Производные 4-(замещенного фениламино)хиназолина или их фармацевтически приемлемые соли, способ ингибирования рецепторной тирозинкиназы и фармацевтическая композиция

Производные 4-(замещенного фениламино)хиназолина или их фармацевтически приемлемые соли, способ ингибирования рецепторной тирозинкиназы и фармацевтическая композиция

Реферат

 

Предложены производные 4-(замещенного фениламино)хиназолина формулы 1, в которой m представляет 1 или 2, n представляет 1 или 2, каждый R¹ независимо выбран из группы, состоящей из галогена; циано; гидрокси; R⁵; нитро; амино; трифторметила; С(=O)O R⁵, R⁵O, необязательно замещенного галогеном, гидрокси, (1-4)С алкокси, ацетокси, (1-4)С алкилпиперазинилом, морфолинилом, имидазолилом, 4-оксопиридилом или S(1-3)C - алкилом, необязательно замещенным карбокси; SO₂R⁵; SR⁵, необязательно замещенного циано, (1-4)С алкилом, S(1-4)С алкилом или 4-цианофенильной группой; толуолсульфониламино, NHSO₂R⁵; бензилсульфанила или фенилсульфанила, необязательно замещенного 1-2 атомами галогена; фенокси, необязательно замещенного 1-2 заместителями, выбранными из галогена, (1-4)С алкила, (1-4)С - алкокси, метансульфонила, метансульфанила и галогенфенилсульфанила; аллилсульфанила; винилокси, гуанидино и фтальимидо (1-4)С алкилсульфониламиногруппы; или два R¹ фрагмента, взятые вместе в 6 и 7 положениях хиназолина, образуют метилендиоксигруппу, где алкильные группы и алкильные фрагменты указанных алкоксигрупп могут быть прямой цепью и, если они составлены, по крайней мере, из трех атомов углерода, могут быть разветвленными, R² представляет водород, каждая R³ группа независимо выбрана из водорода, галогена и (1-4)алкила, R⁴ представляет азидо или (2-4)С алкинил, где указанный алкинил необязательно замещен гидрокси-, амино- или аминометильной группой, R⁵ представляет (1-4)С алкил, или их фармацевтически приемлемые соли. Указанные соединения ингибируют рецепторную тирозинкиназу и могут быть полезны при лечении гиперпролиферативных заболеваний, таких, как злокачественные опухоли у млекопитающих. Кроме того, предложены способ ингибирования рецепторной тирозинкиназы и фармацевтическая композиция, обладающая антипролиферативной активностью. 3 с. и 4 з.п. ф-лы, 2 табл.

Данное изобретение относится к производным 4- (замещенный фениламино)хиназолина, которые полезны при лечении гиперпролиферативных заболеваний, таких как злокачественные опухоли (рак) у млекопитающих.

Многие из теперешних методов лечения рака используют соединения, которые ингибируют синтез ДНК. Такие соединения являются обычно токсичными к клеткам, но их токсическое действие на быстро делящиеся опухолевые клетки может быть благоприятным. Были разработаны альтернативные подходы к противораковым агентам, механизм действия которых иной, чем ингибирование синтеза ДНК, для того, чтобы увеличить селективность действия против раковых клеток.

Известно, что клетки могут становиться раковыми за счет трансформации части ее ДНК в онкогены (т.е. гены, которые после активации ведут к образованию клеток злокачественной опухоли). Многие онкогены кодируют белки, которые являются аберрантными тирозинкиназами, способными вызывать трансформацию клеток. Альтернативно, сверхэкспрессия нормальной протоонкогенной тирозинкиназы может также приводить в результате к пролиферативным нарушениям, иногда приводящим в результате к злокачественному фенотипу.

Рецепторные тирозинкиназы представляют крупные ферменты, которые охватывают клеточную мембрану и обладают внеклеточным связывающим доменом для факторов роста, таких как эпидермальный фактор роста, трансмембранным доменом и внутриклеточной частью, которая функционирует как киназа, фосфорилируя специфические тирозиновые остатки в белках и, следовательно, оказывая влияние на пролиферацию клеток. Известно, что такие киназы являются часто аберрантно экспрессированными в обычных раковых опухолях человека, таких как рак груди, рак желудочно-кишечного тракта, такой как рак ободочной кишки, рак прямой кишки или желудка, лейкемия и рак яичников, бронхиальный или панкреатический рак. Показано было также, что рецептор фактор эпидермального роста (EGFR), который обладает активностью тирозинкиназы, мутируется и/или сверхэкспрессируется во многих раковых опухолях человека, таких как опухоли мозга, легких, сквамозных клеток, мочевого пузыря, желудка, груди, головы и шеи, азофаговые, гинекологические и тироидные опухоли.

Соответственно, признано было, что ингибиторы рецепторных тирозинкиназ являются полезными в качестве селективных ингибиторов роста раковых клеток млекопитающих. Например, эрбстатин, ингибитор тирозинкиназы, селективно аттенуирует (ослабляет) в атимических голых мышах трансплантированной рост карциномы молочной железы человека, которая экспрессирует рецепторную тирозинкиназу фактора эпидермального роста (EGFR), но не оказывает действие на рост другой карциномы, которая не экспрессирует рецептор EGF.

Показано было также, что ингибирующими свойствами в отношении тирозинкиназы обладают различные другие соединения, такие как производные стирола. Совсем недавно в пяти европейских патентных публикациях, а именно в EP 0 566 226 A1, EP 0 602 851 A1, EP 0 635 507 A1, EP 0 635 498 A1 и EP 0 520 722 A1, было описано, что некоторые производные хиназолина обладают противо-раковыми свойствами, которые являются результатом их свойств ингибирования тирозинкиназы. В публикации PCT WO 92/20642 также раскрываются бис-моно и бициклические арильные и гетероарильные соединения в качестве ингибиторов тирозинкиназы.

Хотя описанные выше противо-раковые соединения вносят важный вклад в данную область техники, в данной отрасли техники ведется продолжающийся поиск улучшенных противораковых фармацевтических веществ.

Данное изобретение направлено на 4-замещенный фениламино/хиназолиновые производные формулы и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства, где: m представляет 1, 2 или 3; каждый R¹ независимо выбран из водорода, галоида, гидрокси, амино, гидроксиамино, карбокси, (1-4)C- алкоксикарбонила, нитро, гуанидино, уреидо, карбамоила, циано, трифторметила, (R⁶)₂ N-карбонила и фенил-W-алкила, где W выбран из одинарной связи, O, S и NH; или каждый R¹ независимо выбран из циано-(1-4)C алкила и R⁹, где R⁹ выбран из группы, состоящей из R⁵, R⁵O, (R⁶)₂N, R⁷C(=O), R⁵ONH, A и R⁵Y; R⁵ представляет (1-4)C алкил; R⁶ представляет водород или R⁵, где символы R⁵ являются одинаковыми или различными; R⁷ представляет R⁵, R⁵O или (R⁶)₂N; A выбран из пиперидино- , морфолино, пирролидино и 4-R⁶-пиперазин-1-ила имидазол-1-ила, 4-пиридон-1-ила, карбокси-(1-4)C-алкила, фенокси, фенила, фенилсульфанила, (2-4)C алкенила, (R⁶)₂-N-карбонил-(1-4)C алкила; и Y выбран из S, SO, SO₂; алкильные фрагменты в (R⁶)₂N являются необязательно замещенными галоидом или R⁹, где R⁹ имеет значения, определенные выше, а алкильные фрагменты в ⁵ и R⁵O являются необязательно замещенными галоидом, R⁶O или R⁹, где R⁶ и R⁹ имеют значения, определенные выше, и где получающиеся в результате группы необязательно замещены галоидом или R⁹ при условии, что атом азота, кислорода или серы и еще один гетероатом не могут быть присоединены к одному и тому же атому углерода, и с дополнительным условием, что не более чем три "R⁹" звена могут быть включены в R¹; или каждый R¹ независимо выбран из R⁵- сульфониламино, фталимидо-(1-4)C алкилсульфониламино, бензамидо, бензолсульфониламино, 3-фенилуреидо, 2-оксопирролидин-1-ила, 2,5- диоксопирролидин-1-ила и R¹⁰-(2-4)C алканоиламино, где R¹⁰ выбран из галоида, R⁶O, (2-4)C-алканоилокси, R⁷C(=), и (R⁶)₂N; и где указанный бензамидо, или бензолсульфониламино, или фенильный, или фенокси, или анилино, или фенилсульфанильный заместитель в R¹ может необязательно нести один или два галогена, (1-4)C алкильных, циано, метансульфонильных или (1-4)C алкокси заместителя; или любые два R¹, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, включают 5-8-членное кольцо, включающее, по крайней мере, один или два гетероатома, выбранных из кислорода, серы или азота; и где алкильные группы или алкильные части алкокси или алкиламино групп могут быть с прямой цепью, или, если они составлены, по крайней мере из трех атомов углерода, они могут быть разветвленными или циклическими; R² выбран из водорода и необязательно замещенного (1-6)C- алкила; n представляет 1 или 2, и каждый R³ независимо выбран из водорода, необязательно замещенного (1-6)C-алкила, необязательно замещенного амино, галоида, гидрокси, необязательно замещенного гидрокси; R⁴ представляет азидо или R¹¹-этинил, где R¹¹ выбран из водорода, необязательно замещенного (1-6) C-алкила, где заместители выбраны из водорода, амино, гидрокси, R⁵O, R⁵NH и (R⁵)₂N.

Более особенно данное изобретение относится к соединениям формулы I, в которой m, n, R¹ и R³ имеют значения, определенные выше, и R² представляет водород, а R⁴ представляет R¹¹-этинил, где R¹¹ выбран из водорода, необязательно замещенного (1- 6)C-алкила, где заместители выбраны из водорода, амино, гидрокси, R⁵O, R⁵NH и (R⁵)₂N, или R⁴ представляет азидо.

Изобретение относится также к соединениям формулы I, в которой n имеет значения, определенные выше, и m представляет 1 или 2, каждый R¹ независимо выбран из водорода, гидрокси, амино, гидроксиамино, карбокси, нитро, карбамоила, уреидо; R⁵, необязательно замещенного галоидом, R⁶О, HOC(=O), (R⁶)₂NC(=O), A и (R⁶)₂N; R¹²O, где R¹² представляет HK, и K представляет (2-4)C-алкил, необязательно замещенный галоидом, R⁶O, (2-4)C- алканоилокси, HOC(=O), A и (R⁶)₂N, R⁶OKO, R⁶OKNH, CN и фенил; R⁵NH, необязательно замещенного галоидом, (2-4)C- алканоилокси, R⁶O, R⁷C(=O), (R⁶)₂N, A, R⁶OKO, R⁶OKNH, C₆H₅Y, CN; (R⁶)₂N(C= O), R⁵ONH, R⁵S, (1-4) C-алкилсульфониламино, фталимидо-(1-4)C-алкилсульфониламино: 3-фенилуреидо, 2-оксопирролидин-1-ила, 2,5-диоксопирролидин-1-ила, галоид-(2-4)C-алканоиламино, гидрокси-(2-4)C-алканоиламино, (2-4) C-алканоилокси-(2-4)C-алканоиламино, (1-4)C-алкокси-(2-4) C-алканоиламино, карбокси-(2-4)C-алканоиламино, (1-4) C-алкоксикарбонил-(2- 4)C-алканоиламино, карбамоил-(2-4) C-алканоиламино, N-(1-4)C-алкилкарбамоил- (2-4)C-алканоиламино, N, N-ди[(1-4)C-алкил]-карбамоил-(2-4)C-алканоиламино, амино- (2-4)C-алканоиламино, (1-4)C-алкиламино-(2-4)C-алканоиламино, ди- (1-4)C-алкиламино-(2-4)C-алканоиламино, и где указанный фенил или фенокси или анилино заместитель в R¹ может необязательно нести один или два галогена, (1-4)C-алкильных или (1-4)C-алкокси заместителя; или любые два R¹, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-8-членное кольцо, включающее, по крайней мере, один или два гетероатома, выбранных из кислорода, серы или азота; и где алкильные группы и алкильные части алкокси или алкиламино групп могут быть с прямой цепью, или, если они составлены по крайней мере, из трех атомов углерода, они могут быть разветвленными или циклическими; каждый R³ независимо выбран из водорода, метила, этила, амино, галоида и гидрокси; R⁴ представляет R¹¹-этинил, где R¹¹ представляет водород.

Наиболее особенно данное изобретение относится к соединениям формулы I, в которой m, n, R¹, R² и R³ имеют значения, определенные выше, и каждый R¹ независимо выбран из водорода, гидрокси, амино, гидроксиамино, нитро, карбамоила, уреидо, R⁵, необязательно замещенного галоидом, R⁶O, HOC(=О), H₂NC(=О); R⁵O, необязательно замещенного галоидом, R⁶О, (2-4)C-алканоилокси HOC(= O), (R⁶)₂N, A, фенилом; R⁵NH, (R⁵)₂N, R⁵NH₂, (R⁵)₂NH, R⁵NHC(=O), (R⁵)₂NC(=O), R⁵S, фенил-(2-4)C-алкокси, и где указанный фенильный заместитель в R¹ может необязательно нести один или два галоида, R⁵ или R⁵О заместителя; или любые два R¹, взятые вместе с углеродами, к которым они присоединены, составляют 5-8-членное кольцо, включающее, по крайней мере, один или два гетероатома, выбранных из кислорода, серы или азота; и где алкильные группы и алкильные части алкокси или алкиламино групп могут быть с прямой цепью, или, если они составлены, по крайней мере, из трех атомов углерода, то они могут быть разветвленными или циклическими.

Данное изобретение наиболее особенно относится к соединениям формулы I, выбранным из группы, состоящей из следующих: (6,7-диметоксихиназолин-4-ил)- (3-этинилфенил)-амин; (6,7-диметоксихиназолин-4-ил)- [3-(3'-гидроксипропин-1-ил) фенил]-амин, (6,7-диметоксихиназолин-4-ил)- [(3-(2'-(аминометил)-этинил)фенил] -амин; [(3-этинилфенил)- (6-нитрохиназолин-4-ил)]-амин, (6,7-диметоксихиназолин-4-ил)- (4-этинилфенил)-амин, (6,7-диметоксихиназолин-4-ил)- (3-этинил-2-метилфенил)-амин, (6-аминохиназолин-4-ил)- (3-этинилфенил)-амин, (3-этинилфенил)- (6-метансульфониламинохиназолин- 4-ил)-амин, (3-этинилфенил)- (6,7-метилендиоксихиназолин-4-ил)- амин, (6,7-диметоксихиназолин-4-ил)- (3-этинил-6-метилфенил) -амин, (3-этинилфенил)- (7-нитрохиназолин-4-ил) -амин, (3-этинилфенил)- [6-(4'-толуолсульфониламино)- хиназолин-4- ил] амин, (3-этинилфенил)- { 6-[2'-фталимидо-этан-1'-ил-сульфониламино] хиназолин-4-ил}- амин, (3-этинилфенил)- (6-гуанидинохиназолин-4-ил)-амин, (7-аминохиназолин-4-ил)- (3-этинилфенил)-амин, (3-этинилфенил)- (7-метоксихиназолин-4-ил)-амин, (6-карбометоксихиназолин-4-ил)- (3-этинилфенил)-амин, (7-карбометоксихиназолин-4-ил)- (3-этинилфенил)-амин, [6,7-бис(2-метоксиэтокси) хиназолин-4-ил]- (3-этинилфенил) амин, (3-азидофенил)- (6,7-диметоксихиназолин-4-ил) -амин, (4-азидофенил)- (6,7-диметоксихиназолин-4-ил) амин, (3-азидо-5-хлорфенил)- (6,7-диметоксихиназолин-4-ил) амин, (3-этинилфенил)- (6-метансульфонил-хиназолин-4-ил)- амин, (6-этансульфанил- хиназолин-4-ил)- (3-этинилфенил)-амин, (6,7-диметокси- хиназолин-4-ил)- (3-этинил-4-фтор-фенил) -амин, (6,7-диметокси- хиназолин-4-ил)- (3-пропин-1-ил-фенил)- амин, [6,7-бис-(2-метокси-этокси) -хиназолин-4-ил] - (5-этинил-2 -метилфенил) -амин, [6,7-бис-(2- метокси-этокси) -хиназолин-4-ил] - (3-этинил-4-фторфенил) -амин, [6,7-бис-(2-хлор-этокси) -хиназолин-4-ил]- (3-этинил- фенил)-амин, [6-(2-хлор-этокси)-7- (2-метокси-этокси) -хиназолин-4-ил]- (3-этинил-фенил) -амин, [6,7-бис-(2-ацетокси-этокси) -хиназолин-4-ил]- (3-этинил-фенил) -амин, 2-[4-(3-этинил-фениламино)- 7-(2-гидрокси-этокси) -хиназолин-6-илокси] -этанол, [6-(2-ацетокси-этокси) -7-(2-метокси-этокси) -хиназолин-4 ил]- (3-этинил-фенил) -амин, [7-(2-хлор-этокси) -6-(2-метокси-этокси) -хиназолин-4-ил]- (3-этинил-фенил) -амин, [7-(2-ацетокси-этокси) -6-(2-метокси-этокси) -хиназолин-4- ил]- (3-этинил-фенил)-амин, 2-[4-(3-этинил-фениламино)- 6-(2-гидрокси-этокси) -хиназолин-7-илокси] -этанол, 2-[4-(3-этинил-фениламино) -7-(2-метокси-этокси) -хиназолин-6-илокси] -этанол, 2-[4-(3-этинил-фениламино) -6-(2-метокси-этокси) -хиназолин-7-илокси] -этанол, [6-(2-ацетокси-этокси)- 7-(2-метокси-этокси)- хиназолин-4-ил]- (3-этинил-фенил) -амин, (3-этинил-фенил)- { 6-(2-метокси-этокси)-7-[2- (4-метил-пиперазин-1-ил)-этокси] -хиназолин-4-ил}-амин, (3-этинил-фенил)- [7-(2-метокси-этокси)-6- (2-морфолин-4-ил) -этокси)-хиназолин-4-ил] -амин, (6,7-диэтоксихиназолин-1-ил) -(3-этинилфенил)-амин, (6,7-дибутоксихиназолин-1-ил) -(3-этинилфенил) -амин, (6,7-диизопропоксихиназолин-1-ил) -(3-этинилфенил)-амин, (6,7-диэтоксихиназолин-1-ил) -(3-этинил-2-метил-фенил) -амин, [6,7-бис-(2-мстокси-этокси) -хиназолин-1-ил] - (3- этинил-2-метилфенил) -амин, (3-этинилфенил)- [6-(2-гидрокси-этокси) -7-(2-метокси-этокси) -хиназолин-1-ил] -амин, [6,7-бис-(2-гидрокси-этокси) -хиназолин-1-ил]- (3-этинил-2- метилфенил) -амин и 2-[4-(3-этинил-фениламино)- 6-(2-метокси-этокси)- хиназолин- 7-илокси] -этанол.

Еще один аспект изобретения представляет процесс получения соединения формулы в которой m представляет 1, 2 или 3; каждый R¹ независимо выбран из водорода, галоида, гидрокси, амино, гидроксиамино, карбокси, (1-4)C-алкоксикарбонила, нитро, гуанидино, уреидо, карбамоила, циано, трифторметила, (R⁶)₂N-карбонила и фенил-W-aлкилa, где W выбран из одинарной связи, О, S и NH; или каждый R¹ независимо выбран из циано-(1-4)C-алкила и R⁹, где R⁹ выбран из группы, состоящей из R⁵, R⁵O, (R⁶)₂N, R⁷C(=O), R⁵ONH, A и R⁵Y; где R⁵ представляет (1-4)C-алкил; R⁶ представляет водород или R⁵, где радикалы R⁵ являются одинаковыми или различными; R⁷ представляет R⁵, R⁵O или (R⁶)₂N; A выбран из пиперидино, морфолино, пирролидино и 4-R⁶-пиперазин-1-ила имидазол-1-ила, 4-пиридон-1-ила, карбокси-(1-4)C-алкила, фенокси, фенила, фенилсульфанила, (2-4)C-алкенила, (R⁶)₂-N-карбонил-(1- 4)C-алкила; и Y выбран из S, SO, SO₂; алкильные фрагменты в (R⁶)₂N являются необязательно замещенными галоидом или R⁹, где R⁹ имеет значения, определенные выше, а алкильные фрагменты в ⁵ и R⁵O являются необязательно замещенными галоидом, R⁶O или R⁹, где R⁶ и R⁹ имеют значения, определенные выше, и где получающиеся в результате группы являются необязательно замещенными галоидом или R⁹ при условии, что атом азота, кислорода или серы и еще один гетероатом не могут быть присоединены к одному и тому же атому углерода, и при дополнительном условии, что не более чем три "R⁹" звена могут составлять R¹; или каждый R¹ независимо выбран из R⁵- сульфониламино, фталимидо-(1-4)C-алкилсульфониламино, бензамидо, бензолсульфониламино, 3-фенилуреидо, 2-оксопирролидин-1-ила, 2,5- диоксопирролидин-1-ила и R¹⁰-(2-4)C-алканоиламино, где R¹⁰ выбран из галоида, R⁶O, (2-4)C-алканоилокси, R⁷C(=O) и (R⁶)₂N; и где указанный бензамидо или бензолсульфониламино, или фенил или фенокси; или анилино или фенилсульфанильный заместитель в R¹ может необязательно нести один или два галогена, (1-4)C-алкильных, циано, метансульфонильных или (1-4)C-алкокси заместителя; или любые два R¹, взятые вместе с углеродами, к которым они присоединены, составляют 5-8-членное кольцо, включающее, по крайней мере, один или два гетероатома, выбранных из кислорода, серы или азота; и где алкильные группы и алкильные части алкокси или алкиламино групп могут быть с прямой цепью, или, если они составлены из по крайней мере трех атомов углерода, они могут быть разветвленными или циклическими; R² выбран из водорода и необязательно замещенного (1-6) C-алкила; n представляет 1 или 2, и каждый R³ независимо выбран из водорода, необязательно замещенного (1-6)C-алкила, необязательно замещенного амино, галоида, гидрокси, необязательно замещенного гидрокси; R⁴ представляет азидо или R¹¹-этинил, где R¹¹ выбран из водорода необязательно замещенного (1-6) C-алкила, где заместители выбраны из водорода, амино, гидрокси, R⁵O, R⁵NH и (R⁵)₂N, который включает a) обработку соединения формулы или где R¹ и m имеют значения, определенные выше, с CCl₄ и необязательно замещенным триарилфосфином, необязательно осажденным на инертном полимере, формулы Ar₃P, где каждый Ar представляет необязательно замещенную (6-10) C-арильную группу, и каждый из заместителей независимо выбран из (1-6)C-алкила; и b) обработку продукта стадии a) соединением формулы где R², R³ и n имеют значения, определенные выше, и J представляет Y или R⁴, где R⁵ имеет значения, определенные выше, при условии, что, когда J представляет Y, тогда продукт стадии b) должен далее обрабатываться алкином.

Еще один аспект данного изобретения направлен на способ лечения гиперпролиферативных заболеваний млекопитающих путем назначения млекопитающему, страдающему от гиперпролиферативного заболевания, соединения формулы I в эффективном для лечения гиперпролиферативного заболевания количестве.

Данное изобретение также направлено на фармацевтические композиции для лечения гиперпролиферативных заболеваний млекопитающих, которые включают эффективное для лечения гиперпролиферативного заболевания количество соединения формулы I и фармацевтически приемлемый носитель.

Галоид означает хлор, бром, иод или фтор.

Под алкилом имеется в виду углеводородный фрагмент с прямой цепью, циклический или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, при условии, что указанный алкил должен включать три или более атомов углерода, если он является разветвленным или циклическим.

В том смысле, как оно используется здесь, выражение "реакционно-инертный растворитель" относится к растворителю, который не взаимодействует с исходными материалами, реагентами, промежуточными продуктами или продуктами каким-либо образом, который пагубно влияет на выход желаемого продукта.

Другие признаки и преимущества изобретения будут видны из описания и формулы изобретения, которые описывают изобретение.

Подробное описание изобретения Соединения формулы I, их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства (называемые здесь далее активные соединения) могут получаться с помощью любого процесса, известного применительно к получению химически родственных соединений.

Обычно активные соединения могут получаться из соответствующим образом замещенных хиназолинов с использованием соответственным образом замещенного амина.

Как показано на схеме (см. в конце описания), соответствующий 4-замещенный хиназолин 2, в котором X представляет подходящую вытесняемую удаляемую группу, такую как галоид, арилокси, алкилсульфинил, алкилсульфонил, такую как трифторметансульфонилокси, арилсульфинил, арилсульфонил, силокси, циано, пиразоло, триазоло или тетразоло, предпочтительно 4-хлорхиназолин, подвергается реакции с соответствующим амином или гидрохлоридом (хлоргидратом) амина 4 или 5, где R⁴ имеет значения, описанные выше, и Y представляет бром, иод или трифторметан-сульфонилокси, в растворителе, таком как (1-6)C-спирт, диметилформамид (ДМФ), N-метилпирролидин-2-он, хлороформ, ацетонитрил, тетрагидрофуран (ТГФ), 1-4-диоксан, пиридин или другой апротонный растворитель. Реакция может проводиться в присутствии основания, предпочтительно карбоната или гидроокиси щелочного или щелочноземельного металла, или третичного аминового основания, такого как пиридин, 2,6-лютидин, коллидин, N- метил-морфолин, триэтиламин, 4-диметиламино-пиридин или N,N- диметиланилин. Эти основания далее здесь называются подходящими основаниями. Реакционная смесь поддерживается при температуре примерно от температуры окружающей среды до температуры дефлегмации растворителя, предпочтительно примерно от 35^oC до температуры дефлегмации, до тех пор, пока по существу не сможет обнаруживаться оставшийся 4-галоидхиназолин, в типичном случае примерно от 2 до 24 часов. Предпочтительно, реакция проводится в инертной атмосфере, такой как сухой азот.

Обычно реагенты объединяются в стехиометрических количествах. Когда используется аминовое основание для тех соединений, когда используется соль (обычно HCl соль) амина 4 или 5, предпочтительно использовать избыток аминового основания, обычно дополнительный эквивалент аминового основания. (Альтернативно, если аминовое основание не используется, может использоваться избыток амина 4 или 5).

Для тех соединений, для которых используется пространственно (стерически) затрудненный амин 4 (такой как 2-алкил-3-этиниланилин) или очень реакционноспособный 4-галоидхиназолин; предпочитается использовать трет-бутиловый спирт или полярный апротонный растворитель, такой как ДМФ или N-метил-пирролидин-2-он, в качестве растворителя.

Альтернативно, 4-замещенный хиназолин 2, в котором X представляет гидроксил или оксо (и 2-азот гидрирован), подвергается реакции с четыреххлористым углеродом и необязательно замещенным триарилфосфином, который необязательно нанесен на инертный полимер (например, трифенилфосфин, нанесенный на полимер. Кат. Aldrich N 36645-5, который представляет 2% дивинилбензольный сшитый полистирол, содержащий 3 ммоля фосфора на грамм смолы) в растворителе, таком как четыреххлористый углерод, хлороформ, дихлорэтан, тетрагидрофуран, ацетонитрил или другой апротонный растворитель или смеси их. Реакционная смесь поддерживается при температуре примерно от равной температуре окружающей среды до температуры дефлегмации, предпочтительно, примерно от 35^oC до температуры дефлегмации, в течение 2-24 часов. Данная смесь подвергается реакции с соответствующим амином или хлоргидратом амина 4 или 5 или непосредственно, или после удаления растворителя, например, с помощью вакуумного испарения, и добавления подходящего альтернативного растворителя, такого как (1-6)C-спирт, ДМФ, N-метилпирролидин-2-он, пиридин или 1-4 диоксан. Затем, реакционная смесь поддерживается при температуре примерно от температуры окружающей среды до температуры дефлегмации растворителя, предпочтительно примерно от 35^oC до температуры дефлегмации, до тех пор, пока не будет достигнуто по существу полное образование продукта, обычно примерно от 2 до 24 часов. Предпочтительно реакция проводится в инертной атмосфере, такой как сухой азот.

Когда в качестве исходного материала в реакции с хиназолином 2 используется соединение 4, в котором Y представляет бром, иод или трифторметансульфонилокси, образуется соединение формулы 3, в котором R¹, R², R³ и Y имеют значения, описанные выше. Соединение 3 превращается в соединения формулы I, в которых R⁴ представляет R¹¹-этинил, и R¹¹ имеет значения, определенные выше, по реакции с подходящим палладиевым реагентом, таким как татракис(трифенилфосфин)-палладий или бис(трифенилфосфин)палладий-дихлорид, в присутствии подходящей кислоты Льюиса, такой как хлорид меди, и подходящего алкина, такого как триметилсилилацетилен, пропаргиловый спирт или 3-(N,N-диметиламино)-пропин в растворителе, таком как диэтиламин или триэтиламин. Соединения 3, в которых Y представляет NH₂, могут превращаться в соединения 1, в которых R⁴ представляет азид, с помощью обработки соединения 3 диазотирующим агентом, таким как кислота и нитрит (например, уксусная кислота и NaNO₂) с последующей обработкой получающегося в результате продукта азидом, таким как азид натрия (NaN₃).

Для получения тех соединений формулы I, в которой R¹ представляет амино или гидроксиамино группу, применяется восстановление соответствующего соединения формулы I, в которой R¹ представляет нитро.

Восстановление может удобно осуществляться с помощью любой из многих процедур, известных для таких преобразований. Восстановление может осуществляться, например, с помощью гидрирования нитро соединения в реакционно инертном растворителе, в присутствии подходящего металлического катализатора, такого как палладий, платина или никель. Дополнительным подходящим восстанавливающим агентом является, например, активированный металл, такой как активированное железо (получаемое с помощью промывки порошка железа разбавленным раствором кислоты, такой как соляная кислота). Так, например, восстановление может осуществляться с помощью нагревания смеси нитро соединения и активированного металла с концентрированной соляной кислотой в таком растворителе, как смесь воды и спирта, например, метанола или этанола, до температуры в интервале, например, 50 - 150^oC удобным образом при равной или близкой к 70^oC. Еще один подходящий класс восстанавливающих агентов составляют дитиониты щелочного металла, такие как дитионит натрия, которые могут использоваться в (1-4)C-алкановых кислотах, (1-6)C-алканолах, воде или в смесях их.

Для получения тех соединений формулы I, в которой R² или R³ включает первичный или вторичный аминовый фрагмент (иной, чем амино группа, предназначенная для реакции с хиназолином), такая свободная амино группа предпочтительно защищается перед описанной выше реакцией с последующим снятием защиты после описанной выше реакции с 4-(замещенным)хиназолином 2.

Могут использоваться несколько хорошо известных групп, защищающих азот. Такие группы включают (1-6)C-алкоксикарбонил, необязательно замещенный бензилоксикарбонил, арилоксикарбонил, трититл, винилоксикарбонил, O-нитрофенилсульфонил, дифенилфосфинил, п-толуол-сульфонил и бензил. Добавление защищающей азот группы может осуществляться в хлорированном углеводородном растворителе, таком как метиленхлорид или 1,2- дихлорэтан, или в простом эфирном растворителе, таком как глим, диглим или ТГФ, в присутствии или отсутствие третичного аминового основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин или пиридин, предпочтительно триэтиламин, при температуре примерно от 0^oC до 50^oC, предпочтительно примерно при температуре окружающей среды. Альтернативно, защитные группы удобным образом присоединяются с использованием условий Шоттен-Бауманна.

После описанной выше реакции присоединения соединений 2 и 5, защитная группа может удаляться с помощью методов деблокирования известных специалистам в данной области, таких как обработка трифторуксусной кислоты в метиленхлориде, для продуктов, защищенных трет-бутоксикарбонилом.

Что касается описания защитных групп и их использования, см. публикации T.W. Greene and P.G.H. Wuts, "Protective Groups in Organic synthesis" Второе изд., Джон Вили энд Санз, Нью Йорк, 1991.

Для получения соединений формулы I, в которой R¹ или R² представляет гидрокси, предпочитается расщепление соединения формулы I, в которой R¹ или R² представляет (1-4)C-алкокси.

Реакция расщепления может удобно осуществляться с помощью любой из многих процедур, известных для таких преобразований. Обработка защищенного производного формулы I расплавленным хлоргидратом пиридина (20-30 эквив.) при 150 - 175^oC может применяться для реакций O-деалкилирования. Альтернативно, реакция расщепления может осуществляться, например, с помощью обработки защищенного хиназолинового производного (1- 4)C-алкилсульфидом щелочного металла, таким как этантиолат натрия, или путем обработки диарилфосфидом щелочного металла, таким как дифенилфосфид лития. Реакция расщепления может также удобно осуществляться с помощью обработки защищенного производного хиназолина тригалогенидом бора или алюминия, таким как трехбромистый бор. Такие реакции предпочтительно осуществляются в присутствии реакционно-инертного растворителя при подходящей температуре.

Соединения формулы I, в которой R¹ или R² представляет (1-4)C-алкилсульфинил или (1-4)C-алкилсульфонил, предпочтительно получаются с помощью окисления соединения формулы I, в которой R¹ или R² представляет (1-4) C-алкилсульфанильную группу. Для окисления сульфанила в сульфинил и/или сульфонил подходящие окисляющие агенты хорошо известны в технике, например, перекись водорода, перкислота (такая как 3-хлорпероксибензойная или пероксиуксусная кислота), пероксисульфат щелочного металла (такой как пероксимоносульфат калия), трехокись хрома или газообразный кислород, в присутствии платины. Окисление обычно осуществляется в насколько возможно мягких условиях с использованием стехиометрического количества окисляющего агента, для того чтобы снизить риск переокисления и повреждения других функциональных групп. Обычно данная реакция осуществляется в подходящем растворителе, таком как метиленхлорид, хлороформ, ацетон, тетрагидрофуран или трет-бутилметиловый эфир, и при температуре примерно от -25 до 50^oC, предпочтительно при температуре, равной или близкой к температуре окружающей среды, т.е. в интервале 15 - 35^oC. Когда желательно соединение, несущее сульфинильную группу, следует использовать более мягкие окисляющие агенты, такие как метапериодат натрия или калия, удобным образом, в полярном растворителе, таком как уксусная кислота или этанол. Соединения формулы I, содержащие (1-4)C-алкилсульфонильную группу, могут получаться окислением соответствующего (1-4)C-алкилсульфинильного соединения, также как и соответствующего (1-4)C-алкилсульфанильного соединения.

Соединения формулы I, в которой R¹ представляет необязательно замещенный (2-4)C-алканоиламино, уреидо, 3-фенилуреидо, бензамидо или сульфонамидо, могут получаться ацилированием или сульфонилированием соответствующего соединения, в котором R¹ представляет амино. Подходящими ацилирующими агентами являются любые агенты, известные в технике для ацилирования амино в ациламино, например, ацилгалогениды, например, (2-4) C-алканоилхлорид или бромид, или бензоил-хлорид или -бромид, ангидриды алкановых кислот или смешанные ангидриды, например, уксусный ангидрид или смешанный ангидрид, образовавшийся по реакции алкановой кислоты и (1-4)C-алкоксикарбонилгалогенида, например (1-4)C-алкоксикарбонилхлорида, в присутствии подходящего основания. Для получения тех соединений формулы I, в которой R¹ представляет уреидо или 3-фенилуреидо, подходящим ацилирующим агентом является, например, цианат, например, цианат щелочного металла, такой как цианат натрия, или изоцианат, такой как фенилизоцианат. Реакции N-сульфонилирования могут осуществляться с подходящими сульфонилгалогенидами или сульфонилангидридами в присутствии третичного аминового основания. Обычно ацилирование или сульфонилирование осуществляется в реакционно-инертном растворителе и при температуре в интервале примерно от -30 до 120^oC, удобным образом, при температуре, равной или близкой к температуре окружающей среды.

Соединения формулы I, в которой R¹ представляет (1-4)C- алкокси или замещенный (1-4)C-алкокси, или R¹ представляет (1- 4)C-алкиламино или замещенный моно-N- или ди-N,N-(1-4)C- алкиламино, получаются с помощью алкилирования, предпочтительно в присутствии подходящего основания, соответствующего соединения, в котором R¹ представляет гидрокси или амино, соответственно. Подходящие алкилирующие агенты включают алкил- или замещенные алкилгалогениды, например, необязательно замещенный (1-4)C- алкилхлорид, -бромид или -иодид, в присутствии подходящего основания, в реакционно-инертном растворителе, и при температуре в пределах примерно 10 - 140^oC, удобным образом при равной или близкой к температуре окружающей среды.

Для получения тех соединений формулы I, в которой R¹ представляет амино-, окси- или циано-замещенный (1-4)C-алкильный заместитель, соответствующее соединение, в котором R¹ представляет (1-4)C-алкильный заместитель, несущий группу, которая способна вытесняться или замещаться амино-, алкокси- или циано группой, подвергается реакции с соответствующим амином, спиртом или цианидом, предпочтительно в присутствии подходящего основания. Реакция предпочтительно осуществляется в реакционно-инертном растворителе или разбавителе, при температуре в интервале примерно 10 - 100^oC, предпочтительно при равной или близкой к температуре окружающей среды.

Соединения формулы I, в которой R¹ представляет карбокси заместитель или заместитель, который включает карбокси группу, получаются с помощью гидролиза соответствующего соединения, в котором R¹ представляет (1-4)C-алкоксикарбонильный заместитель или заместитель, который включает (1-4)C- алкокси-карбонильную группу. Гидролиз может удобно проводиться, например, в основных условиях, например, в присутствии гидроокиси щелочного металла, такой как проиллюстрирована в сопровождающих примерах.

Соединения формулы I, в которой R¹ представляет амино, (1-4)C-алкиламино, ди-[(1-4)C-aлкил] aмино, пирролидин-1-ил, пиперидино, морфолино, пиперазин-1-ил, 4-(1-4)C-алкилпиперазин- 1-ил или (1-4)C-алкилсульфанил, могут получаться с помощью реакции, в присутствии подходящего основания, соответствующего соединения, в котором R¹ - группа, замещаемая амином или тиолом, с соответствующим амином или тиолом. Реакция предпочтительно осуществляется в реакционно-инертном растворителе или разбавителе, и при температуре в интервале примерно 10 - 180^oC, предпочтительно в интервале 100 - 150^oC.

Соединения формулы I, в которой R¹ представляет 2-оксопирролидин-1-ил или 2-оксопиперидин-1-ил, получаются с помощью циклизации, в присутствии подходящего основания, соответствующего соединения, в котором R¹ представляет галоид-(2-4) C-алканоиламино группу. Реакция предпочтительно осуществляется в реакционно-инертном растворителе или разбавителе при температуре в интервале примерно 10 - 100^oC удобным образом, при равной или близкой к температуре окружающей среды.

Для получения соединений формулы I, в которой R¹ представляет карбамоил, замещенный карбамоил, алканоилокси или замещенный алканоилокси, удобным является карбамоилирование или ацилирование соответствующего соединения, в ко