Гидроксиэтиламино сульфонамиды гетероциклокарбонил аминокислоты, ингибирующие ретровирусную протеазу

Гидроксиэтиламино сульфонамиды гетероциклокарбонил аминокислоты, ингибирующие ретровирусную протеазу

Реферат

 

Описываются новые гидроксиэтиламино сульфонамиды гетероциклокарбонил аминокислот, представленные общей формулой (I), или их фармацевтически приемлемая соль, где n = 0; R¹ - алкил с 1 - 5 атомами углерода; R² - аралкил, в котором алкил имеет 1 - 3 атома углерода; R³ - алкил с 1 - 5 атомами углерода; R⁴ - группа формулы (II), где А и В каждый независимо - кислород; R⁶ - водород; R⁷ - водород. Новые соединения эффективны в качестве ингибиторов ретровирусных протеаз и, в частности, в качестве ингибитора ВИЧ-протеазы. 7 с. и 5 з.п.ф-лы, 40 табл.

Изобретение относится к ингибиторам ретровирусных протеаз, в частности к новым соединениям, композиции и способу ингибирования ретровирусных протеаз, таких как протеаза вируса иммунодефицита человека (ВИЧ, HIV). Данное изобретение, в частности, относится к гидроксиэтиламин сульфонамидным соединениям гетероциклокарбонил аминокислот, ингибирующим протеазы, композиции и способу ингибирования ретровирусных протеаз, профилактическому предотвращению (профилактике) ретровирусной инфекции или распространения ретровируса и лечению ретровирусной инфекции, например ВИЧ инфекции. Целью изобретения также являются способы получения таких соединений, а также промежуточные соединения, используемые в таких способах.

Во время репликационного цикла ретровирусов продукты транскрипции gag и gag-pol гена транслируются как белки. Эти белки затем процессируются вирусно колированной протеазой (или протеиназой) с получением вирусных ферментов и структурных белков ядра вируса. Чаще всего, белки предшественники gag процессируются в ядро белка, и белки предшественники pol процессируются в вирусные ферменты, например обратную транскриптазу и ретровирусную протеазу. Было показано, что правильное процессирование белков предшественников ретровирусной протеазой необходимо для сборки инфекционных виронов. Например, показано, что мутации сдвига рамки в протеазной области pol гена ВИЧ (HIV) предотвращают процессинг белка предшественника gag. Также было показано, путем сайт-направленного мутагенеза остатка аспарагиновой кислоты в активном сайте ВИЧ протеазы, что процессинг белка предшественника gag предотвращается. Поэтому были сделаны попытки ингибировать вирусную репликацию ингибированием действия ретровирусных протеаз.

Ингибирование ретровирусной протеазы обычно включает переход-состояние миметика, посредством чего ретровирусная протеаза подвергается действию соединения-миметика, которое связывается (обычно обратимым образом) с ферментом, конкурируя с gag и gag-pol белками, тем самым ингибируя специфический процессинг структурных белков и высвобождение ретровирусной протеазы самой по себе. Таким образом, можно эффективно ингибировать репликацию ретровирусных протеаз.

Было предложено несколько классов соединений, в частности, для ингибирования протеаз, как например, для ингибирования ВИЧ протеазы. Такие соединения включают изостеры (isosteres) гидроксиэтиламина и восстановленные изостеры амида. Например, ЕР 0346847; ЕР 0342541; Roberts et al, "Rational Design of Peptide-Based Proteinase Inhibitors", Science, 248, 358 (1990); и Erickson et al, "Design Activity, и 2,8 Crystal Structure of a C₂ Symmetric Inhibitor Complexed to HIV-I Protease", Science, 249, 527 (1990). US 5157041, WO 94/04491, WO 94/04492, WO 94/04493, WO 94/05639, WO 92/08701 и Заявка на Пат. США Сер. N 08/294468, поданная 23 августа, 1994 г, (каждый из которых включен сюда в качестве ссылки), описывают ингибиторы ретровирусной протеазы, содержащие гидроксиэтиламин, гидроксиэтилмочевину или гидроксиэтил сульфонамид изостер.

Известно несколько классов соединений, которые полезны в качестве ингибиторов протеолитического фермента-ренина. Например, US N 4599198; UK 2184730; GB 2209752; EP 0264795; GB 2200115 и US SIR H725. Из них GB 2200115, GB 2209752, EP 0264795, US SIR H725 и US 4599198 раскрывают мочевиносодержащие гидроксиэтиламиновые ингибиторы ренина. В EP 468641 описаны ингибиторы ренина и промежуточные соединения для получения ингибиторов, которые включают сульфонамидсодержащие гидроксиэтиламиновые соединения, такие как 3-(т-бутоксикарбонил) амино-циклогексил-1-(фенилсульфонил)амино-2(5)-бутанол. В Пат. GB 2200115 описаны сульфамоилсодержащие гидроксиэтиламиновые ингибиторы ренина, и в EP 0264795 раскрыты некоторые сульфонамидсодержащие гидроксиэтиламиновые ингибиторы ренина. Однако, известно, что, хотя ренин и ВИЧ протеазы обе классифицируются как аспартил протеазы, соединения, которые эффективны в качестве ингибиторов ренина, обычно нельзя предсказать, будут ли они эффективны для ингибирования ВИЧ протеазы.

Данное изобретение относится к определенным соединениям, являющимся ингибиторами ретровирусных протеаз, их аналогам и их фармацевтически приемлемым солям, сложным эфирам и пролекарствам. Предлагаемые соединения характеризуются как соединения-ингибиторы, представляющие собой гидроксиэтиламин сульфонамиды гетероциклокарбонил аминокислот. Соединения изобретения ингибируют преимущественно ретровирусные протеазы, такие как протеаза вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Поэтому данное изобретение также включает фармацевтические композиции, способы ингибирования ретровирусных протеаз и способы лечения или профилактики ретровирусной инфекции, такой как ВИЧ инфекции. Объектом изобретения также являются способы получения таких соединений, а также промежуточные продукты, используемые в таких способах.

В данном изобретении предложено соединение, ингибирующее ретровирусную протеазу, формулы: или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство или сложный эфир, где n = 0 или 1; R¹ представляет алкил, алкенил, алкинил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, цианоалкил, имидазолилметил, -CH₂CONH₂, -CH₂CH₂CONH₂, -CH₂S(O)₂NH₂, - CH₂SCH₂, -CH₂S(O)CH₃, -CH₂S(O)₂CH₃, -C(CH₃)₂SCH₃, -C(CH₃)₂S(O)CH₃ или -C(CH₃)₂S(O)₂CH₃ группы; предпочтительно R¹ представляет алкил с 1-5 атомами углерода, алкенил с 2-5 атомами углерода, алкинил с 2-5 атомами углерода, гидроксиалкил с 1-3 атомами углерода, алкоксиалкил, в котором алкил имеет 1-3 атома углерода, и алкокси имеет 1-3 атома углерода, цианоалкил, в котором алкил имеет 1-3 атома углерода, имидазолилметил, -CH₂CONH₂, -CH₂CH₂CONH₂, -CH₂S(O)₂NH₂, -CH₂SCH₃, -CH₂S(O)CH₃, -CH₂S(O)₂CH₃, -C(CH₃)₂SCH₃, -C(CH₃)₂S(O)CH₃ или -C(CH₃)₂S(O)₂CH₃ группы; более предпочтительно R¹ представляет алкил с 1-4 атомами углерода, алкенил с 2-3 атомами углерода, алкинил с 3-4 атомами углерода, цианометил, имидазолилметил, -CH₂CONH₂, -CH₂CH₂CONH₂, -CH₂S(O)₂NH₂, -CH₂SCH₃, -CH₂S(O)CH₃, -CH₂S(O)₂CH₃, -C(CH₃)₂SCH₃, -C(CH₃)₂S(O)CH₃ или -C(CH₃)₂S(O)₂CH₃ группы; наиболее предпочтительно R¹ представляет втор-бутил, трет-бутил, изо-пропил, 3-пропинил или -C(CH₃)₂S(O)₂CH₃; R² представляет алкил, аралкил, алкилтиоалкил, арилтиоалкил или циклоалкилалкил; предпочтительно R² представляет алкил с 1-5 атомами углерода, аралкил, в котором алкил имеет 1-3 атома углерода, алкилтиоалкил, в котором алкил имеет 1-3 атома углерода, арилтиоалкил, в котором алкил имеет 1-3 атома углерода, или циклоалкилалкил, в котором алкил имеет 1-3 атома углерода, кольцо имеет 3-6 атома углерода; более предпочтительно R² представляет алкил с 3-5 атомами углерода, арилметил, алкилтиоалкил, в котором алкил имеет 1-3 атома углерода, арилтиометил или циклоалкилметил, в котором кольцо имеет 5-6 атомов углерода; еще более предпочтительно R² представляет изобутил, н-бутил, CH₃SH₂CH₂-, бензил, фенилтиометил, (2-нафтилтио)метил, 4-метоксифенилметил, 4-гидроксифенилметил, 4-фторфенилметил или циклогексилметил; еще более предпочтительно R² представляет бензил, 4-фторфенилметил или циклогексилметил; наиболее предпочтительно R² представляет бензил; R³ представляет алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил; предпочтительно R³ представляет алкил, имеющий 1-5 атомов углерода, циклоалкил с 5-8-членным кольцом или циклоалкилметил, в котором кольцо имеет 3-6 атомов углерода; более предпочтительно R³ представляет пропил, изоамил, изобутил, бутил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклогексил или циклогептил; более предпочтительно R³ представляет изобутил или циклопентилметил; R⁴ представляет арил, гетероарил или гетероцикл; предпочтительно R⁴ представляет арил, бензосконденсированный с 5-6 членным гетероарильным кольцом или бензосконденсированный с 5-6 членным гетероциклом; или R⁴ представляет группу формулы: где A и B каждый независимо представляет О, S, SO или SO₂; предпочтительно A и B каждый представляет О; R⁴ представляет дейтерий, алкил или галоген; предпочтительно R⁶ представляет дейтерий, алкил с 1-5 атомами углерода, фтор или хлор; более предпочтительно R⁶ представляет дейтерий, метил, этил, пропил, изопропил или фтор; R⁷ представляет водород, дейтерий, алкил или галоген, предпочтительно R⁷ представляет водород, дейтерий, алкил с 1-3 атомами углерода, фтор или хлор; более предпочтительно R⁷ представляет водород, дейтерий, метил или фтор, или R⁶ или R⁷ каждый независимо представляет фтор или хлор и предпочтительно R⁶ или R⁷ каждый представляет фтор; или R⁴ представляет группу формулы: где Z представляет О, S или NH; и R⁹ представляет группу формулы: где Y представляет O, S или NH; X представляет связь, О или NR²¹; R²⁰ представляет водород, алкил, алкенил, алкинил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклоалкил, аминоалкил, N-монозамещенный или N,N-дизамещенный аминоалкил, где указанные заместители представляют алкил или аралкил, карбоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, цианалкил или гидроксиалкил; предпочтительно R²⁰ представляет водород, алкил с 1-5 атомами углерода, алкенил с 2-5 атомами углерода, алкинил с 2-5 атомами углерода, аралкил с 1-5 атомами углерода, гетероаралкил с 5-6 членами в кольце, в котором алкил имеет 1-5 атомов углерода, гетероциклоалкил с 5-6 членами в кольце, в котором алкил имеет 1-5 атомов углерода, аминоалкил с 2- 5 атомами углерода, N-монозамещенный или N,N-дизамещенный аминоалкил, в котором алкил имеет 2-5 атомов углерода, где указанные заместители представляют собой алкил с 1-3 атомами углерода, аралкил, в котором алкил имеет 1-5 атомов углерода, карбоксиалкил с 1-5 атомами углерода, алкоксикарбонилалкил с 1-5 атомами углерода, цианалкил с 1-5 атомами углерода или гидроксиалкил с 2-5 атомами углерода; более предпочтительно R²⁰ представляет водород, алкил с 1-5 атомами углерода, фенилалкил, в котором алкил имеет 1-3 атома углерода, гетероциклоалкил с 5-6 членами в кольце, в котором алкил имеет 1-3 атомов углерода, или N-монозамещенный или N,N-дизамещенный аминоалкил с 2-3 атомами углерода, где указанные заместители представляют алкил с 1-3 атомами углерода; и наиболее предпочтительно R²⁰ представляет водород, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, бензил, 2-(1-пирролидинил) этил, 2-(1-пиперидинил)этил, 2-(1-пиперазинил)этил, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил, 2-(1-морфолинил)этил, 2-(1-тиаморфолинил)этил или 2-(N,N-диметиламино)этил; R²¹ представляет водород или алкил; предпочтительно R²¹ представляет водород или алкил с 1-3 атомами углерода; более предпочтительно R²¹ представляет водород или метил; и наиболее предпочтительно ²¹ представляет водород; или группа формулы -NR²⁰R²¹ является гетероциклом; предпочтительно группа формулы -NR²⁰R²¹ является гетероциклом с 5-6 членами в кольце; более предпочтительно группа формулы -NR²⁰R²¹ является пирролидинилом, пиперидинилом, пиперазинилом, 4-метилпиперазинилом, 4-бензилпиперазинилом, морфолинилом или тиаморфолинилом; и R²² представляет алкил или R²⁰R²¹N-алкил; предпочтительно R²² представляет алкил или R²⁰R²¹N-алкил, где алкил имеет 1-3 атомов углерода; и более предпочтительно R²² представляет алкил с 1-3 атомами углерода; и предпочтительно R⁴ представляет фенил, 2-нафтил, 4-метоксифенил, 4-гидроксифенил, 3,4-диметоксифенил, 3-аминофенил, 4-аминофенил, бензотиазол-5-ил, бензотиазол-6-ил, 2-амино-бензотиазол-5-ил, 2-(метоксикарбониламино)бензотиазол-5-ил, 2-аминобензотиазол-6-ил, 2-(метоксикарбониламино)бензотиазол-6-ил, 5-бензоксазолил, 6-бензоксазолил, 6-бензопиранил, 3,4-дигидробензопиран-6-ил, 7-бензопиранил, 3,4-дигидробензопиран-7-ил, 2,3-дигидробензофуран-5-ил, бензофуран-5-ил, 1,3-бензодиоксол-5-ил, 2-метил-1,3-бензодиоксол-5-ил, 2,2-диметил-1,3-бензодиоксол-5-ил, 2,2-дидейтеро-1,3-бензодиоксол-5-ил, 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил, 1,4-бензодиоксан-6-ил, 5-бензимидазолил, 2-(метоксикарбониламино)бензимидазол-5-ил, 6-хинолинил, 7-хинолинил, 6-изохинолинил или 7-изохинолинил; более предпочтительно R⁴ представляет фенил, 2-нафтил, 4-метоксифенил, 4-гидроксифенил, бензотиазол-5-ил, бензоксазол-6-ил, бензоксазол-5-ил, 2,3-дигидробензофуран-5-ил, бензофуран-5-ил, 1,3-бензодиоксол-5-ил, 2-метил-1,3-бензодиоксол-5-ил, 2,2-диметил-1,3-бензодиоксол-5-ил, 2,2-дидейтеро-1,3-бензодиоксол-5-ил, 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил, 1,4-бензодиоксан-6-ил, 2-(метоксикарбониламино)бензотиазол-5-ил, 2-(метоксикарбониламино) бензотиазол-6-ил или 2-(метоксикарбониламино)бензимидазол-5-ил; и более предпочтительно R⁴ представляет фенил, 4-метоксифенил, 4-гидроксифенил, бензотиазол-5-ил, бензоксазол-6-ил, 2,3-дигидробензофуран-5-ил, бензофуран-5-ил, 1,3-бензодиоксол-5-ил, 2-метил-1,3-бензодиоксол-5-ил, 2,2-диметил-1,3-бензодиоксол-5-ил, 2,2-дидейтеро-1, 3-бензодиоксол-5-ил, 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил, 1,4-бензодиоксан-6-ил, 2-(метоксикарбониламино)бензотиазол-6-ил или 2-(метоксикарбониламино)бензимидазол-5-ил; R¹⁰ представляет водород, алкил с 1-3 атомами углерода, бензил, фенилметоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил или 4-метоксифенилметоксикарбонил; предпочтительно R¹⁰ представляет водород, метил или бензил; наиболее предпочтительно R¹⁰ представляет водород; R¹¹ представляет водород, гидроксиалкил или алкоксиалкил, где алкил имеет 1-3 атомов углерода; предпочтительно R¹¹ представляет водород; R¹² и R¹³ каждый независимо представляет водород, гидрокси, алкокси, 2-гидроксиалкокси, гидроксиалкил или алкоксиалкил, предпочтительно R¹² и R¹³ каждый независимо представляет водород, гидрокси, алкокси, 2-гидроксиэтокси, гидроксиалкил или алкоксиалкил, где алкил имеет 1-3 атомов углерода, более предпочтительно R¹² и R¹³ каждый независимо представляет водород, гидрокси, метокси или этокси; или R¹¹ и R¹² или R¹² и R¹³ вместе с атомами углерода, с которыми они соединены, представляют бензогруппу, которая необязательно замещена по крайней мере одним гидрокси или алкокси с 1-3 атомами углерода; предпочтительно R¹¹ и R¹² вместе с атомами углерода, с которыми они соединены, представляют бензогруппу, которая необязательно замещена по крайней мере одним гидрокси или метокси.

Абсолютная стереохимия атома углерода -CH(OH)-группы является предпочтительно (R). Абсолютная стереохимия атома углерода -CH(R¹)-группы является предпочтительно (S). Абсолютная стереохимия атома углерода CH(R²)-групп является предпочтительно (S).

Группа соединений, описанных формулой I, представляющих особый интерес, включает соединения формулы II: или их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства или сложные эфиры, где n, R¹, R², R³, R⁴ и R¹⁰ являются такими, как определено выше.

Группа соединений, описанных формулой II, представляющих особый интерес, включает соединения формулы III: или их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства или сложные эфиры, где n, R¹, R², R³, R⁴ и R¹⁰ являются такими, как определено выше.

Более предпочтительная группа соединений, описанных формулой III, включает соединения или их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства или сложные эфиры, где n равно 0; R¹ представляет втор-бутил, трет-бутил, изо-пропил, 3-пропинил или -C(CH₃)₂S(O)₂CH₃; R² представляет бензил; R³ представляет пропил, изоамил, изобутил, бутил, циклогексил, циклогептил, циклопентилметил или циклогексилметил; R⁴ является таким, как определено выше; и R¹⁰ представляет водород, метил или бензил.

Соединения, представляющие интерес, являются следующими: 2S-[[(пирролидин-2-ил)карбонил] амино]-N-[2R-гидрокси-3-[[(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил] (2-метилпропил)амино]-1S-(фенилметил)пропил]-3,3-диметил-бутанамид; 2S-[[(пирролидин-2-ил)карбонил] амино] -N-[2R-гидрокси-3- [[(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил] (2-метилпропил)амино] -1S- (фенилметил)пропил]-3-метил-бутанамид; 2S-[[(пирролидин-2-ил)карбонил] амино] -N-[2R-гидрокси-3- [[(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1S- (фенилметил)пропил]-3S-метил-пентанамид; 2S-[[(пирролидин-2-ил)карбонил] амино] -N-[2R-гидрокси-3- [[(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1S- (фенилметил)пропил]-4-пентинамид; 2S-[[(пирролидин-2-ил)карбонил]амино]-N-[2R-гидрокси-3 [[фенилсульфонил] (2-метилпропил)амино]-1S-(фенилметил)пропил] -3,3-диметил-бутанамид; 2S-[[(пирролидин-2-ил)карбонил]амино]-N-[2R-гидрокси-3- [[фенилсульфонил](2-метилпропил)амино]-1S-(фенилметил)пропил] -3-метил-бутанамид; 2S-[[(пирролидин-2-ил)карбонил]амино]-N-(2R-гидрокси-3- [[фенилсульфонил](2-метилпропил)амино]-1S-(фенилметил)пропил] -3S-метил-пентанамид; 2S-[[(пирролидин-2-ил)карбонил]амино]-N-[2R-гидрокси-3- [[фенилсульфонил](2-метилпропил)амино]-1S-(фенилметил)пропил] -4-пентинамид; 2S-[[(пирролидин-2-ил)карбонил] амино] -N-[2R-гидрокси- 3-[[(4-метоксифенил)сульфонил] (2-метилпропил)амино]-1S- (фенилметил)пропил]-3,3-диметил-бутанамид; 2S-[[(пирролидин-2-ил)карбонил] амино]-N-[2R-гидрокси-3- [[(4-метоксифенил)сульфонил] (2-метилпропил)амино] -1S- (фенилметил)пропил]-3-метил-бутанамид; 2S-[[(пирролидин-2-ил)карбонил] амино] -N-[2R-гидрокси-3- [[(4-метоксифенил)сульфонил] (2-метилпропил)амино] -1S- (фенилметил)пропил] -3S-метил-пентанамид; 2S-[[(пирролидин-2-ил)карбонил] амино] -N-[2R-гидрокси-3- [[(4-метоксифенил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1S- (фенилметил)пропил]-4-пентинамид; 2S-[[(пирролидин-2-ил)карбонил] амино] -N-[2R-гидрокси-3- [[(2,3-дигидробензофуран-5-ил)сульфонил] (2-метилпропил)амино] -1S-(фенилметил)пропил]-3,3-диметил-бутанамид; 2S-[[(пирролидин-2-ил)карбонил] амино] -N-[2R-гидрокси-3- [[(2,3-дигидробензофуран-5-ил)сульфонил] (2-метилпропил)амино] -1S-(фенилметил)пропил]-3-метил-бутанамид; 2S-[[(пирролидин-2-ил)карбонил] амино] -N-[2R-гидрокси-3- [[(2,3-дигидробензофуран-5-ил)сульфонил] (2-метилпропил)амино] -1S-(фенилметил)пропил]-3S-метил-пентанамид; 2S-[[(пирролидин-2-ил)карбонил] амино] -N-[2R-гидрокси-3- [[(2,3-дигидробензофуран-5-ил)сульфонил] (2-метилпропил)амино] -1S-(фенилметил)пропил]-4-пентинамид; 2S-[[(пирролидин-2-ил)карбонил]амино]-N-[2R-гидрокси-3- [[(бензотиазол-6-ил)сульфонил] (2-метилпропил)амино]-1S- (фенилметил)пропил] -3,3-диметил-бутанамид; 2S-[[(пирролидин-2-ил)карбонил]амино]-N-[2R-гидрокси-3- [[(бензотиазол-6-ил)сульфонил] (2-метилпропил)амино]-1S- (фенилметил)пропил] -3-метил-бутанамид; 2S-[[(пирролидин-2-ил)карбонил]амино]-N-[2R-гидрокси-3- [[(бензотиазол-6-ил)сульфонил] (2-метилпропил)амино]-1S- (фенилметил)пропил] -3S-метил-пентанамид; 2S-[[(пирролидин-2-ил)карбонил]амино]-N-[2R-гидрокси-3- [[(бензотиазол-6-ил)сульфонил] (2-метилпропил)амино]-1S- (фенилметил)пропил] -4-пентинамид; 2S-[[(пирролидин-2-ил)карбонил] амино] -N-[2R-гидрокси-3- [[(2-нафтил)сульфонил] (2-метилпропил)амино] -1S-(фенилметил) пропил]-3,3-диметил-бутанамид; 2S-[[(пирролидин-2-ил)карбонил] амино] -N-[2R-гидрокси-3- [[(2-нафтил)сульфонил] (2-метилпропил)амино] -1S-(фенилметил) пропил]-3-метил-бутанамид; 2S-[[(пирролидин-2-ил)карбонил] амино] -N-[2R-гидрокси-3- [[(2-нафтил)сульфонил] (2-метилпропил)амино] -1S-(фенилметил) пропил]-3S-метил-пентанамид; 2S-[[(пирролидин-2-ил)карбонил] амино] -N-[2R-гидрокси-3- [[(2-нафтил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1S-(фенилметил) пропил]-4-пентинамид; 2S-[[(пирролилин-2-ил)карбонил] амино]-N-[2R-гидрокси-3- [[(1,4-бензодиоксан-6-ил)сульфонил] (2-метилпропил)амино] -1S- (фенилметил)пропил]-3,3-диметил-бутанамид; 2S-[[(пирролидин-2-ил)карбонил] амино]-N-[2R-гидрокси-3- [[(1,4-бензодиоксан-6-ил)сульфонил] (2-метилпропил)амино] -1S- (фенилметил)пропил] -3-метил-бутанамид; 2S-[[(пирролидин-2-ил)карбонил] амино]-N-[2R-гидрокси-3- [[(1,4-бензодиоксан-6-ил)сульфонил] (2-метилпропил)амино] -1S- (фенилметил)пропил]-3S-метил-пентанамид и 2S-[[(пирролидин-2-ил)карбонил] амино]-N-[2R-гидрокси-3- [[(1,4-бензодиоксан-6-ил)сульфонил] (2-метилпропил)амино] -1S- (фенилметил)пропил]-4-пентинамид.

Используемый здесь термин "алкил", один или в сочетании, означает прямой или разветвленный алкильный радикал, содержащий предпочтительно от 1 до 8 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 5 атомов углерода, наиболее предпочтительно 1-3 атомов углерода. Примеры таких радикалов включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изоамил, гексил, октил и т.п. Термин "алкенил", один или в сочетании, означает прямой или разветвленный углеводородный радикал, имеющий одну или более двойных связей и содержащий предпочтительно от 2 до 10 атомов углерода, более предпочтительно от 2 до 8 атомов углерода, наиболее предпочтительно от 2 до 5 атомов углерода. Примеры подходящих алкенильных радикалов включают этенил, пропенил, 2-метилпропенил, 1,4-бутадиенил и т.п.

Термин "алкинил", один или в сочетании, означает прямой или разветвленный углеводородный радикал, имеющий одну или более тройных связей и содержащий предпочтительно от 2 до 10 атомов углерода, более предпочтительно от 2 до 5 атомов углерода. Примеры алкинильных радикалов включают этинил, пропинил (пропаргил), бутинил и т.п. Термин "алкокси", один или в сочетании, означает радикал алкилового эфира, где термин алкил имеет такое же значение, как указано выше. Примеры подходящих радикалов алкиловых эфиров включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изо-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и т.п.

Термин "циклоалкил", один или в сочетании, означает насыщенный или частично насыщенный моноциклический, бициклический или трициклический алкильный радикал, где каждая циклическая часть содержит предпочтительно от 3 до 8 атомов углерода в кольце, более предпочтительно от 3 до 7 атомов углерода в кольце, наиболее предпочтительно от 5 до 6 атомов углерода в кольце, и который может быть необязательно бензосконденсированной системой, которая необязательно замещена, как указано далее в определении "арила". Примеры таких циклоалкильных радикалов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, октагидронафтил, 2,3-дигидро-1Н-инденил, адамантил и т.п. Используемые здесь термины "бициклический" и "трициклический" включают как сконденсированные кольцевые системы, такие как нафтил и - -карболинил, так и замещенные кольцевые системы, такие как бифенил, фенилпиридил, нафтил и дифенилпиперазинил.

Термин "циклоалкилалкил" означает алкильный радикал, определенный выше, который замещен циклоалкильным радикалом, определенным выше. Примеры таких циклоалкилалкильных радикалов включают циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, 1-циклопентилэтил, 1-циклогексилэтил, 2-циклопентилэтил, 2-циклогексилэтил, циклобутилпропил, циклопентилпропил, циклогексилбутил и т.п. Термин "бензо", один или в сочетании, означает двухвалентный радикал C₆H₄=, производный от бензола.

Термин "арил", один или в сочетании, означает фенильный или нафтильный радикал, который необязательно замещен одним или более заместителей, выбранных из алкила, алкокси, галогено, гидрокси, амино, нитро, циано, галоидалкила, карбокси, алкоксикарбонила, циклоалкила, гетероцикло, алканоиламино, амидо, амидино, алкоксикарбониламино, N-алкиламидино, алкиламино, диалкиламино, N-алкиламидо, N,N-диалкиламидо, аралкоксикарбониламино, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил и т.п. Примеры арильных радикалов включают фенил, п-толил, 4-метоксифенил, 4-(трет-бутокси)фенил, 3-метил-4-метоксифенил, 4-фторфенил, 4-хлорфенил, 3-нитрофенил, 3-аминофенил, 3-ацетамидофенил, 4-ацетамидофенил, 2-метил-3-ацетамидофенил, 4-CF₃-фенил, 2-метил-3-аминофенил, 3-метил-4-аминофенил, 2-амино-3-метил-фенил, 2,4-диметил-3-аминофенил, 4-гидроксифенил, 3-метил-4-гидроксифенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 3-амино-1-нафтил, 2-метил-3-амино-1-нафтил, 6-амино-2-нафтил, 4,6-диметокси-2-нафтил, пиперазинилфенил и т.п.

Термины "аралкил" и "аралкокси", одни или в сочетании, означают алкил или алкокси радикалы, определенные выше, в которых по крайней мере один атом водорода замещен на арильный радикал, определенный выше, такой как бензил, бензилокси, 2-фенилэтил, дибензилметил, гидроксифенилметил, метилфенилметил, дифенилметил, дифенилметокси, 4-метоксифенилметокси и т.п. Термин "аралкоксикарбонил", один или в сочетании, означает группу формулы аралкил-O-C(О)-, в которой термин "аралкил" имеет значение, данное выше. Примерами аралкоксикарбонильного радикала являются бензилоксикарбонил и 4-метоксифенил-метоксикарбонил. Термин "арилокси" означает группу формулы арил-О-, в которой термин "арил" имеет значение, данное выше. Термин "алканоил", один или в сочетании, означает ацильный радикал, производный от алканкарбоновой кислоты, примеры которого включают ацетил, пропионил, бутурил, валерил, 4-метилвалерил и т.п.

Термин "циклоалкилкарбонил" означает ацильный радикал формулы циклоалкил-C(О)-, в котором термин "циклоалкил" имеет значение, данное выше, такой как циклопропилкарбонил, циклогексилкарбонил, адамантилкарбонил, 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтоил, 2-ацетамидо-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтоил, 1-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтоил и т. п. Термин "аралканоил" означает ацильный радикал, производный арилзамещенной алканкарбоновой кислоты, такой как фенил-ацетил, 3-фенилпропионил (гидроциннамоил), 4-фенилбутурил, (2-нафтил)ацетил, 4-хлорогидроциннамоил, 4-аминогидроциннамоил, 4-метоксигидроциннамоил и т.п.

Термин "ароил" означает ацильный радикал, производный от арилкарбоновой кислоты, причем "арил" имеет значения, указанные выше. Примеры таких ароильных радикалов включают замещенный и незамещенный бензоил или нафтоил, такие как бензоил, 4-хлорбензоил, 4-карбоксибензоил, 4-(бензилоксикарбонил)бензоил, 1-нафтоил, 2-нафтоил, 6-карбокси-2-нафтоил, 6-(бензилоксикарбонил)-2-нафтоил, 3-бензилокси-2-нафтоил, 3-гидрокси-2-нафтоил, 3-(бензилоксиформамидо)-2-нафтоил и т.п.

Термин "гетероцикло", один или в сочетании, означает насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический, бициклический или трициклический гетероциклический радикал, содержащий по крайней мере один, предпочтительно 1-4, более предпочтительно 1-2, атомов азота, кислорода или серы в кольце и имеющий предпочтительно 3-8 атомов в каждом кольце, более предпочтительно 3-7 атомов в каждом кольце и наиболее предпочтительно 5-6 атомов в каждом кольце.

"Гетероцикло" группа включает сульфоны, сульфоксиды, N-оксиды третичного азота кольца и карбоциклические сконденсированные и бензосконденсированные кольцевые системы. Такие гетероциклические группы могут быть необязательно замещены по крайней мере по одному, предпочтительно по 1-4, более предпочтительно по 1-2, атомам углерода галогеном, алкилом, алкокси, гидрокси, оксо, арилом, аралкилом, гетероарилом, гетероаралкилом, амидино, N-алкиламидино, алкоксикарбониламино, алкилсульфониламино и т.п., и/или по вторичному атому азота (т. е. -NH-) гидрокси, алкилом, аралкоксикарбонилом, алканоилом, гетероаралкилом, фенилом или фенилалкилом, и/или по третичному атому азота (т.е. =N-) оксидо группой.

"Гетероциклоалкил" означает алкильный радикал, определенный выше, в котором по крайней мере один атом водорода замещен на гетероциклический радикал, определенный выше, такой как пирролидинилметил, тетрагидротиенилметил, пиридилметил и т. п. Термин "гетероарил", один или в сочетании, означает ароматический гетероциклический радикал, определенный выше, который необязательно замещен, как определено выше в отношении определений "арила" и "гетероцикло".

Примерами таких гетероциклических и гетероарильных групп являются пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиаморфолинил, пирролил, имидазолил (например, имидазол-4-ил, 1-бензилоксикарбонилимидазол-4-ил и т.д.), пиразолил, пиридил (например, 2-(пиперидинил)пиридил и 2-(4-бензилпиперазин-1-ил-1-пиридинил и т.д.), пиразинил, пиримидинил, фурил, тетрагидрофурил, тиенил, тетрагидротиенил и его сульфоксид- и сульфонпроизводные, триазолил, оксазолил, тиазолил, индолил (например, 2-индолил и т.д.), хинолинил (например, 2-хинолинил, 3-хинолинил, 1-оксидо-2-хинолинил и т.д.), изохинолинил (например, 1-изохинолинил, 3-изохинолинил и т.д.), тетрагидрохинолинил (например, 1,2,3,4-тетрагидро-2-хинолил и т.д.), 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил (например, 1,2,3,4-тетрагидро-1-оксо-изохинолинил и т.д.), хиноксалинил, карболинил, 2-бензофуранкарбонил, 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил, метилендиоксифен-4-ил, метилендиоксифен-5-ил, этилендиоксифенил, бензотиазолил, бензопиранил, бензофурил, 2,3-дигидробензофурил, бензоксазолил, тиофенил и т.д.

Термин "циклоалкилалкоксикарбонил" означает ацильную группу, производную от циклоалкилалкоксикарбоновой кислоты формулы циклоалкилалкил-о-COOH, где циклоалкилалкил имеет значение, данное выше. Термин "арилоксиалканоил" означает ацильный радикал формулы арил-О-алканоил, где арил и алканоил имеют значения, данные выше. Термин "гетероциклоалкоксикарбонил" означает ацильную группу, производную от гетероциклоалкил-О-COOH, где гетероциклоалкил имеет значение, данное выше. Термин "гетероциклоалканоил" означает ацильную группу, производную от гетероциклоалкилкарбоновой кислоты, где "гетероцикло" имеет значение, данное выше.

Термин "гетероциклоалкоксикарбонил" означает ацильный радикал, производный от гетероциклоалкил-О-COOH, где "гетероцикло" имеет значение, данное выше. Термин "гетероарилоксикарбонил" означает ацильный радикал, производный от карбоновой кислоты, представленной формулой гетероарил-О-COOH, где гетероарил имеет значения, данные выше. Термин "аминокарбонил", один или в сочетании, означает аминозамещенную карбонильную (карбамоильную) группу, где аминогруппа может быть первичной, вторичной или третичной аминогруппой, содержащей заместители, выбранные из алкила, арила, аралкила, циклоалкила, циклоалкилалкила и т.п. Термин "аминоалканоил" означает ацильную группу, производную от аминозамещенной алкилкарбоновой кислоты, где аминогруппа может быть первичной, вторичной или третичной аминогруппой, содержащей заместители, выбранные из алкила, арила, аралкила, циклоалкила, циклоалкилалкила и т.п. Термин "галоген" означает фтор, хлор, бром или иод.

Термин "галоалкил" означает алкильный радикал, имеющий данное выше значение, где один или более водородов замещены галогеном. Примеры таких галоалкильных радикалов включают хлорметил, 1-бромэтил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 1,1,1-трифторэтил и т.п. Термин "уходящая группа" (L или W) обычно относится к группам, легко замещаемым нуклеофилом, таким как амин, тиол или спирт. Такие уходящие группы хорошо известны в данной области. Примеры таких уходящих групп включают, но ими не ограничиваются, N-гидроксисукцинимид, N-гидроксибензотриазол, галогениды, трифлаты, тозилаты и т.п. Предпочтительные уходящие группы указаны, где это целесообразно.

Способы получения соединений формулы I приведены ниже.

Следует отметить, что общий способ показан на примере получения соединений, имеющих конкретную стереохимию, например, где абсолютная стереохимия относительно гидроксильной группы обозначена как (R). Однако такие способы обычно применимы к соединениям противоположной конфигурации, например, где стереохимия относительно гидроксильной группы обозначена как (S). Кроме того, соединения, имеющие (R) стереохимию, могут быть использованы для получения соединений, имеющих (S) стереохимию. Например, соединение, имеющее (R) стереохимию, может быть превращено в соединение с (S) стереохимией с помощью хорошо известных способов.

Получение соединений формулы I Соединения данного изобретения, представленные формулой I, можно получить, используя следующие способы, схематически показанные на Схемах I и II (см. в конце описания).

N-защищенное производное хлоркетон аминокислоты, имеющее формулу: где P представляет аминозащитную группу и R² определен выше, восстанавливают в соответствующий спирт, используя подходящий восстанавливающий агент. Подходящие аминозащитные группы хорошо известны в данной области и к ним относятся карбобензокси, т-бутоксикарбонил и т.п. Предпочтительной аминозащитной группой является карбобензокси. Предпочтительным N-защищенным хлоркетоном является N-бензилоксикарбонил-L-фенилаланин хлор-метил кетон. Предпочтительным восстанавливающим агентом является борогидрид натрия. Реакцию восстановления проводят при температуре от -10^oC до около 25^oC, предпочтительно при около 0^oC, в подходящей системе растворителя, такой как, например, тетрагидрофуран и т.п. N-защищенные хлоркетоны коммерчески доступны, например, от Bachem. Inc., Torrance, California. Альтернативно, хлоркетоны можно получить по методике, представленной S.J. Fittkau, J. Pract. Chem., 315, 1037 (1973), и в дальнейшем применяя методики для N-защиты, которые хорошо известны в данной области.

Галогензамещенный спирт можно использовать непосредственно, как описано ниже, или предпочтительно подвергнуть взаимодействию, предпочтительно при комнатной температуре, с подходящим основанием в подходящей системе растворителя, с получением N-защищенного аминоэпоксида формулы: где P и R² такие, как определено выше. К подходящим системам растворителя для получения аминоэпоксида относятся этанол, метанол, изопропанол, тетрагидрофуран, диоксан и т.п., а также их смеси. К подходящим основаниям для получения эпоксида из восстановленного хлоркетона относятся гидроксид калия, гидроксид натрия, т-бутоксид калия, DBU и т.п. Предпочтительным основанием является гидроксид калия.

Альтернативно, защищенный аминоэпоксид можно получить, как указано в совместно поданной и одновременно рассматриваемой PCT заявке на патент N PCT/US93/04804 (WO 093/23388) и PCT/US94/12201, и заявке на Пат. США (US Patent Application Attorney Docket) N C-2860, каждая из которых приведена здесь в качестве ссылки, где раскрыты способы получения хирального эпоксида, хирального цианогидрина, хирального амина и других хиральных промежуточных продуктов, используемых для получения ингибиторов ретровирусной протеазы, которые используют в качестве исходного реагента DL-, D- или L-аминокислоту, которая реагирует с подходящей аминозащитной группой в подходящем растворителе с получением сложного эфира аминозащищенной аминокислоты. С целью иллюстрации, для получения ингибиторов данного изобретения можно использовать защищенную L-аминокислоту следующей формулы: где P³ представляет карбоксилзащищающую группу, например метил, этил, бензил, третичный бутил, 4-метоксифенилметил и т.п.; ² является таким, как определено выше; и P¹ и P² и/или P³ независимо выбирают из аминозащитных групп, включая, но не ограничиваясь, аралкил, замещенный аралкил, циклоалкенилалкил и замещенный циклоалкенилалкил, аллил, замещенный аллил, ацил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил и силил. Примеры аралкила включают, но не ограничиваются, бензил, орто-метилбензил, тритил и бензгидрил, которые могут быть необязательно замещены галогеном, C₁-C₈ алкилом, алкокси, гидрокси, нитро, алкиленом, амино, алкиламино, ациламино и ацилом, или их соли, такие как соли фосфония и аммония. Примеры арильных групп включают фенил, нафталенил, инданил, антраценил, дуренил, 9-(9-фенилфлюоренил) и фенантренил, циклоалкенилалкил или замещенный циклоалкенилалкил, содержащий C₆-C₁₀ циклоалкилы. Подходящие ацильные группы включают карбобензокси, т-бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, бензоил, замещенный бензоил, бутирил, ацетил, три-фтороацетил, три-хлороацетил, фталоил и т.п. Предпочтительно P¹ и P² независимо выбирают из аралкила и замещенного аралкила. Более предпочтительно P¹ и P² представляют бензил.

Дополнительно, P¹ и/или P² и/или P³ защитные группы могут образовать гетероциклическое кол