил)метил)-N-(((фенилметил)амино)карбонил) (1,1'-бифенил)-2-сульфонамид; - 4-(метилтио)-1-((2'-(((((фенилметил)амино)карбонил)амино) сульфонил)(1,1'-бифенил) 4-ил)метил) 2-пропил-N-(2Н-тетразол-5-ил) 1Н-имидазол- 5-карбоксамид, - 2-бутил-4-(метилтио)альфа-оксо-N-(фенилметил) 1-((2'- (((((фенилметил)амино)карбонил)амино)сульфонил) (1,1'- бифенил)4-ил)метил) 1Н-имидазол-5-ацетамид; - 4'-((4-(метилтио) 5-(2-(фенилсульфинил)ацетил) 2-пропил-1Н- имидазол-1-ил)метил-N-(((фенилметил)амино)карбонил)(1,1'-бифенил) 2-сульфонамид; - 2-бутил-4-(метилтио)бета-оксо-1-((2'-(((((фенилметил)амино) карбонил)амино)сульфонил)(1,1'-бифенил)4-ил)метил)-1Н-имидазол-5- этилпропаноат; - 4'-((2-бутил-5-(2-((4-фторфенил)сульфонил)ацетил) 4-(метилтио) 1H-имидазол 1-ил)метил)-N-(((фенилметил)амино) карбонил)(1,1'-бифенил) 2-сульфонамид; - 2-бутил-4'-((4-метилтио) 5-((1Н-тетразол 5-ил)карбонил) 1Н-имидазол-1-ил)метил)-N-(((фенилметил)амино)карбонил) (1,1'-бифенил) 2-сульфонамид; - 4'-((2-бутил-4-(метилтио) 5-((1Н-тетразол-5-ил)ацетил) 1Н-имидазол-1-ил)метил)-N-(((фенилметил)амино)карбонил) (1,1'-бифенил) 2-сульфонамид; - 4'-((4-(метилтио) 5-((фенилсульфинил)ацетил) 2-пропил- 1Н-имидазол-1-ил)метил)-N-(((2-тиенилметил)амино)карбонил) (1,1'-бифенил) 2-сульфонамид; - () N-(((циклопентилметил)амино)карбонил) 4'-((4-(метилтио) 5-(((фенилсульфинил)ацетил) 2-пропил-1Н-имидазол-1-ил)метил)(1,1'-бифенил) 2-сульфонамид; - () N-(4'-((4-(метилтио) 5-((фенилсульфинил)ацетил) 2-пропил-1Н-имидазол-1-ил)метил-(1,1'-бифенил-2-ил)сульфонил) циклопентанпропанамид; - 4'-((2-бутил-5-(2,4-диоксо-5-метил-3-пропил-5- оксазолидинил)-4-(метилтио) 1Н-имизол-1-ил)метил)-N-((пропиламино)карбонил)(1,1'-бифенил) 2-сульфонамид; - 4-(метилтио)-1-((2'-((((пропиламино)карбонибонил)амино) сульфонил)(1,1'-бифенил) 4-ил)метил) 2-(пропилтио)-1Н-имидазол-5-этилкарбоксилат; - 2-бутил-1-((2'-(((((циклогексилметил)амино) карбонил)амино)сульфонил)(1,1'-бифенил)4-ил)метил) 4-(метилтио)альфа- оксо-1Н-имидазол-5-ацетамид; - 4-(метилтио) 1-((2'-((((пропиламино)карбонил)амино) сульфонил)(1,1'-бифенил)4-ил)метил) 2-(пропилтио) 1H- имидазол-5-карбоновая кислота; - 4'-((2-бутил-4-(метилтио)-5-(3-фенил-1,3- диоксопропил) 1H-имидазол-1-ил)метил)-N-(((фенилметил) амино)карбонил)(1,1'-бифенил) 2-сульфонамид; - 4'-((5-(цианоацетил) 4-(метилтио) 2-пропил-1H-имидазол- 1-ил)метил)-N-(((фенилметил)амино)карбонил)(1,1'-бифенил) 2- сульфонамид; - 4'-((2-бутил-5-((1-((4-метоксифенил)метил) 1H- тетразол-5-ил)ацетил) 4-(метилтио) 1Н-имидазол-1-ил)метил) -N-(((фенилметил)амино)карбонил)(1,1'-бифенил) 2-сульфонамид.

- 4'-((2-бутил-5-((4-метоксифенил)(5-метил) 2H-тетразол-2- ил)ацетил) 4-(метилтио) 1H-имидаэол-1-ил)метил)-N-(((фенилметил)амино)) карбонил(1,1'-бифенил) 2-сульфонамид; - () N-(4'-((4-метилтио) 5-((фенилсульфинил)ацетил) 2- пропил-1H-имидазол-1-ил)метил)(1,1'-бифенил-2-ил)сульфонил) циклопентанпропанамид; - 4'-((5-ацетил-2-бутил-4-(метилтио) 1H-имидазол-1-ил) метил)-N-(((циклогексилметил)амино)карбонил)(1,1'-бифенил) 2-сульфонамид; 2-бутил-4'-((4-метилтио)-5-((1H-тетpaзол-5-ил)карбонил) 1H-имидазол-1-ил)метил)-N-(((фенилметил)амино)карбонил) (1,1'-бифенил) 2-сульфонамид; 4'-((2-бутил-4-(метилтио)-5-(1-оксо-2-(фенилсульфонил) пентил-1H-имидазол-1-ил)метил)-N-(((фенилметил)амино) карбонил)(1,1'-бифенил) 2-сульфонамид; 4'-((2-бутил-4-(метилтио)-5-((1,1-диокси-до-тетрагидро-2- тиенил)карбонил) 1H-имилазол-1-ил)метил)-N-(((фенилметил) амино)карбонил)(1,1'-бифенил) 2-сульфонамид; 4'-((2-бутил-5-(З-циклогексилметил-2,4-диоксо-5-(трифторметил) 5-оксазолидинил) 4-(метилтио) 1H-имидазол-1-ил)метил-N- (((циклогексилметил)амино)карбонил)(1,1'-бифенил) 2-сульфонамид; 4'-((2-бутил-5-(2-(1,1-диметилэтил) 4-метил-5-оксо-1,3- диоксолан-4-ил) 4-(метилтио) 1H-имидазол-1-ил)метил-N- (((циклогексилметил)амино)карбонил)(1,1'-бифенил) 2-сульфонамид; 4'-((4-метилтио) 5-(фенилацетил) 2-пропил-1H-имидазол-1-ил) метил)-N-(((фенилметил)амино)карбонил)(1,1'-бифенил) 2-сульфонамид; 4'-((2-бутил-4-(метилтио)-5-((1H-тетразол-5-ил) ацетил) 1H-имидазол-1-ил)метил)-N-(((фенилметил)амино) карбонил) (1,1'-бифенил) 2-сульфонамид; 4'-((5-аиетил-4-(метилтио) 2-пропил-1H-имидазол-1-ил) метил)-N-(((фенилметил)амино)карбонил)(1,1'-бифенил) 2- сульфонамид.

Изобретение относится также к способу получения соединений формулы (I), заключающемуся в том, что соединение формулы (II): в которой R₁' имеет значения, указанные в пункте 1 для R₁, в которых возможные реакционные функции могут быть защищены защитными группами и P означает защитную группу атома азота, подвергают реакции галогенирования для получения соединения формулы (III): в которой R₁' и P имеют вышеуказанные значения и Hal представляет атом галогена, которое подвергают реакции обмена галоген-металл с одним из атомов галогена, затем реакции с соединением формулы (IV_a), (IV_b), (IV_с), (IV_d) или (IV_e): (-S-R')₂ (IV_a) или MeSO₂SR' (IV_b) или в которых R' имеет значения, указанные в пункте 1 для R, в которых возможные реакционные функции могут быть защищены защитными группами, и "алк" означает алкил, содержащий не более 4 атомов углерода. для получения соединения формулы (V): в которой R₁', P и Hal имеют вышеуказанные значения и R₃'' представляет S-R' или К-О-алк, где R' и "алк" имеют определенные выше значения, а К означает радикал , которое подвергают реакции обмена галоген-металл с атомом галогена, затем реакции с соединением формулы (IV_a'), (IV_b'), (IV_c'), (IV_d') или (IV_e'): (-S-R'')₂ (IV_a') или MeSO₂SR'' (IV_b') в которых R'', идентичные или отличающиеся от R', имеют значения указанные выше для R, в которых возможные реакционные функции могут быть защищены защитными группами и алк' идентичный или отличающийся от "алк", означает алкил, содержащий не более 4 атомов углерода, для получения соединения формулы (VII): в которой R₁' и P имеют вышеуказанные значения, и R₂'' и R₃'', идентичные или различные, означают -S-R', -S-R'', -К-Оалк или -К-Оалк', определенные выше, в которых R', R'', алк, алк' и К имеют указанные выше значения, из которого освобождают функцию амина, блокированную группой Р, определенной выше, затем осуществляют реакцию с соединением формулы (VIII): в которой R₄' имеет значение, указанное в пункте 1 для R₄, в которой возможные реакционные функции могут быть защищены защитными группами и Hal представляет атом галогена, с получением соединения формулы (I₁): в которой R₁', R₂'', R₃'' и R₄' имеют значения, указанные в пункте 1; полученный продукт формулы I₁, который представляет собой продукт формулы I, выделяют либо подвергают, если необходимо, одной или нескольким реакциям превращения для получения других продуктов формулы I, в любом порядке: а) этерификации кислотной функции, b) омылению функции сложного эфира до кислотной функции, с) превращению функции сложного эфира в функцию ацила, d) превращению цианофункции в кислотную функцию, е) превращению кислотной функции в амидную функцию, затем, в случае необходимости, в функцию тиоамида, f) восстановлению карбоксифункции до спиртовой функции, g) превращению функции алкокси в функцию гидроксила или же функции гидроксила в функцию алкокси, h) окислению спиртовой функции до альдегидной, кислотной или кето-функции, i) превращению радикала формил в радикал карбамоил, j) превращению радикала карбамоил в радикал нитрил, к) превращению радикала нитрил в тетразолил, l) окислению алкилтиогруппы или арилтиогруппы до соответствующего сульфоксида или сульфона, m) превращению функции сульфида, сульфоксида или сульфона в функцию соответствующего сульфоксимина, n) превращению функции оксо в функцию тиоксо, о) превращению радикала в радикал p) превращению кислотной функции в функцию: q) превращению функции бета-кето-сульфоксида в функцию альфа-кетотиоэфира, r) превращению карбамата в мочевину и, в частности, сульфонилкарбамата в сульфонилмочевину, s) удалению защитных групп, которые могут защищать реакционные функции, t) солеобразованию при помощи минеральной или органической кислоты или при помощи основания, u) расщеплению рацемических форм соединений формулы (I) с получением изомеров, энантиомеров и диастереоизомеров.

Изобретение относится к способу получения соединений формулы (I), заключающемуся в том, что соединение формулы (IX): в которой R₁' имеет вышеуказанное значение и М представляет атом водорода или радикал R₂' который имеет значения, указанные выше для R₂, в которых возможные реакционные функции могут быть защищены защитными группами, подвергают реакции с соединением формулы (VIII), определенной выше, для получения продукта формулы (X): в которой R₁' М и R₄' имеют указанные выше значения, полученное соединение формулы (X), при условии, если М означает R₂' определенный выше, подвергают реакции галогенирования, с получением продукта формулы (XI): в которой R₁', R₂', R₄' и Hal имеют указанные выше значения, который подвергают реакции обмена галоген-металл, затем реакции с соединением формулы (XII): в которой R₉' имеет значения, указанные в пункте 1 для R₉, в которых возможные реакционные функции могут быть защищены защитными группами, и получают продукт формулы (I₂): в которой R₁', R₂', R₄' и R₉' имеют вышеуказанные значения и, при необходимости, или осуществляют взаимодействие продукта формулы (I₂) с соединением формулы (XV): O=C=N-R₆' (XV) в которой R₆' имеет значения, указанные в пункте 1 для R₆, в которых возможные реакционные функции могут быть защищены защитными группами, для получения продукта формулы (I₃): в которой R₁', R₂', R₄', R₆' и R₉' имеют вышеуказанные значения, или продукт формулы (I₂) подвергают реакции омыления с получением продукта формулы (I₄): в которой R₁', R₂', R₄' и R₉' имеют вышеуказанные значения, который подвергают реакции с COCl₂ для получения продукта формулы (I₅): в которой R₁', R₂', R₄' и R₉' имеют вышеуказанные значения, или же продукт формулы (X) при условии, что M означает атом водорода, подвергают реакции галогенирования для получения продукта формулы (XIV): в которой R₁', R₄' и Hal имеют вышеуказанные значения, который подвергают реакции обмена галоген-металл, затем обработке соединением формулы (IV_a), (IV_b), (IV_c), (IV_d) или (IV_e), определенной выше, чтобы получить продукт формулы (I₆): в которой R₁', R₄', Hal и R₃'' имеют вышеуказанные значения, полученное соединение подвергают реакции обмена галоген-металл, затем обработке соединением формулы (IV_a') (IV_b'), (IV_c'), (IV_d') или (IV_e'), определенной выше, для получения продукта формулы (I₇): в которой R₁', R₄', R₂'' и R₃'' имеют вышеуказанные значения; затем полученные выше продукты формул I₂, I₃, I₄, I₅, I₆, I₇, которые представляют собой продукт формулы I, выделяют либо подвергают, если необходимо, одной или нескольким реакциям превращения для получения других продуктов формулы I, в любом порядке: а) этерификации кислотной функции, b) омылению функции сложного эфира до кислотной функции, с) превращению функции сложного эфира в функцию ацила, d) превращению цианофункции в кислотную функцию, е) превращению кислотной функции в амидную функцию, затем, в случае необходимости, в функцию тиоамида, f) восстановлению карбоксифункции до спиртовой функции, g) превращению функции алкокси в функцию гидроксила или же функции гидроксила в функцию алкокси, h) окислению спиртовой функции до альдегидной, кислотной или кето-функции, i) превращению радикала формил в радикал карбамоил, j) превращению радикала карбамоил в радикал нитрил, k) превращению радикала нитрил в тетразолил, l) окислению алкилтиогруппы или арилтиогруппы до соответствующего сульфоксида или сульфона, m) превращению функции сульфида, сульфоксида или сульфона в функцию соответствующего сульфоксимина, n) превращению функции оксо в функцию тиоксо, о) превращению радикала в радикал р) превращению кислотной функции в функцию q) превращению функции бета-кето-сульфоксида в функцию альфа-кетотиоэфира, r) превращению карбамата в мочевину и, в частности, сульфонилкарбамата в сульфонилмочевину, s) удалению защитных групп, которые могут защищать реакционные функции, t) солеобразованию при помощи минеральной или органической кислоты или при помощи основания, u) расщеплению рацемических форм соединений формулы (I) с получением изомеров, энантиомеров и диастереоизомеров.

Изобретение относится к способу получения соединений формулы (I), заключающемуся в том, что соединение формулы (XX): в которой R₁' и R₂' имеют вышеуказанные значения и R₃' имеет значения, указанные в пункте 1 для R₃, в которых возможные реакционные функции могут быть защищены защитными группами, подвергают взаимодействию с соединением формулы (VIII), определенной выше, для получения продукта формулы (I'): в которой R₁', R₂', R₃' и R₄' имеют вышеуказанные значения; затем полученный продукт I', который представляет собой продукт формулы I, выделяют либо подвергают, если необходимо, одной или нескольким реакциям превращения для получения других продуктов формулы I, в любом порядке: а) этерификации кислотной функции, b) омылению функции сложного эфира до кислотной функции, с) превращению функции сложного эфира в функцию ацила, d) превращению цианофункции в кислотную функцию, е) превращению кислотной функции в амидную функцию, затем, в случае необходимости, в функцию тиоамида, f) восстановлению карбоксифункции до спиртовой функции, g) превращению функции алкокси в функцию гидроксила или же функции гидроксила в функцию алкокси, h) окислению спиртовой функции до альдегидной, кислотной или кето-функции, i) превращению радикала формил в радикал карбамоил, j) превращению радикала карбамоил в радикал нитрил, k) превращению радикала нитрил в тетразолил, l) окислению алкилтиогруппы или арилтиогруппы до соответствующего сульфоксида или сульфона, m) превращению функции сульфида, сульфоксида или сульфона в функцию соответствующего сульфоксимина, n) превращению функции оксо в функцию тиоксо, о) превращению радикала в радикал р) превращению кислотной функции в функцию: q) превращению функции бета-кето-сульфоксида в функцию альфа-кетотиоэфира, r) превращению карбамата в мочевину и, в частности, сульфонилкарбамата в сульфонилмочевину, s) удалению защитных групп, которые могут защищать реакционные функции, t) солеобразованию при помощи минеральной или органической кислоты или при помощи основания, u) расщеплению рацемических форм соединений формулы (I) с получением изомеров, энантиомеров и диастереонзомеров.

В предпочтительных условиях способа реакцию галогенирования соединений формулы (II) и (X), определенных выше, соответственно до соединении формулы (III) и (XI) или (XIV), определенных выше, можно осуществлять в условиях, обычных для специалиста, в частности, бромированием при помощи N-бромсукцинимида в дихлорметане или с помощью брома в уксусной кислоте.

Получение соответствующего соединения формулы (V) может быть осуществлено реакцией соединения формулы (III), определенного выше, с таким металлорганическим соединением, как н-бутиллитий, в таком растворителе, как тетрагидрофуран, при температуре приблизительно -78^oC, с последующим действием соединения формулы (IV_a), (IV_b), (IV_c), (IV_d) или (IV_e).

Реакция соединения формулы (V), указанной выше, с соединением формулы (IV_a), (IV_b) или (IV_c), (IV_d) или (IV_e), указанных выше, с целью получения соединения формулы (VII) может быть осуществлена идентичным образом, используя н-бутиллитий в качестве агента металлизации.

Функция амина в соединении формулы (VII), определенной выше, защищенная группой P, указанной выше, может быть освобождена в обычных условиях, известных специалисту, в частности, если P означает радикал -CH₂-O-(CH₂)₂-Si(CH₃)₃, то действуют трифторуксусной кислотой или в присутствии иона фторида.

В продукте формулы (VIII) Hal предпочтительно означает атом брома, но может быть также атомом хлора или йода.

Реакцию соединения формулы (VIII) с соединением формулы (VII), или (IX), или (XX) можно осуществлять в таком растворителе, как, например, диметилформамид или диметилацетамид, тетрагидрофуран, диметоксиэтан или диметилсульфоксид, при флегме растворителя или при комнатной температуре, предпочтительно при перемешивании; реакцию осуществляют предпочтительно в присутствии такого основания, как, например, гидрид натрия или калия или карбоната натрия или калия, метилата или этилата или трет.-бутилата натрия или калия.

Получение соединения формулы (I₂), определенной выше, осуществляют путем взаимодействия магнийпроизводного соединения формулы (XI) с соединением формулы (XII), определенной выше, в таком растворителе, как, например, тетрагидрофуран или толуол.

Производное магния соединения формулы (XI) получают реакцией соединения формулы (XI), определенной выше, в которой Hal может, например, представлять атом брома с соединением магния, как, например хлорид изопропил-магния, в таком растворителе, как, например, толуол.

Реакцию соединения формулы (I₂), определенной выше, с соединением формулы (XV), определенной выше, с целью получения соединения формулы (I₃), определенной выше, можно осуществлять, например, в ацетоне или тетрагидрофуране в присутствии бикарбоната натрия или калия или карбоната натрия или калия.

Реакцию омыления соединения формулы (I₂) до соединения формулы (I₄) можно осуществлять обычными методами, известными специалисту, например, в присутствии гидроксида натрия или калия или же карбоната цезия в таком растворителе, как метанол или этанол, диоксан или диметоксиэтан.

Соединение формулы (I₄) может быть циклизовано до соединения формулы (I₅), определенной выше, в частности, путем реакции соединения формулы (I₄) с фосгеном в дихлорметане.

Реакцию превращения соединения формулы (I₄) в соединение формулы (I₆) можно осуществлять, например, реакцией соединения формулы (I₄) с альдегидом в присутствии такой кислоты, как тозилсульфонилкислота, в толуоле.

Реакцию превращения продукта формулы (XIV), определенной выше, в продукт формулы (I₇), определенной выше, затем в продукт формулы (I₈) можно осуществлять при таких же условиях, которые определены для получения продуктов формул (V) и (VII), определенных выше, исходя из продукта формулы (III), определенной выше.

В зависимости от значений R₁', R₂', R₂'', R₃', R₃'' и R₄', продукты формул (I₁), (I₂), (I₃), (I₄), (I₅), (I₆), (I₇) могут составлять часть продуктов формулы (I) или из них можно получить продукты формулы (I), или их можно превратить в другие функциональные производные продуктов формулы (I), подвергая их одной или нескольким реакциям а) - u), указанным выше.

Следовательно, различные реакционные функции, которые могут иметь некоторые соединения, участвующие в указанных выше реакциях, могут быть защищенными: речь идет, например, о функциях гидроксила, ацила, свободного карбокси или амино и моноалкиламино, которые могут быть защищены соответствующими защитными группами.

Можно привести следующий неограничивающий список примеров защиты реакционных функций: - группы гидроксила могут быть защищены, например, радикалами алкила, например трет-бутил, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, метоксиметил, тетрагидропираннил, бензил или ацетил, - группы амино могут быть защищены, например, радикалами ацетила, тритила, бензила, трет-бутоксикарбонила, фталимидо или другими радикалами, известными в химии пептидов, - ацильные группы, такая как формильная, могут быть защищены, например, в форме циклических или нециклических кеталей или тиокеталей, например диметил- или диэтилкеталя, или этилендиоксикеталя, или диэтилтиокеталя, или этилендитиокеталя, - кислотные функции описанных выше соединений могут быть, по желанию, амидированы первичным или вторичным амином, например, в хлористом метилене в присутствии, например, хлоргидрата 1-этил-3- (диметиламинопропил)карбодиимида при комнатной температуре; - кислотные функции могут быть защищены, например, в форме сложных эфиров, образованных с легко расщепляющимися сложными эфирами, такими как сложные бензиловые или трет-бутиловые эфиры или сложные эфиры, известные в химии пептидов.

Реакции, которым могут быть подвергнуты, при желании, продукты формул (I₁), (I₂), (I₃), (I₄), (I₄), (I₅), (I₆), (I₇), можно осуществлять, например, как указано ниже.

а) Описанные выше продукты с функциями карбокси можно ввести в реакцию этерификации, которую осуществляют обычными методами, известными специалисту.

b) Превращение функции сложного эфира в кислотную функцию может быть осуществлено в обычных условиях, известных специалисту, в частности, путем гидролиза, либо щелочного, например, гидроокисью натрия или калия в спиртовой среде, как, например, в метаноле, либо кислотным гидролизом при помощи соляной или серной кислоты.

с) Реакция присоединения функции сложного эфира , в которой E₁ может означать радикал алкил или арил, возможно замещенный и в случае необходимости защищенный, с превращением ее в ацил , может быть осуществлена, в частности, действием карбаниона: , в котором E₂, E₃ и E₄ одинаковые или различные, выбирают среди атома водорода, радикалов алкила, алкилтиоарила, алкилсульфоксида, арилсульфоксида, алкилсульфона, арилсульфона, ацила, свободного, превращенного в соль, этерифицированного или амидированного карбокси, радикалов алкила, алкилтио и арила, в случае необходимости замещенных и в случае необходимости защищенных, как указано выше.

Подобную реакцию осуществляют, в частности, так, как описано в экспериментальной части, или обычными методами, известными специалисту.

d) Функции циано описанных выше продуктов могут быть превращены в функцию кислоты в обычных условиях, известных специалисту, например, двойным гидролизом, осуществленным в кислотной среде, как, например, в смеси серной кислоты, ледяной уксусной кислоты и воды, причем эти три соединения берут предпочтительно в равных пропорциях, или в смеси гидроокись натрия, этанол и вода при температуре рефлюкса.

е) Реакцию превращения функции кислоты в функцию амида можно осуществлять, например, путем образования сначала хлорангидрида в обычных условиях, известных специалисту, например, действием SOCl₂, затем амидированием, как указано выше, или прямым амидированием вышеуказанной кислоты.

В частности, можно получать радикал: превращением функции кислоты в хлорангидрид действием SOCl₂ в таком растворителе, как, например, толуол или бензол, затем действием амина: Полученный таким способом амид может быть, при желании, превращен в тиоамид действием реактива ЛАВЕССОНА в толуоле.

f) Функция свободной или этерифицированной карбоксигруппы вышеописанных продуктов, при желании может быть восстановлена до спиртовой функции известными специалисту методами: функция этерифицированной карбоксигруппы может быть восстановлена до функции спирта известными специалисту методами, например, с помощью гидрида лития и алюминия в таком растворителе, как, например, тетрагидрофуран, или диоксан, или простой этиловый эфир.

Функция свободной карбоксигруппы вышеописанных продуктов может быть восстановлена до функции спирта, гидридом бора, например.

(g) Возможные алкоксифункции, такие как метокси, вышеописанных продуктов могут быть превращены в функцию гидроксила в обычных условиях, известных специалисту, например, с помощью трехбромистого бора в таком растворителе, как, например, хлористый метилен, или с помощью бромгидрата или хлоргидрата пиридина или же с помощью бромистоводородной или соляной кислоты в воде или трифторуксусной кислотой при рефлюксе.

h) Возможные спиртовые функции вышеописанных продуктов, при желании, могут быть превращены в функцию альдегида или кислоты окислением в обычных условиях, известных специалисту, как, например, действием окиси марганца для получения альдегидов или действием реактива Джонса для получения кислот.

i) j) Реакции превращения радикала формил в радикал карбамоила и радикал карбамоила в радикал нитрил осуществляют, в частности, в отношении радикалов R₃ и R₈, в обычных условиях известных специалисту, как, например, пропусканием кетонитрила и замещением с помощью амино (Chem. Comm 1971, стр. 733).

k) Функции нитрила вышеописанных продуктов могут быть превращены в тетразолил в обычных условиях, известных специалисту, как, например, циклоприсоединением азида металла, например азида натрия или азида триалкилолова, к функции нитрила, как указано в методе, описанном в цитированной ниже статье: J.Organometallic Chemistry., 33, 337 (1971) КОЗИМА S. & coll.

l) Группы алкилтио или арилтио вышеописанных продуктов могут быть превращены в соответствующие функции сульфоксида или сульфона в обычных условиях, известных специалисту, как, например, с помощью надкислоты, например надуксусной кислоты или метахлорнадбензойной кислоты, или же озоном, оксоном, периодатом натрия, в таком растворителе, как, например, хлористый метилен или диоксан при комнатной температуре.

Для получения сульфоксидной группы целесообразно использовать эквимолярную смесь соединения, содержащего группу алкилтио или арилтио, с таким реактивом, как надкислота. Для получения сульфоновой группы целесообразно использовать смесь соединения, содержащего группу алкилтио или арилтио, с избытком такого реактива, как надкислота.

m) Функции сульфида, сульфоксида или сульфона вышеописанных продуктов могут быть превращены в соответствующие функции сульфоксимина в обычных условиях, известных специалисту: неограничивающие примеры получений соединений, содержащих функцию сульфоксимина, описаны ниже.

Так, например, для приготовления таких соединений, как N-(арилсульфонил) сульфоксимины, и, например, в том случае, когда арильная группа означает радикал толуола, сульфоксимин может быть получен действием азотистого паратолуолсульфонила на соответствующий сульфоксид, т.е. - S(O)CH₃, предпочтительно в присутствии меди, как указано, например, в следующей ссылке: J A.C.S., 95, стр. 4287 (1973) Джонсон C.R.& coll.

Другой используемый метод заключается в обработке N-тозилсульфилимина, получаемого из сульфида действием, например, хлорамина "Т", окисляющего агента, как, например, гипохлорита натрия, в условиях фазового перехода, как указано, например, в следующей ссылке: J.Org.Chem., 19, стр. 2282 (1984) АКУТАГАВА К.& coll.

n) Реакцию превращения функции оксо в функцию тиоксо можно осуществлять, в частности, при помощи реактива ЛАВЕССОНА в условиях, определенных выше.

о) Реакцию превращения радикала ацила в радикал можно осуществлять конденсацией с производным гидроксиламина, такого как NH₂-O-R₆, в котором R₆ имеет вышеуказанное значение, в спиртовом растворителе, как, например, метанол или этанол.

Реакцию превращения радикала ацила в радикал можно осуществлять, например, конденсацией с производным гидразина, таким как соединение: , в котором R₇ и R₈ имеют вышеуказанное значение, в спиртовом растворителе (например, метанол или этанол).

p) Реакцию превращения кислотной функции в тетразолил-карбоксильную можно осуществлять, например, предварительным превращением кислотной функции в хлорангидрид, как указано выше, затем действием цианида меди в обычных условиях, известных специалисту, на полученный хлорангидрид, с получением радикала , который можно превратить в радикал: , например, действием соединения Sn(Bu)₃ в толуоле.

f) Реакцию превращения функции бета-кетосульфоксида в функцию альфакето-тиоэфира можно осуществлять бромированием по альфа положению кетосульфоксида, например, действием N-бромсукцинимида, например, в хлористом метилене, затем реакцией ПУММЕРЕРА, осуществляемой в смеси трифторуксусной кислоты и хлористого метилена или же в смеси серной кислоты и диоксана.

В частности, как определено выше в с) и q), можно осуществлять схему реакций 1 (см. в конце описания) соединений обычными методами, известными специалисту.

Иллюстрации подобных реакций, определенных выше, даны в получении описанных ниже примеров.

Соединения формулы (I), а также их соли присоединения с кислотами имеют интересные фармакологические свойства.

Продукты формулы (I), описанные выше, обладают антагонистическими свойствами к рецепторам ангиотензина II, и являются ингибиторами действия ангиотензина II, в частности, подавляют сосудосуживающий эффект, а также трофический эффект на уровне миоцитов.

Эти свойства позволяют их рекомендовать для использования в терапии. Так, соединения формулы 1 можно использовать в качестве медикаментов, причем соединения формулы (I) могут находиться в различных рацемических изомерных формах или в виде оптически активных изомеров, а также в виде их солей присоединения с фармацевтически приемлемыми минеральными или органическими кислотами.

Таким образом, изобретение относится к применению продуктов формулы (I), определенных выше, которые могут находиться в виде возможных изомерных рацемических формах или в виде оптически активных изомеров, а также их солей присоединения с фармацевтически приемлемыми минеральными или органическими кислотами в качестве медикаментов.

В частности, в качестве медикаментов могут быть использованы продукты, описанные ниже в примерах, и, в частности, следующие продукты формулы (1): - 2-бутил-1-((2'-(((((циклогексилметил)амино)карбонил) амино)сульфонил)(1,1'-бифенил) 4-ил)метил) 4-метил-тио-альфа- оксо-1Н-имидазол-5-уксусная кислота; - 2-бутил-4-(метилтио)бета-оксо-1-((2'-((((пропиламино) карбонил)амино)сульфонил)(1,1'- бифенил) 4-ил)метил) 1Н-имидазол-5-этилпропаноат; - 2-бутил-4-(метилтио) 1-((2'-((((пропиламино)карбонил)амино) сульфонил) (1,1'-бифенил) 4-ил)метил)-N-(1Н-тетразол-5-ил) 1Н-имидазол-5-карбоксамид; - 2-бутил-4-(метилтио)альфа-оксо-1-((2'-(((((фенилметил) амино)карбонил)амино)сульфонил)(1,1'-бифенил) 4-ил)метил) 1H-имидазол 5-уксусная кислота; - 4'-((2-бутил-5-(2-(метилсульфинил)ацетил) 4-(метилтио) 1Н-имидазол-1-ил)метил)-N-(((фенилметил)амино)карбонил) (1,1'-бифенил) 2-сульфонамид; - 4-(метилтио) 1-((2'-(((((фенилметил)амино)карбонил)амино) сульфонил)(1,1'-бифенил) 4-ил)метил) 2-пропил-N-(2Н-тетразол-5-ил) 1H-имидазол 5-карбоксамид; - 2-бутил-4-(метилтио)альфа-оксо-N-(фенилметил) 1-((2'- ((((((фенилметил)амино)карбонил)амино)сульфонил)(1,1'-бифенил)4-ил) 1Н-имидазол-5-ацетамид; - 4'-((4-метилтио) 5-(2-фенилсульфинил)ацетил)-2-пропил-1Н- имидазол-1-ил)метил-N-(((фенилметил)амино)карбонил)(1,1'-бифенил)- 2-сульфонамид; - 2-