Диазепиноиндолы - ингибиторы фосфодиэстераз-iv

Диазепиноиндолы - ингибиторы фосфодиэстераз-iv

Реферат

 

Использование в медицине описываемых производных диазепиноиндола общей формулы I, где R и A имеют указанные в формуле изобретения значения, их рацемические формы, их изомерные конфигурации, определяемые углеродом в положении 3 диазепиноиндол-4-онового ядра, и их фармакологически приемлемые соли, являющиеся ингибиторами фосфодиэстераз-IV, фармацевтические композиции на их основе, обладающие повышенной в отношении ингибирования фосфодиэстераз-IV активностью. 3 с. и 8 з. п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к новым, содержащим диазепиновую группу соединениям с биологической активностью, более конкретно к производным диазепиноиндола, их рацемическим формам, их изомерным конфигурациям, определяемым углеродом в положении 3 диазепиноиндол-4-онового ядра и их фармакологическим приемлемым солям, промежуточным соединениям и фармацевтической композиции с ингибирующей фосфодиэстеразу IV активностью.

Известны производные бензодиазепинона, которые проявляют свойства антагонистов холецитокина (см. заявку ЕР N 0340064 A1, кл. C 07 D 487/06, A 61 К 31/55, опубл. 02.11.1989 г.).

Кроме того, известны производные пиразолопиримидина, которые могут представлять собой активное вещество фармацевтической композиции с ингибирующей фосфодиэстеразу IV активностью (см. заявку ЕР N 0463756 A1, кл. C 07 D 487/04, A 61 К 31/635, опубл. 02.01.1995 г.).

Задачей изобретения является расширение ассортимента содержащих диазепиновую группу соединений, обладающих ингибирующей фосфодиэстеразу IV активностью.

Поставленная задача решается предлагаемыми производными диазепиноиндола общей формулы (I) в которой R - водород, низший алкил или низший алкоксил; A - фенил, тиенил, 4-7-членный гетеромоноциклический остаток, содержащий 1-4 атома азота, ненасыщенный конденсированный гетероциклический остаток с 1-5 атомами азота, незамещенные или замещенные 1-3 независимыми группами, выбранными из группы, включающей галоген, низший алкил, низший галогеналкил, низший алкоксил, ацетокси, амино, трет.-бутоксикарбониламино, циклоалкилкарбониламино и ацетамид, при условии, что, когда R означает водород, то: I) A не означает 2-индолильный радикал; II) для рацемических форм A не означает фенильный радикал, замещенный галогеном; галогеном и аминогруппой; галогеналкильной группой; или 1-3 алкоксильными группами, их рацемическими формами, их изомерными конфигурациями, определяемыми углеродом в положении 3 диазепино-индол-4-онового ядра и их фармакологическими приемлемыми солями.

В первую группу производных диазепиноиндола вышеприведенной формулы (I) входят соединения, у которых абсолютной конфигурацией атома углерода в -положении к карбонилу диазепинового цикла является (R)-конфигурация.

Во вторую группу производных диазепиноиндола вышеприведенной формулы (I) входят соединения, у которых A означает фенил, пиридил, тиенил, пиримидил, индолил, хинолил, изохинолил, пиразоло-триазинил, имидазо-пиридил и имидазо-пиримидил, незамещенные или замещенные 1-3 независимыми группами, выбранными из группы, включающей галоген, низший алкил, низший галогеналкил, низший алкоксил, ацетокси, амино, трет.-бутоксикарбониламино, циклоалкилкарбониламино и ацетамид.

В третью группу производных диазепиноиндола вышеприведенной формулы (I) входят соединения, у которых R означает низший алкил или низший алкоксил.

В четвертую группу производных диазепиноиндола вышеприведенной формулы (I) входят соединения, у которых R означает метил или метоксигруппу.

В частности предпочитаются производные диазепиноиндола формулы (I), выбранные из группы, включающей а) (3R)-N-(4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро-[1,4] диазепино-[6,7,1-hi] индол-3-ил)изоникотинамид; б) (4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро-[1,4] диазепино[6,7,1-hi]индол-3- ил)амид(3R)-изохинолин-3-карбоновой кислоты; в) (4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро- [1,4]диазепино[6,7,1-hi] индол-3-ил)амид (3R)-4,7-диметил-пиразол[5,1-с] [1,2,4] -триазин-3-карбоновой кислоты; г) (9-метил-4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро-[1,4] диазепино[6,7,1-hi] индол-3-ил)амид(3R)-изохинолин-3-карбоновой кислоты; д) (3R)-4-хлор-N-(9-метокси-4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро-[1,4] диазепино[6,7,1-hi]индол-3-ил)бензамид; е) (9-метокси-4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро-[1,4]диазепино[6,7,1-hi] индол-3-ил)амид(3R)-хинолин-3-карбоновой кислоты; ж) (9-метокси-4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро-[1,4]диазепино [6,7,1-hi]индол-3-ил)амид(3R)-хинолин-6-карбоновой кислоты; з) (3R)-3-хлор-4-метокси-N-(4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро-[1,4] диазепино[6,7,1-hi]индол-3-ил)бензамид; и) (3R)-4-амино-3,5-дихлор-N-(4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро- [1,4] диазепино[6,7,1-hi]индол-3-ил)бензамид; к) (3R)-5,6-дихлор-N-(4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро-[1,4] диазепино [6,7,1-hi]индол-3-ил)никотинамид; л) (3R)-2-метокси-N-(9-метил-4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро-[1,4] диазепино[6,7,1-hi]индол-3-ил)бензамид; м) (3R)-N-(9-метил-4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро-[1,4] -диазепино [6,7,1-hi]индол-3-ил)изоникотинамид; н) (9-метил-4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро-[1,4] диазепино[6,7,1-hi] индол-3-ил)амид(3R)-4,7-диметил-пиразол-[5,1-с] [1,2,4]триазин-3- карбоновой кислоты.

Дополнительным объектом изобретения является фармацевтическая композиция с ингибирующей фосфодиэстеразу IV активностью, которая помимо фармацевтически приемлемого наполнителя содержит по крайней мере одно производное диазепиноиндола общей формулы (Iа) в которой R¹ - водород, низший алкил или низший алкоксил: A¹ - фенил, тиенил, 4-7-членный гетеромоноциклический остаток, содержащий 1-4 атома азота, ненасыщенный конденсированный гетероциклический остаток с 1-5 атомами азота, незамещенные или замещенные 1-3 независимыми группами, выбранными из группы, включающей галоген, низший алкил, низший галогеналкил, низший алкоксил, ацетокси, амино, трет. -бутоксикарбониламино, циклоалкилкарбониламино и ацетамид, его рацемическую форму, или изомерную конфигурацию, определяемую углеродом в положении 3 диазепино-индол-4-онового ядра, или фармакологически приемлемую соль.

В качестве предпочтительного активного вещества предлагаемая фармацевтическая композиция содержит соединения вышеприведенной формулы (I), которые указаны выше как предпочтительные.

Под "фармакологически приемлемыми солями" соединений формул (I) и (Ia) понимаются соли с кислотами или основаниями.

В качестве кислот пригодны неорганические или органические нетоксичные кислоты, такие как, например, бромистоводородная, соляная, серная, сульфаминовая, фосфорная, азотная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, слизевая, аскорбиновая, памоиновая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфониловая, ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, этансульфоновая, щавелевая, изетиновая и другие кислоты. Пригодны также различные соли четвертичного аммония производных формулы (I).

В качестве оснований пригодны неорганические или органические нетоксичные основания, такие как, например, гидроксиды щелочных и щелочноземельных металлов (лития, натрия, калия, магния и кальция), амиды (дибензилэтилендиамин, триметиламин, пиперидин, пирролидин, бензиламин и другие) или гидроксиды четвертичного аммония, как тетраметиламмоний-гидроксид.

Производные диазепиноиндола вышеприведенных формул (I) и (Ia) получают известными методами, например, тем, что рацемический или оптически активный амин формулы (II) где R имеет вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с производным карбоновой кислоты формулы (III) где A имеет вышеуказанное значение и Z означает галоген, азидогруппу, имидазол-1-ильную группу, группу-O-CO-Z₁, Z₁ может быть, помимо A, пространственно затрудненным алкильным радикалом с 3-6 атомами углерода; кроме того, Z₁ может означать группу O-Z₂, где Z₂ означает ароматическую группу, включающую один или два цикла и замещенную одной или несколькими нитрогруппами или атомами галогена.

Данный способ можно осуществлять тремя вариантами А, Б, В, в которых используют исходные соединения (IIIА), (IIIБ) и (IIIВ), соответственно: Варианты А, Б и В можно осуществлять следующим образом.

Вариант А: Соединение формулы (II) растворяют в 5-50 объемах безводного органического растворителя, например, в хлорированном углеводороде, таком как дихлорметан или хлороформ; в линейном или циклическом простом эфире, таком как 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран или диоксан; в полярном апротонном растворителе, таком как пиридин, диметилсульфоксид или диметилформамид, или в любом другом растворителе, пригодном для осуществления реакции конденсации, или же в соответствующей смеси двух или нескольких этих растворителей, и в полученный раствор добавляют 1-2 эквивалента галоидангидрида кислоты формулы A-CO-X, в которой X означает галоген, предпочтительно хлор, а A имеет вышеуказанное значение.

Затем добавляют такое же эквимолярное количество неорганического или органического основания, предпочтительно триэтиламина, и перемешивают при температуре от -20^oC до температуры кипения реакционной среды в течение времени от 30 минут до 24 часов. Реакционную смесь, возможно разбавленную одним из вышеуказанных растворителей, затем обрабатывают последовательно разбавленным раствором неорганической кислоты, насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, а потом водой.

После упаривания растворителя продукт обычно очищают путем флэш-хроматографии на колонке с диоксидом кремния по методу, разработанному Still и др. Д. Org. Chem., 43, 2923 (1978).

Вариант Б: Стадия 1: Соединение формулы A-COOH, в котором A имеет вышеуказанное значение, растворяют в 5-50 объемах органического растворителя, такого как растворители, описанные для способа A. В полученный раствор добавляют три эквивалента соединения формулы Z₂-OH, в которой Z₂ имеет вышеуказанное значение, причем предпочтительными группами Z₂ являются п-нитрофенил, 2,4-динитрофенил и, в частности, пентафторфенил, в присутствии дегидратирующего агента, такого как карбодиимид, и возможно соли пиридиния. Реакционные условия подобны таковым варианта A. После упаривания растворителя продукт, в зависимости от его степени чистоты, определяемой с помощью тонкослойной хроматографии, очищают путем флэш-хроматографии или используют таким, какой есть, в реакции стадии 2.

Стадия 2: Полученный на предыдущей стадии сложный эфир добавляют к одному эквиваленту соединения формулы (II), растворенному в безводном этилацетате. Реакционные условия подобны таковым варианта А. После выпаривания растворителя продукт очищают путем флэш-хроматографии.

Вариант В: К соединению формулы (II), растворенному в 5-50 объемах одного из указанных выше при варианте A растворителей, добавляют в небольшом избытке кислоту формулы A-COOH, в которой A имеет вышеуказанное значение, в присутствии одного эквивалента агента конденсации, такого как N,N'-дизамещенный карбодиимид, N,N'-карбонилдиимидазол, или как предпочтительный O- [(этоксикарбонил)цианометиламино]-N,N,N',N'-тетраметилуроний- тетрафторборат или бром-трис(пирролидинофосфоний)гексафторфосфат, и двух эквивалентов третичного амина. Реакционные условия подобны таковым варианта A.

Смесь экстрагируют последовательно разбавленным раствором неорганической кислоты, насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и водой. После выпаривания растворителя продукт очищают путем флэш-хроматографии.

Дополнительным объектом изобретения являются производные диазепиноиндола вышеприведенной формулы (II), в которой R означает метил или метоксигруппу, которые представляют собой промежуточные соединения для получения производных диазепиноирдола вышеприведенной формулы (I), у которых R означает метил или метокси.

Рацемические и/или энантиомерные амины вышеприведенной формулы (II) можно получать известными методами, например, путем аминирования находящегося в (альфа-положении карбонила диазепиноиндола формулы (IV) с помощью производного гидроксиламина или хлорамина; или же, в две стадии, путем взаимодействия соединения формулы (IV) с оксимирующим реагентом для получения оксима формулы (V) причем вторая стадия заключается в каталитическом восстановлении оксима водородом в присутствии катализатора восстановления или путем реакции с цинком в присутствии уксусной кислоты или с хлоридом олова (II). Приводимая в конце описания схема иллюстрирует синтез соединения формулы (II).

Индол формулы (IX) восстанавливают до соответствующего индолина формулы (VIII), который конденсируют с бензонитрилом формулы (VII) в присутствии кислоты Льюиса для получения, после гидролиза, бензофенона формулы (VI).

Получение продукта формулы (IV) из продукта формулы (VI) в присутствии этилглицината в пиридине осуществляют по методу, описанному Hester J.B. и Др., J. Med. Chem., 13, 827-835 (1970).

Для получения оптически активного соединения формулы (II) можно действовать следующим образом: - конденсировать рацемическое соединение формулы (II) с производным -аминокислоты в формуле D или L, в котором амино-функция защищена легко удаляемой группой, предпочтительно трет.-бутилоксикарбонильной группой. В полученном соединении удаляют защитную группу путем гидролиза, предпочтительно в кислой среде в присутствии трифторуксусной кислоты, и полученный продукт разделять на его диастереоизомеры с помощью хроматографии; получают два изомера амина, конденсированного с аминокислотой. Путем разложения по Эдману снова получают два энантиомера амина формулы (II); или же: - растворять рацемическое соединение формулы (II) в растворе оптически активной кислоты, как, например, в энантиомере миндальной, дибензоилвинной, ди-п-толуилвинной, камфор-сульфоновой, п-нитробензоилглутаминовой или винной кислот, с целью получения двух диастереоизомерных солей, затем, вследствие различия в растворимости, кристаллизовать селективно одну из них из соответствующего растворителя.

Получение производных диазепиноиндола вышеприведенных формул (I) и (Ia) поясняется следующими примерами, в которых чистоту, идентичность и физико-химические характеристики полученных промежуточных и целевых продуктов определяют следующим образом: - чистоту определяют путем тонкослойной хроматографии на силикагеле (Мерk 60-F254) и наблюдаемый Rf соотносят к используемому растворителю для элюирования, который, чаще всего, идентичен таковому, используемому для препаративной хроматографической очистки соединений. Для этих растворителей используют следующие условные сокращения: S.A: метиленхлорид; S.A1: смесь дихлорметана с ацетатом в соотношении 97:3 по объему; S.A2: смесь дихлорметана с ацетоном в соотношении 96:4 по объему; S.A3: смесь дихлорметана с ацетоном в соотношении 95:5 по объему; S.A4: смесь дихлорметана с ацетоном в соотношении 90:10 по объему; S.A5: смесь дихлорметана с ацетоном в соотношении 88:12 по объему; S.A6: смесь дихлорметана с ацетоном в соотношении 85:15 по объему; S.A7: смесь дихлорметана с этилацетатом в соотношении 98:2 по объему; S.A8: смесь дихлорметана с метанолом в соотношении 98:2 по объему; S.A9: смесь дихлорметана с метанолом в соотношении 97:3 по объему; S.A10: смесь дихлорметана с метанолом в соотношении 95:5 по объему; S.B: этилацетат; S.B1: смесь этилацетата с циклогексаном в соотношении 70:30 по объему; S.B2: смесь этилацетата с циклогексаном в соотношении 60:40 по объему; S.B3; смесь этилацетата с метанолом в соотношении 97:3 по объему; S.B4: смесь этилацетата с метанолом в соотношении 95:5 по объему; - идентичность элементной формулы полученных соединений с элементной формулой целевых структур подтверждают путем анализа основных элементов. Результаты указаны в соответствии с предлагаемой структурой, учитывая возможные сольваты или гидраты; - идентичность полученных продуктов с предлагаемыми структурами подтверждают их спектром протонного ядерного магнитного резонанса и путем их инфракрасных спектров.

Спектры ¹-ЯМР снимают при 400 МГц на приборе марки Брюкер, причем соединения растворяют в дейтерохлороформе с три-метилсиланом в качестве внутреннего стандарта. Указывают природу сигналов, их хим. сдвигу в м.д. (миллионные доли), число протонов, к которому их относят, и их ионообменную способность с D₂O.

Инфракрасные спектры регистрируют при использовании таблетки из бромида калия на спектрометре Шимадэу IR-435; - в качестве физико-химических характеристик приводятся: температура плавления соединений, определяемая по методу в капилляре, и соответствующие значения которой приводятся без поправки; вращательная способность соединений, определяемая при комнатной температуре, близкой к 20^oC, на приборе Polartronic в кювете длиной 10 см, и результаты определения которой в некоторых случаях позволяют оценить оптическую чистоту путем расчета избытка одного из энантиомеров (е.е.). С целью стандартизации химическая номенклатура полученных продуктов представляет собой таковую, определяемую с помощью программного обеспечения "Autonom", версия 1.0 Beilstein Institut изд. Springler), которое создает систематические номенклатуры соединений согласно правилам IUPAC. Также для простоты природу заместителя R приводимых в примерах продуктов уточняют только тогда, когда он отличен от водорода.

Промежуточные соединения формулы (II) Промежуточное соединение (1.а): (3RS)-3-Амино-1-фенил-6,7- дигидро-3Н-[1,4]диазепино[6,7,1-hi]индол-4-он (II-R,S).

Соединение получают по методике, описанной в примере 1, стадии a) и b), европейской заявки N 0340064.

Промежуточное соединение (1.б): (3R)-3-Амино-1-фенил-6,7- дигидро-3Н-[1,4]-диазепино[6,7,1-hi]индол-4-он (II-R).

Получение соединения описывается в примере 5, стадии a), b), с), d), h), экспериментальной части вышеуказанной заявки ЕР N 0340064 A1. Однако предпочтителен альтернативный способ, который состоит в разделении путем фракционной кристаллизации промежуточного рацемического соединения (1.а) за счет образования и разделения диастереоизомеров с N-ацетил-L-фенил-аланином: - 74,0 г (267 ммоль) (3R,S)-3-Амино-1-фенил-6,7-дигидро-3Н- [1,4]диазепино[6,7,1-hi] индол-4-она (промежуточное соединение (1.а)) растворяют в 210 мл кипящего н-пропанола. В то же время 44,1 г (267 ммоль) N-ацетил-L-фенил-аланина растворяют в 140 мл кипящего н-пропанола. Оба раствора смешивают, оставляют охлаждаться, вносят затравку в виде нескольких кристаллов. После выдерживания в течение трех дней кристаллы отфильтровывают и высушивают. Масса их составляет 50,0 г (е.е. = 77%). Продукт перекристаллизовывают последовательно два раза из кипящего этилацетата. Получают 39,0 г (е.е. = 97%). Маточные растворы от первой кристаллизации выпаривают, остаток обрабатывают кипящим этилацетатом. После кристаллизации, фильтрации и высушивания получают 35,0 г кристаллов (е.е. = 50%), которые, после двух последовательных кристаллизаций из кипящего этилацетата, позволяют получить 17,0 г (е.е. = 97%) продукта. Объединенные две партии кристаллов дают 56,0 г (выход = 95%) соли (3R)-энантиомера амина с N-ацетил-L-фенил-аланином. Т.пл. = 171^oC. []_D = +132^o (с = 1, метанол).

- 42,4 г (96 ммоль) соли (3R)-амина интенсивно перемешивают в присутствии 500 мл этилацетата и 500 мл 1 н. раствора гидроксида натрия. После растворения этилацетатную фазу отделяют, промывают насыщенной хлоридом натрия водой, затем дегидратируют и выпаривают. Получают 25,4 г промежуточного амина (1.б). Выход = 95%. Т.пл. = 79^oC. []_D = +172^o (с = 1, дихлорметан).

¹-ЯМР, (м.д.): 3,05-3,5 (м, 2H), 3,3 (уш.с, 2H, обмениваемые); 3,9-4,0 (м, 1H); 4,6-4,7 (м, 1H), 7,05-7,6 (м, 9H). ИК-спектр: 3350, 1670, 1600, 1560, 1420, 1380, 1340, 1290, 1240, 760, 730, 690 см¹.

Промежуточное соединение (2.а): (3R,S)-3-Амино-9-метил-1- фенил-6,7-дигидро-3H-[1,4]диазепино[6,7,1-hi]индол-4-он (II-R,S; R = CH₃) - Стадия 1: 5-Метил-индолин К раствору 20,0 г (152 ммоль) 5-метил-индола в 300 мл ледяной уксусной кислоты при температуре ниже 20^oC маленькими порциями добавляют 28,74 г (457 ммоль) цианоборгидрида натрия. Добавление при слегка экзотермической реакции осуществляют в течение трех часов, и оно сопровождается незначительным выделением водорода. Перемешивают в течение 12 часов при температуре ниже 20^oC, затем добавляют 300 мл воды и pH-значение реакционной среды доводят до 10-12 путем добавления 500 мл 30%-ного раствора гидроксида натрия. Смесь экстрагируют два раза дихлорметаном, затем органическую фазу промывают с помощью 100 мл воды. Выпаривают, остаток очищают путем флэш-хроматографии на колонке с диоксидом кремния, причем используемым элюирующим средством является смесь возрастающей полярности метанола в дихлорметане. Получают 15,3 г (выход = 75%) бесцветного масла, которое при хранении окрашивается в каштановый цвет (атмосфера азота и отсутствие света). ТСХ (тонкослойная хроматография): S.A8; 0,39.

¹ЯМР, (м. д. ): 2,2 (с, 3H); 2,95 (т, 2H); 3,4 (м, 3H, из которых 1 обмениваемый); 6,5 (д, 1H); 6,8 (д, 1H); 6,95 (с, 1H).

- Стадия 2: 7-Бензоил-5-метил-индолин 13,70 г (103 ммоль) 5-Метил-индолина растворяют в 360 мл 1,2-дихлорэтана. При температуре ниже 5^oC прикапывают 13,24 г (113 ммоль) трихлорида бора в виде 1М раствора в дихлорметане, 20,36 г (197 ммоль) бензонитрила, затем 13,73 г (103 ммоль) безводного трихлорида алюминия. Смесь кипятят в течение 16 часов с обратным холодильником (температура массы составляет 82-84^oC). После охлаждения осуществляют гидролиз путем добавления 103 мл 4 н. соляной кислоты и нагревания в течение 20 минут при 80^oC. Оставляют охлаждаться до 20^oC и проводят экстракцию дихлорметаном. Водную фазу повторно экстрагируют с помощью 100 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы промывают раствором гидроксида натрия, затем концентрированным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. После фильтрации и упаривания получают 22,10 г твердого вещества желтого цвета. Выход = 91%. Т.пл. = 84^oC. Соответствующий анализ для CHNO.

ТСХ: S.A; 0,46.

¹-ЯМР (м.д.): 2,2 (с, 3H); 3,05 (т, 2H); 3,75 (т, 2H); 6,9 (уш.с, 1H обмениваемый); 7,05 (уш.с, 2H); 7,5 (м, 3H); 7,65 (м, 2H).

- Стадия 3: 9-Метил-1-фенил-6,7-дигидро-3H-[1,4]диазепино[6,7,1-hi] индол-4-он В 140 мл пиридина вводят 21,0 г (88 ммоль) 7-бензоил-5-метил-индолина, затем 43,2 г (31 ммоль) этилглицинат- хлоргидрата. Нагревают при перемешивании при температуре 110-115^oC, постоянно отгоняя образующиеся легкие фракции. Спустя 12 часов охлаждают и добавляют 150 мл 2,5%-ного раствора карбоната натрия в воде и в 150 мл дихлорметана. Водную фазу отделяют, экстрагируют с помощью 150 мл дихлорметана. Органические фазы объединяют и промывают водой. Растворитель упаривают, затем остаток очищают путем флэш-хроматографии на колонке с диоксидом кремния, причем используемым элюирующим средством является этилацетат. Получают 22,0 г очищенного продукта в виде твердого вещества бежево-каштанового цвета. Выход = 80%. Т.пл. = 132^oC.

ТСХ: S.B; 0,70.

¹ЯМР, (м. д.): 2,3 (с, 3H); 3,15 (т, 2H); 4,25 (т, 2H); 4,3 (т, 2H): 7,0 (с, 1H); 7,25 (с, 1H); 7,45 (м, 3H); 7,55 (м, 2H).

Стадия 4: 3-Гидроксиимино-9-метил-1-фенил-6,7-дигидро-3H- [1,4]диазепино-[6,7,1-hi]индол-4-он 21,0 г (76 ммоль) вышеполученного продукта растворяют в смеси из 84 мл тетрагидрофурана и 168 мл толуола. Охлаждают и при температуре ниже 0^oC добавляют 21,3 г (190 ммоль) трет.-бутилата калия. При добавлении возникает экзотермическая реакция, и раствор окрашивается в черный цвет. После перемешивания в течение 20 минут в течение 10 минут добавляют около 9,35 г (80 ммоль) изоамилнитрита. Перемешивают в течение 10 минут при температуре ниже 0^oC, затем добавляют 31,2 мл ледяной уксусной кислоты и 300 мл воды. Нерастворимую часть отфильтровывают и добавляют 200 мл дихлорметана. Декантируют и водную фазу промывают с помощью 200 мл дихлорметана. Органические фазы объединяют и промывают с помощью 200 мл воды. После выпаривания растворителя остаток обрабатывают 40 мл метанола. Выкристаллизовавшийся продукт отфильтровывают, промывают с помощью 20 мл охлажденного метанола, затем высушивают. Получают 15,06 г твердого вещества желтого цвета. Выход = 65%. Т.пл. = 247^oC.

ТСХ: S.B2; 0,38.

¹ЯМР (м. д. ): 2,3 (с, 3H); 3,2 (т, 2H); 4,4 (т, 2H); 7,3 (м, 3H); 7,4-7,6 (м, 3H), 7,9 (уш.с, 1H).

Стадия 5: (3R,S)-3-Амино-9-метил-1-фенил-6,7,-дигидро-3H- [1,4]диазепино-[6,7,1-hi]индол-4-он 1,32 г 5%-ного рутения-на-угле добавляют к раствору 4,4 г (14,4 ммоль) полученного на предыдущей стадии продукта в 150 мл метанола. Гидрируют при давлении 8 бар при 80^oC в течение 6 часов, затем отфильтровывают, и катализатор промывают. После выпаривания остаток очищают путем флэш-хроматографии на колонке с диоксидом кремния, причем используемым элюирующим средством является смесь из этилацетата, постепенно обогащаемого метанолом. Получают 2,87 г очищенного амина в виде твердого вещества желто-бежевого цвета. Выход = 68%, Т.пл. = 116^oC.

ТСХ: S.B4; 0,14.

¹ЯМР, (м.д.): 2,3 (с, 3H): 2,4 (уш.с, 2H обмениваемые); 3,1 (м, 1H); 3,3 (м, 1H); 3,95 (м, 1H); 4,65 (м, 1H); 7-7,6 (м, 8H).

Промежуточное соединение (2.б): (3R)-3-Амино-9-метил-1-фенил- 6,7-дигидро-3H-[1,4]диазепино[6,7,1-пз-]индол-4-он (II-R; R = CH₃) 19,95 г (68 ммоль) (R,S)-амина формулы (2.а) растворяют в 200 мл ацетонитрила при кипячении с обратным холодильником. В то же время 26,45 г (68 ммоль) ди-п-толуоил-винной кислоты растворяют в 260 мл ацетонитрила при кипячении с обратным холодильником. Горячие растворы смешивают, затем выдерживают в течение 24-х часов при комнатной температуре. Кристаллы белого цвета отфильтровывают и промывают их 100 мл охлажденного ацетонитрила, затем высушивают. Оптическую чистоту определяют путем введения во взаимодействие 5 мг амина с фенил-3-метилизоцианатом и исследования полученного продукта на хроматографической колонке типа Pirckle при элюировании смесью изопропанола с циклогексаном в соотношении 50: 50 по объему. Отфильтрованные кристаллы массой 20,6 г (е.е. = 45%) перекристаллизовывают три раза последовательно из ацетонитрила для получения очищенного продукта (е.е. = 98%). Получают 12,0 г продукта. Т.пл. = 233^oC.

[]_D +177^o (с = 1, метанол).

Вышеполученную соль суспендируют в 100 мл этилацетата. При интенсивном перемешивании добавляют насыщенный раствор гидрокарбоната натрия. Спустя несколько минут водную фазу удаляют. Органическую фазу промывают водой, сушат, затем растворитель выпаривают на холоду в атмосфере азота. Получают очищенное основание. Т.пл. = 68^oC.

[]_D = +207^o (с = 1, дихлорметан).

Промежуточное соединение (3. а): (3R,S)-3-Амино-9-мет-окси-1- фенил-6,7-дигидро-3H-[1,4]диазепино[6,7,1-hi]индол-4-он (II-R., S; R= CH₃O) Соединение получают из 5-метокси-индола в 5 стадий согласно методике, описанной для получения промежуточного соединения (2.а): Стадия 1: 5-Метокси-индолин Выход = 83%. Светло-желтая жидкость, которая окрашивается на свету.

ТСХ: S.B2; 0,38.

¹ЯМР, (м.д.): 3,0 (т, 2H); 3,41 (с, 1H обмениваемый); 3,5 (т, 2H); 3,7 (с, 3H); 6,6 (с, 2H); 6,8(с, 1H).

Стадия 2: 7-Бензоил-5-метокси-индолин Выход = 38%. Твердое вещество оранжевого цвета. Т.пл. = 123^oC ТСХ: S.A7; 0,81.

¹-ЯМР, (м.д.): 3,05 (т, 2H); 3,65 (с, 3H); 3,75 (т, 2H), 6,75 (уш.с, 2H, из которых 1H обмениваемый); 6,95 (уш.с, 1H); 7,4-7,55 (м, 3H); 7,65 (м, 2H).

Стадия 3: 9-Метокси-1-фенил-6,7-дигидро-3H-[1,4]диазепино [6,7,1-hi]индол-4-он Выход = 82%: Смола коричневого цвета.

ТСХ: S.A6; 0,73.

¹ЯМР, (м.д.): 3,1 (т, 2H); 3,7 (с, 3H): 4,3 (т, 2H); 3,9 (с, 2H): 6,6 (с, 1H); 7,0 (с, 1H); 7,3-7,5 (м, 3H); 7,6 (д, 2H).

Стадия 4: 3-Гидроксиимино-9-метокси-1-фенил-6,7-дигидро-3H- [1,4]диазепино[6,7,1-hi]индол-4-он Выход = 53%. Твердое вещество желто-оранжевого цвета. Т.пл.= 205^oC.

TCX: S.A5,0,17.

¹ЯМР, (м.д.): 3,2 (т, 2H); 3,7 (с, 3H); 4,4 (т, 2H); 6,7 (т, 2H); 7,1 (с, 1H); 7,4-7,6 (м, 3H); 7,8 (д, 2H); 8,6 (с, 1H).

Стадия 5: (3R,S)-3-Амино-9-метокси-1-фенил-6,7-дигидро-3H- [1,4]диазепино-[6,7,1-hi]индол-4-он.

Выход = 67%. Твердое вещество желто-бежевого цвета. Т.пл. = 84^oC.

TCX: S.B3; 0,24.

¹ЯМР, (м.д.): 3,2 (т, 2H); 3,7 (с, 3H); 4,4 (т, 2H); 5,3 (с, 1H); 6,7 (с, 1H); 7,1 (с, 1H): 7,4-7,8 (м, 5H); 2,1 и 8,5 (уш.с, 2H обмениваемые).

Промежуточное соединение (3.6): (3R)-3-Амино-9-метокси-1- фенил-6,7-дигидро-3H-[1,4]диазепино[6,7,1-hi]индол-4-он (II-R; R=CH₃O).

10,0 г (32,3 ммоль) (R,S)-амина формулы (3.а) растворяют в 100 мл ацетонитрила при кипячении с обратным холодильником. В то же самое время 12,47 г (32,3 ммоль) ди-п-толуоил-винной кислоты растворяют в 100 мл ацетонитрила при кипячении с обратным холодильником. Горячие растворы смешивают, затем оставляют для кристаллизации путем охлаждения до комнатной температуры. После выдерживания в течение ночи кристаллы белого цвета отфильтровывают и промывают их с помощью 100 мл охлажденного ацетонитрила, затем высушивают. Эти кристаллы (е.е. = 37%) перекристаллизовывают 2 раза последовательно из ацетонитрила для получения очищенного продукта (е.е. 99,5%). После этой очистки осуществляют хроматографию при использовании колонки с оптически активной неподвижной фазой C₁₈ типа Pirckle, элюируя смесью изопропанола с н-гексаном в соотношении 50:50. Получают 9,9 r продукта. Выход = 44%. Т.пл. = 168^oC.

9,9 г вышеполученной соли суспендируют в 100 мл этилацетата. При интенсивном перемешивании добавляют насыщенный раствор гидрокарбоната натрия, спустя несколько минут удаляют водную фазу. Органическую фазу промывают с помощью 50 мл воды, сушат, затем растворитель выпаривают на холоду в атмосфере азота. Получают 4,1 г очищенного основания. Выход = 95%. Т.пл. = 84^oC. []_D = +23^o (с = 1,1: дихлорметан).

Примеры получения соединений формулы (I) согласно изобретению Так, как описано выше, соединения формулы (I) согласно изобретению получают путем взаимодействия 3-амино-1-фенил-6,7- дигидро-3H-[1,4]диазепино[6,7,1-hi] индол-4-онов, промежуточных соединений формулы (II), с галоидангидридом формулы (IIIА) согласно варианту А, со сложными, в частности пентафторфениловыми, эфирами формулы (IIIБ) согласно варианту Б или с карбоновыми кислотами формулы (IIIВ) согласно варианту В. Ниже приводятся общие методики осуществления этих способов.

Вариант А: В защищенном от влаги реакторе, при перемешивании, 10,0 ммоль промежуточного амина формулы (II) растворяют в 60 мл безводного дихлорметана. При температуре около 20^oC затем добавляют 10,0 ммоль галоидангидрида кислоты формулы (IIIA), после чего прикапывают 10,0 ммоль триэтиламина. Реакция протекает при перемешивании и при комнатной температуре от 15 до 20^oC и за ее ходом следят с помощью тонкослойной хроматографии. Когда реакция считается законченной, добавляют 120 мл дихлорметана к реакционной смеси, смесь экстрагируют последовательно с помощью 60 мл 1 н. раствора соляной кислоты, 60 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и, наконец, 60 мл воды. После высушивания дихлорметан выпаривают при пониженном давлении, остаток очищают путем флэш-хроматографии при использовании колонки с диоксидом кремния, причем элюирующим средством является смесь возрастающей полярности, образуемая, например, ацетоном в дихлорметане. Фракции после элюирования, содержащие, как определено, чистое соединение, объединяют, затем выпаривают при пониженном давлении. Для очищенного остаточного продукта определяют структуру и чистоту, как описано выше.

Вариант Б: Стадия 1: 10,0 ммоль промежуточной кислоты (IIIБ) формулы A-COOH и 3,55 г (19,3 ммоль) пентафторфенола растворяют в 25 мл дихлорметана. Затем добавляют 0,81 г (2,6 ммоль) п- диметиламинопиридиний-п-толуолсульфоната и: либо 22,4 ммоль дициклогексилкарбодиимида по варианту "Б.а", либо 22,4 ммоль N-(3- диметиламинопропил)-N'-этил-карбодиимида по варианту "Б.б".

Смесь перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре около 20^oC, затем нерастворимую часть отфильтровывают. Растворитель отгоняют, остаток очищают путем флэш-хроматографии на колонке с диоксидом кремния, используя в качестве наиболее часто применяемого элюирующего средства градиент ацетона в дихлорметане. Фракции, содержащие чистое соединение согласно ТСХ, объединяют, растворитель выпаривают, и после анализа остаточный промежуточный сложный эфир (IIIБ) в виде аморфной пены используют таким, какой есть в последующей стадии.

Стадия 2: 10,0 ммоль полученного в предыдущей стадии сложного пентафторфенилового эфира (IIIБ) добавляют к 10,0 ммоль промежуточного амина формулы (II), растворенного в безводном этилацетате. После перемешивания в течение 16 часов при комнатной температуре около 20^oC нерастворимую часть отфильтровывают, этилацетат выпаривают в вакууме, затем остаток очищают по методу флэш-хроматографии на колонке с диоксидом кремния, используя наиболее часто применяемый в качестве элюирующего средства градиент метанола в дихлорметане. Фракции, содержащие чистое соединение согласно ТСХ, объединяют, растворитель выпаривают, и очищенный остаток идентифицируют и анализируют.

Вариант В: В защищенном от влаги реакторе, при перемешивании, 10,0 ммоль промежуточного амина формулы (II) растворяют в 50,0 мл безводного дихлорметана. Затем при комнатной температуре около 20^oC добавляют 11,0 ммоль промежуточной кислоты (III В) формулы A-COOH, затем 10,0 ммоль (3,28 г) "TOTU" (сокращенное название о- [(этоксикарбонил)цианометиламино]-N,N,N',N'-тетра-метилуроний- тетрафторбората - производитель фирма Fluka, стандартное обозначение 02580). Смесь охлаждают до 0^oC, после чего добавляют 20,0 ммоль (2,55 г) N,N-диизопропилэтиламина, и смесь перемешивают в течение 12 часов при комнатной температуре, затем экстрагируют последовательно с помощью 50 мл 1 н. раствора соляной кислоты, 50 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и, наконец, 50 мл воды. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток очищают по методу флэш-хроматографии на колонке с диоксидом кремния, используя наиболее часто применяемый в качестве элюирующего средства градиент метанола в дихлорметане. Фракции, содержащие чистое соединение согласно ТСХ, объединяют, растворитель испаряют, и очищенный остаток идентифицируют и анализируют.

Пример 1.А: (4-Оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро-[1,4]диазепино [6,7,1-hi] индол-3-ил)-амид(3R,S)-2-хлор-4-трифторметил-пиримидин-5- карбоновой кислоты [формула (I); А = 5-(2-хлор-4-трифторметил-пиримидил)].

Соединение получают согласно варианту А, исходя из промежуточного соединения (1. а) и хлорангидрида 5-(2-хлор-4- трифторметил)-пиримидил-карбоновой кислоты. Выход = 72%.

Твердое вещество белого цвета. Т.пл. = 282^oC (разложение).

Анализ согласуется с C₂₃H₁₅ClF₃N₅O₂.

ТСХ: S.A4:0,70.

¹ЯМР (диметилсульфоксид), (м.д.): 2,9-3,6 (м, 2H); 3,7-4,2 (м, 1H); 4,4-4,75 (м, 1H); 5,45 (д, 1H, становится синглетом за счет обмена); 7,1-7,8 (м, 8H); 9,25 (с, 1H); 10,2 (д, 1H обмениваемый); ИК-спектр: 3200, 1670, 1560, 1540, 1520, 1430, 1345, 1210, 1140, 800, 735, 700 см^-1.

Пример 1. Б: М-(4-Оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро-[1,4] диазепино [6,7,1-hi] индол-3-ил)-амид(3R,S)-имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты [формула (I); А = 2-имидазо[1,2-а]пиридинил].

Соединение получают из промежуточного продукта (1.а) и имидазо[1,2-а] пиридин-2-карбоновой кислоты согласно методике, основанной на варианте В, которая состоит в осуществлении конденсации в тетрагидрофуране (ТГФ) в присутствии бром- трис(пирролидинофосфоний)гексафторфосфата ("РуBrор") и триэтиламина. 4,50 г (16,23 ммоль) промежуточного амина (1.а) растворяют в 150 мл безводного ТГФ. Добавляют 3,20 г (16,3 ммоль) имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты и 4,95 г (6,82 мл, 49 ммоль) триэтиламина. Смесь охлаждают на бане со льдом и добавляют 9,13 г (18,6 ммоль) "РуВrор" в 50 мл ТГФ. После перемешивания в течение 16 часов при комнатной температуре отфильтровывают нерастворимую часть, и растворители удаляют путем отгонки в вакууме. Остаток (12,2 г) очищают путем хроматографии на колонке с диоксидом кремния, элюируя этилацетатом, содержащим 5% ацетона. Фракции, содержащие очищенный продукт согласно ТСХ, объединяют, и растворитель выпаривают. Получают 5,1 г чистого продукта в виде аморфного вещества. Выход = 71%. Т.пл. = 260^oC. Анализ согласуется с C₂₅H₁₉FN₅O₂ H₂O.

ТСХ: S.A6; 0,27.

¹ЯMР (м.д.): 2,80-3,55 (м, 2H), 3,70-4,10 (м, 1H), 4,30-4,75 (м, 1H); 5,50-5,68 (д, 1H, после обмена становится синглетом); 6,65-7,70 (м, 11H); 8,00-8,15 (м, 2H); 8,85-8,95 (д, 1H обмениваемый).

ИК-спектр: 3100, 1725, 1640, 1520, 1390, 1275, 1020, 820, 800, 750 см^-1.

Пример 2.A: (3R)-2-Фтор-N-(4-Оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро- [1,4]диазепино[6,7,1-hi]индол-3-ил)бензамид [формула (I); А = 2-фторфенил] Соединение получают согласно варианту А из промежуточного соединения (1.6) и 2-фторбензоилхлорида. Выход = 50,5%.