Бифенилизоксазолсульфонамиды

Бифенилизоксазолсульфонамиды

Реферат

 

Описываются новые соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли, где Х - О; Y - N; J - О, S, N - R¹⁵; K и L - C или N при условии, что один из них С; р = 0, 1; R - водород, низший алкил, группа Z⁴-NR⁶R⁷, где Z⁴ представляет группу Z⁹COZ¹⁰ и Z⁴, Z⁹, Z¹⁰ каждый означает одинарную связь; R⁶ - водород, алкил; R⁷ - водород, R² - водород или низший алкил; R³ и R⁴ каждый - низший алкил; R¹², R¹³, R¹⁴ каждый - водород; R¹⁵ - водород, алкил, гидроксиэтоксиметил, метоксиэтоксиметил; ¹¹ - водород, гидроксил, CO₂R⁵, где R⁵ - алкил, оксазолил, алкенил, замещенный фенилом; Z⁴-NR⁶R⁷, где Z⁴ представляет Z⁹COZ¹⁰, где Z⁹ и Z¹⁰ каждый представляет одинарную связь; R⁶ и R⁷ определены выше; алкил, замещенный группой Z², где Z² - гидроксил, группа где Z⁴ - связь, Z⁵ - группа Z⁹COZ¹⁰, Z⁹COOZ¹⁰, Z⁹S(O)_nZ¹⁰, где Z⁹, Z¹⁰ - каждый одинарная связь, Z¹¹ - водород, алкил, Z⁶ - водород, алкил, фенил, фенил, замещенный одним атомом галогена, алкил, замещенный тремя атомами галогена, n = 2 или Z² представляет группу где Z⁴ - одинарная связь; Z⁵ - группа Z⁹COZ¹⁰, где Z⁹ и Z¹⁰ - одинарная связь, Z⁹ - водород, Z⁸ - алкил, фeнил; Z¹¹ - водород, алкил. Соединения являются антагонистами эндотеллина. 14 з.п. ф-лы.

Данная заявка является частичным продолжением заявки N 08/487308, поданной 7 июля 1995 года, которая, в свою очередь, является частичным продолжением заявки N 08/368285, поданной 5 января 1995 года, которая в свою очередь является частичным продолжением заявки N 08/297187, поданной 26 августа 1994 года. Содержание всех этих заявок включено в данное описание для сведения.

Данное изобретение относится к антагонистам эндотелина, полезным наряду с прочим для лечения гипертензии или артериальной гипертонии.

Соединения формулы I их энантиомеры и диастереомеры и их фармацевтически приемлемые соли являются антагонистами эндотелинового рецептора, полезными наряду с прочим в качестве противогипертензивных средств. На протяжении данного описания указанные выше символы имеют значения, определяемые следующим образом: один из X и Y представляет N, а другой - O; R¹, R², R³ и R⁴ каждый непосредственно связан с кольцевым углеродом и каждый представляет независимо: /а/ водород, /b/ алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, арил, арилокси, аралкил или аралкокси, любой из которых может быть замещен заместителями Z¹, Z² и Z³, /c/ галоид, /d/ гидрокси, /e/ циано, /f/ нитро, /g/ - С/О/H или -С/О/R⁵, /h/ - СО₂H или - СО₂R⁵, /i/ - Z⁴-NR⁶, R⁷, /j/ - Z⁴-N/R¹⁰-Z⁵-NR⁸R⁹, или /k/ R³ и R⁴ вместе могут также представлять алкилен или алкенилен, любой из которых может быть замещен заместителями Z¹, Z² и Z³, завершающий 4- ... 8-членное насыщенное, ненасыщенное или ароматическое кольцо вместе с атомами углерода, к которым они присоединены.

R⁵ представляет алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, арил или аралкил, любой из которых может быть замещен заместителями ¹, Z² и Z³; R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ каждый независимо представляет /a/ водород, или /b/ алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арил или аралкил, любой из которых может быть замещен заместителями, Z¹, Z² и Z³, или R⁶ и R⁷ вместе могут представлять алкилен или алкенилен, любой из которых может быть замещен заместителями Z¹, Z² и Z³, завершая 3- ... 8-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо вместе с атомом азота, к которому они присоединены, или любые два из R⁸, R⁹ и R¹⁰ вместе представляют алкилен или алкенилен, любой из которых может быть замещен заместителями Z¹, Z² и Z³, завершая 3- ... 8-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо вместе с атомами, к которому они присоединены; R¹¹, R¹², R¹³ и R¹⁴ каждый независимо представляет /а/ водород, /b/ алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, арил, арилокси, аралкил или аралкокси, любой из которых может быть замещен заместителями Z¹, Z² и Z³, /с/ гетероцикл, замещенный гетероцикл или гетероциклоокси, /d/ галоид, /e/ гидроксил, /f/ циано, /g/ нитро, /h/ - С/О/H или -С/О/R⁵, /i/ - СО₂H или - СО₂R⁵, /j/ - SH, -S/O/_nR⁵, - S/O/_m-OH, -S/O/_m- OR⁵, -O-S/O/_m- OR⁵, -O-S/O/_mOH или -O-S/O/_m-OR⁵, /k/ -Z⁴-NR⁶R⁷, или /I/ - Z⁴-N/R¹⁰/-Z⁵/NR⁸R⁹, Z¹, Z² и Z³ каждый независимо представляет: /a/ водород, /b/ галоид, /c/ гидрокси, /d/ алкил, /e/ алкенил, /f/ арил, /g/ аралкил, /h/ алкокси, /i/ арилокси, /j/ аралкокси, /k/ гетероцикл, замещенный гетероцикл или гетероциклоокси, /I/ -SH, -S/O/_nZ⁶, -S/O/_m-OH, -S/O/_m-OZ⁶, -O-S/O/_m-Z⁶, -O-S/O/_mOH или -O-S/O/_m-O⁶, /m/ оксо, /n/ нитро, /o/ циано, /p/ C/O/H или - С/О/Z⁶, /q/ - CO₂H или - СО₂Z⁶; /r/ -Z⁴ -NZ⁷ Z⁸; /s/ -Z⁴-N/Z¹¹/-Z⁵-H, /t/ Z⁴-N/Z¹¹/-Z⁵-Z⁶, или /u/ -Z⁴-N/Z¹¹/-Z⁵-NZ⁷ Z⁸, Z⁴ и Z⁵ каждый независимо представляет /a/ одинарную связь, /b/ -Z⁹-S/O/_n-Z¹⁰-, /c/ Z⁹/C/O-Z¹⁰-, /d/ -Z⁹-C/S/-Z¹⁰-, /e/ Z⁹-O-Z¹⁰-, /f/ Z⁹-S-Z¹⁰-, /c/ -Z⁹-O-C/O/-Z¹⁰-, или /h/ -Z⁹-C/O/-O-Z¹⁰-, Z⁶ представляет алкил, алкил, замещенный одним, двумя или тремя галогенами, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, арил, арил, замещенный одним, двумя или тремя галогенами, арил, замещенный тригалоидалкилом, или аралкил; Z⁷ и Z⁸ каждый независимо представляет водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арил или аралкил, или Z⁷ и Z⁸ вместе представляют алкилен или алкенилен, завершающий 3- ... 8-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо вместе с атомом азота, к которому они присоединены; Z⁹ и Z¹⁰ каждый независимо представляет одинарную связь, алкилен, алкенилен или алкинилен; Z¹¹ представляет: /a/ водород, или /b/ алкил, алкил, замещенный одним, двумя или тремя галогенами, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арил или аралкил или любые два из Z⁷, Z⁸ и Z¹¹ вместе представляют алкилен или алкенилен, завершающий 3- ... 8-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо вместе с атомами, к которым они присоединены; J представляет O, S, N или NR¹⁵; K и L представляют N или C, при условии, что, по крайней мере, один из K или L представляет C; R¹⁵ представляет водород, алкил, гидроксиэтоксиметил или метоксиэтоксиметил; каждый m независимо представляет 1 или 2; каждый n независимо представляет 0, 1 или 2; и p = 0, 1 или 2.

Для соединения I предпочтительно, чтобы: R¹ и R² каждый представлял независимо водород, алкил, алкокси, арил, гидроксиалкил, - СО₂R⁵ или -Z⁴-NR⁶R⁷; R³ и R⁴ каждый независимо представлял водород, гидрокси, амино, гетероцикло, алкенил, карбоксамид или замещенный низший алкил.

Наиболее предпочтительными соединениями являются соединения, в которых: R¹ и R² каждый независимо представляет низший алкил или водород; R³ и R⁴ каждый независимо представляет низший алкил, особенно метил; и R¹¹ и R¹² каждый независимо представляет водород, гидрокси, гетероцикло, алкенил, карбоксамид, или замещенный низший алкил.

Ниже приводятся определения терминов, используемых в данном описании. Эти определения применимы к терминам, используемым по всему данному описанию, индивидуально или в виде части другой группы, если они не ограничиваются иным образом в конкретных случаях.

Термин "алкил" или "алк-" относится к углеводородным группам, с прямой или разветвленной цепью, имеющим 1-10 атомов углерода, предпочтительно 1-7 атомов углерода. Выражение "низший алкил" относится к алкильным группам с 1-4 атомами углерода.

Термин "алкокси" относится к группе алкил-О-.

Термин "арил" или "ар-" относится к фенилу, нафтилу и бифенилу.

Термин "алкенил" относится к углеводородным группам с прямой или разветвленной цепью, с 2-10 атомами углерода, имеющим, по крайней мере, одну двойную связь. Предпочтительными являются группы с двумя-четырьмя атомами углерода.

Термин "алкинил" относится к группам с прямой или разветвленной цепью с 2-10 атомами углерода, имеющим, по крайней мере, одну тройную связь. Предпочтительны группы с двумя - четырьмя атомами углерода.

Термин "алкилен" относится к мостику с прямой цепью с 1-5 атомами углерода, связанными одинарными связями /например, - /CH₂/_x-, где x представляет 1-5/, который может быть замещен 1-3 низшими алкильными группами.

Термин "алкенилен" относится к мостику с прямой цепью с 2-5 атомами углерода, имеющему одну или две двойные связи, который соединяется одинарными связями и может быть замещен 1-3 низшими алкильными группами. Примерами алкениленовых групп являются - CH=CH-CH=CH-, -CH₂-CH=CH, -CH₂- CH=CH-CH₂-, -C/CH₃/₂CH=CH- и -CH/С₂H₅/-CH=CH-.

Термин "алкинилен" относится к мостику с прямой цепью из 2-5 атомов углерода, который имеет в себе тройную связь и присоединяется одинарными связями, и может быть замещен 1-3 низшими алкильными группами. Примерами алкиниленовых групп являются Термин "алканоил" относится к группам формулы -С/О/алкил.

Термин "циклоалкил" и "циклоалкенил" относятся к циклическим углеводородным группам с 3-8 атомами углерода.

Термин "гидроксиалкил" относится к алкильной группе, включающей один или более гидрокси радикалов, такой как - CH₂CH₂ОН, -CH₂CH₂OHCH₂OH, - CH/CH₂OH/₂ и аналогичные.

Термины "галоген" и "галоид" относятся к фтору, хлору, брому и иоду.

Термины "гетероцикл", "гетероциклический" и "гетероцикло" относятся к необязательно замещенной, полностью насыщенной или ненасыщенной ароматической или неароматической циклической группе, например, которая представляет 4-7-членную моноциклическую, 7-11-членную бициклическую или 10-15-членную трициклическую кольцевую систему, которая имеет, по крайней мере, один гетероатом в кольце, содержащем, по крайней мере, один атом углерода. Каждое кольцо гетероциклической группы, содержащее гетероатом, может иметь 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из атомов азота, атомов кислорода или серы, при этом гетероатомы азота и серы могут быть необязательно окисленными, а гетероатомы азота могут быть необязательно кватернизованными. Гетероциклическая группа может присоединяться по любому гетероатому или атому углерода.

Примеры моноциклических гетероциклических групп включают пирролидинил, пирролил, пиразолил, оксетанил, пиразолинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолил, оксасолидинил, изоксазолинил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, изотиазолидинил, фурил, тетрагидрофурил, тиенил, оксадизолил, пиперидинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2- оксопиперидинил, 2-оксопирролодинил, 2- оксоазепинил, азепинил, 4- пиперидонил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазонил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиаморфолинил, тиаморфолинил, сульфоксид, тиаморфолинилсульфон, 1,3- диоксолан и тетрагидро-1,1-диоксотиенил, и аналогичные.

Примеры бициклических гетероциклических групп включают индолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензотиенил, хинуклидинил, хинолинил, тетра-гидроизохинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензопиранил, индолизинил, бензофурил, хромонил, кумаринил, бензопиранил, циннолинил, хиноксалинил, индазолил, пирролопиридил, фуропиридинил /такой как фуро/2,3-с/ пиридинил, фуро /3,2-b/пиридинил/ или фуро/2,3-b/пиридинил/, дигидроизоиндолил, дигидрохиназолинил /такой как 3,4-дигидро- 4-оксо-хиназолинил/ и аналогичные.

Примеры трициклических гетероциклических групп включают карбазолил, бензиндолил, фенантролинил, акридинил, фенантридинил, ксантенил и аналогичные.

Выражение "замещенный гетероцикл" относится к гетероциклу, замещенному 1, 2 или 3 из следующих заместителей: /a/ алкил, особенно низший алкил; /b/ гидрокси /или защищенный гидрокси/; /c/ галоид; /d/ оксо /т.е. = О/; /e/ амино, алкиламино или диалкиламино; /f/ алкокси; /g/ карбоцикло, такой как циклоалкил; /h/ карбокси; /i/ гетероциклоокси; /j/ алкоксикарбонил: такой как незамещенный низший алкоксикарбонил; /k/ карбомил, алкилкарбамил или диалкилкарбамил; /I/ меркапто, /m/ нитро; /n/ циано; /о/ карбоалкокси; /p/ сульфонамидо, сульфонамидоалкил или сульфонамидодиалкил; /s/ арил, /t/ алкилкарбонилокси; /u/ арилкарбонилокси; /v/ арилтио; /w/ арилокси; /x/ алкилтио; /y/ формил; /z/ арилалкил; или /a'/ арил, замещенный алкилом, циклоалкилом, алкокси, гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино, галоидом или тригалоидалкилом.

Термин "гетероциклоокси" обозначает гетероциклическую группу, связанную через кислородный мостик.

На протяжении описания группы и их заместители выбраны для обеспечения стабильных фрагментов и соединений.

Соединения формулы I образуют соли, которые также охватываются объемом данного изобретения. Предпочтительными являются фармацевтически приемлемые /т. е. нетоксичные, физиологически приемлемые/ соли, хотя полезны также и другие соли, например, при выделении или очистке соединений данного изобретения.

Соединения формулы I могут образовывать соли с щелочными металлами, такими, как натрий, калий и литий, со щелочноземельными металлами, такими как кальций и магний, с органическими основаниями, такими как дициклогексиламин, трет- бутиламин, бензатин, N-метил-Д-глюкамид и гидробамин, и с аминокислотами, такими как аргинил, лизин и аналогичные. Такие соли могут получаться с помощью реакции соединения I с желаемым ионом в среде, в которой соль осаждается, или в водной среде с последующей лиофилизацией.

Когда заместители R¹-R⁴ или R¹¹-R¹⁴ включают основной фрагмент, такой как амино или замещенный амино, соединение I может образовывать соли с различными органическими и неорганическими кислотами. Такие соли включают соли, образуемые с соляной кислотой, бромистым водородом, метансульфокислотой, серной кислотой, уксусной, малеиновой кислотой, бензолсульфонатом, толуолсульфонатом и различными другими сульфонатами, нитратами, фосфатами, боратами, ацетатами, тартратами, малеатами, цитратами, сукцинатами, бензоатами, аскорбатами, салицилатами и аналогичными. Такие соли могут образовываться с помощью реакции соединения I в эквивалентном количестве кислоты в среде, в которой соли выпадают в осадок, или в водной среде с последующей лиофилизацией.

В дополнение к сказанному, когда R¹-R⁴ или R¹¹-R¹⁴ заместители включают основной фрагмент, такой как амино, могут образовываться цвиттерионы /"внутренние соли"/.

Некоторые из заместителей R¹-R⁴ и R¹¹-R¹⁴ соединения I могут содержать асимметричные атомы углерода. Такие соединения формулы I могут существовать, следовательно, в энантиомерных и диастереомерных формах и в виде их рацемических смесей. Все они охватываются объемом данного изобретения. Дополнительно к сказанному соединения I могут существовать в виде энантиомеров даже в отсутствие асимметрических атомов углерода. Все такие энантиомеры также охватываются объемом данного изобретения.

Соединения формулы I являются антагонистами ET-1, ET-2 и/или ЕТ-3 и полезны при лечении состояний, связанных с увеличенными уровнями ET /например, при диализе, травмах и хирургическом вмешательстве/ и всех эндотелин-зависимых расстройствах. Таким образом, они полезны в качестве антигипертензивных агентов. При назначении композиции, имеющей одно из /или сочетание/ соединений данного изобретения, понижается кровяное давление у гипертензивных млекопитающих /например, у человека/. Они полезны также при гипертензии, вызванной беременностью, и при коме /преэклампсии и эклампсии/, при острой портальной гипертензии и гипертензии вторичной по отношению к лечению эритропоэтином.

Соединения настоящего изобретения полезны также при лечении нарушений, связанных с функцией ренальных, гломерулярных и мезангиальных клеток, включая острую и хроническую почечную недостаточность, гломерулярные повреждения, ренальные повреждения вторичные для пожилого возраста, или связанных с диализом, нефросклерозом /особенно гипертензивным нефросклерозом/, нефротоксичностью /включая нефротоксичность, связанную с визуализующими и контрастными агентами и с циклоспорином/, ренальную ишемию, первичный везикоуратеральный рефлюкс, гломерулосклероз и аналогичные. Соединения данного изобретения могут быть также полезными при лечении расстройств, связанных с функцией паракрина и эндокрина.

Соединения настоящего изобретения полезны также при лечении эндотоксемии или эндотоксинового шока, а также геморрагического шока.

Соединения настоящего изобретения являются полезными также в случае гипоксической или ишемической болезни и в качестве противо-ишемических агентов для лечения, например, сердечной, ренальной и церебральной ишемии и реперфузии /такой, как имеет место после хирургического вмешательства с использованием системы искусственного кровообращения/, спазмов коронарных и церебральных сосудов и аналогичных.

В дополнение к изложенному соединения данного изобретения могут быть также полезными в качестве анти-аритмических агентов, противоантигенных агентов; анти-фибрилляторных агентов; противоастматических агентов; противо-этеросклеротических и противоартериосклеротических агентов; добавок к кардиоплегическим растворам для искусственного кровообращения, вспомогательных средств для тромболитической терапии, и в качестве противо- диаррейных агентов. Соединения данного изобретения могут быть полезными при терапии инфаркта миокарда; лечения заболеваний периферических сосудов /например, болезни Ренод'а и болезни Такаясу/, для лечения сердечной гипертрофии /например, гипертрофической кардиомиопатии/; лечения первичной легочной гипертензии /например, плексогенической, эмболической/ у взрослых и у новорожденных и легочной гипертензии вторичной по отношению к сердечной недостаточности, радиации и хемотерапевтического повреждения, или других травм; при лечении сосудистых нарушений центральной нервной системы /таких как удар, мигрень и субарахноидное кровотечение/; лечении расстройств в поведении, связанных с центральной нервной системой; при лечении желудочно-кишечных заболеваний, таких как язвенный колит, болезнь Крона, повреждений слизистой желудка, язвенной и ишемической болезни пищеварительного тракта; лечении заболевания желчного пузыря или желчных протоков, таких как холангит; при лечении панкреатита; для регулирования роста клеток; при лечении доброкачественной гипертрофии простаты; рестеноза после ангиопластии или после каких-либо процедур, включающих трансплантацию; при терапии застойной сердечной недостаточности, включая ингибирование фиброза; при ингибировании дилатации левого желудочка, реконструкции и дисфункции его; и при лечении гепатотоксичности и внезапной смерти. Соединения данного изобретения могут быть полезными при лечении заболеваний серповидных эритроцитов, включающих инициирование и/или эволюцию болевых кризов при данной болезни; при лечении губительных последствий ET-продуцирующих опухолей, таких как гипертензия, являющаяся результатом гемангиоперацитомы; лечении ранних и прогрессирующих заболеваний печени и повреждений, включая сопутствующие осложнения /например, гепатотоксичность, фиброз и цирроз/; при лечении спастических болезней мочевого тракта и/или мочевого пузыря; лечении гепаторенального синдрома; при лечении иммунологических заболеваний, включая васкулит, такой как волчанка, общий склероз, смешанная криоглобулинемия; и при лечении фиброза, связанного с ренальной дисфункцией и гепатотоксичностью. Соединения данного изобретения могут быть полезны при лечении метаболических и нейрологических расстройств; при раке; при инсулинзависимом и неинсулин-зависимом сахарном диабете; при нейропатии; ретинопатии; при материнском респираторном дистресс-синдроме; при дисменорее; эпилепсии; геморрагическом и ишемическом ударе; костной реконструкции; псориазе; и при хронических воспалительных заболеваниях; таких как ревматоидный артрит, остеоартрит, саркоидоз и экзематозный дерматит /все типы дерматита/.

Соединения данного изобретения могут также преобразовываться в готовые формы препаратов в сочетании с ингибиторами эндотелин-конвертирующих ферментов /ECE/, такими как фосфорамидон; антагонистами тромбоксановых рецепторов; средствами, способствующими раскрытию калиевых каналов, ингибиторами тромбина /например, хирудином и аналогичными/; ингибиторами фактора роста, такими как модуляторы PDGF активности; антагонистами фактора активации тромбоцитов /PAF/; антагонистами рецептора ангиотензина II /AII/; ингибиторами ренина; ингибиторами ангиотензинконвертирующих ферментов /АСЕ/, такими как каптоприл, зофеноприл, фозиноприл, церанаприл, или - цеприл, эналаприл, делаприл, пентоприл, хинаприл, рамиприл, лизиноприл и соли таких соединений, ингибиторами нейтральной эндопептидазы /NEP/; Двойными NEP-ACE ингибиторами; ингибиторами НМГ СоА редуктазы, такими как правастатин и мевакор, ингибиторами сквален-синтетазы; секвестрантами желчной кислоты; такими как квестран; блокаторами кальциевых каналов; активаторами калиевых каналов; бетаадренэргическими агентами, антиаритмическими агентами; диуретиками, такими как хлоротиазид, гидрохлоротиазид, флуметиазид, гидрофлуметиазид, бендрофлуметиазид, метилхлоротиазид, трихлорметиазид, политиазид или бензотиазид, а также этакриновая кислота, трикринафен, хлорталидон, фуросемид, музолимин, буметанид, триамтерен, амилорид и спиронолактон и соли таких соединений, и тромболитическими агентами, такими как активаторы тканевого плазминогена /тРА/, рекомбинантный тРА, стрептокиназа, урокиназа, проурокиназа и комплекс активатора стрептокиназы анизоилированного плазминогена /APASAC/. Если соединения формируются в виде фиксированной дозы, такие комбинационные продукты содержат соединения данного изобретения в интервале доз, описанном ниже, и другие фармацевтически активные агенты в пределах принятого интервала доз. Соединения данного изобретения могут также формулироваться в виде готовых форм в сочетании с полезными или полезными в сочетании с ними, противогрибковыми и иммуноподавляющими агентами, такими как амфотерацин B, циклоспорины и аналогичные, для противодействия гломерулярному сокращению и вторичной нефротоксичности к таким соединениям. Соединения данного изобретения могут также использоваться в сочетании с гемодиализом.

Соединения изобретения могут назначаться орально или парентерально различным видам млекопитающих, которые известны как подверженные таким заболеваниям, например, людям, в эффективном количестве в интервале доз примерно от 0,1 до 100 мг/кг, предпочтительно примерно от 0,2 до 50 мг/кг, и более предпочтительно примерно от 0,5 до 25 мг/кг /или примерно от 1 до 2500 мг, предпочтительно примерно от 5 до 2000 кг/ в виде однократной дозы или в виде суточных доз, разделенных на 2-4 раза.

Активное вещество может использоваться в виде композиции, такой как таблетки, капсулы, растворы или суспензии, содержащей примерно от 5 до 500 мг соединения или смеси соединений формулы I на единичную дозу или в топической форме для заживления ран /0,01 - 5% по весу соединения формулы I, 1 - 5 обработок в день/. Они могут компаундироваться обычным образом с физиологически приемлемым носителем, эксципиентом, связующим, консервирующим агентом, стабилизатором, вкусовым агентом и др., или с топическим носителем, таким как Пластибаз /минеральное масло, желированное полиэтиленом/, как это принято в обычной фармацевтической практике.

Соединения изобретения могут также назначаться топически для лечения заболеваний периферических сосудов, и будучи таковыми их готовят в виде кремов или мазей.

Соединения формулы I готовят также в виде композиций, таких как стерильные растворы или суспензии для парентерального назначения. Примерно от 0,1 до 500 мг соединения формулы I смешивается с физиологически приемлемым разбавителем, носителем, эксципиентом, связующим, консервирующим агентом, стабилизатором и др. , в форме единичной дозы, принятой в обычной фармацевтической практике. Количество активного вещества в этих композициях и препаратах является таким, чтобы получилась подходящая доза в указанном интервале.

Соединения настоящего изобретения могут быть получены следующим образом (см. схему I в конце описания).

Как показано на приведенной схеме I, целевые соединения 4 могут быть получены с помощью катализируемого Pd /O/ сочетания соответствующим образом замещенного фенилсульфонамид-2-бороновокислотного промежуточного соединения 2 с 4- гетероциклическим арилгалогенидом I в присутствии подходящего основания, такого как водный карбонат калия, и растворителя, такого как смесь толуола и этанола.

Бороновая кислота (промежуточное соединение 2) может быть получено из 2-бромфенилсульфонамида 5 /получение которого описано в EP публикации N 0569193 /1993/ с помощью литиирования подходящим алкиллитием (таким как н-бутиллитий), с последующей обработкой триалкилборатом (например, триизопропилборатом/ и, наконец, добавления водной кислоты, такой как водная соляная кислота (см. схему II в конце описания).

"Prot" на схеме II представляет соответствующую защитную группу для сульфонамидной функциональной группы, также описанную в ЕР публикации N 0569193 /1993/.

Целевые соединения могут также синтезироваться с помощью альтернативного способа, показанного на схеме III в конце описания.

Как показано выше, 4 - гетероциклический арилгалогенид 6 /смотри также соединение 1/ может превращаться в бороново-кислотное промежуточное соединение 7 с помощью показанной последовательности реакций. Данное соединение при катализируемом Pd/O/ сочетании с соединением 5 может давать биарильный аналог 3, который при снятии защиты может приводить к конечному соединению 4. В некоторых случаях гетероатомы J и K или L могут требовать защиты для получения бороновой кислоты 7, и/или для облегчения реакции сочетания /присоединения/ для получения соединения 3. /Например, когда J и K или L представляют N, одна из групп может защищаться подходящей защитной группой, такой как третбутоксикарбонил и др./. В некоторых случаях также бороновая кислота может заменяться видами олова и/или галоидная группа может заменяться фрагментом - OSO₂ CF₃ для проведения катализируемой Pd реакции сочетания.

Что касается общих подходов или принципов при биарильном синтезе, см. публикацию Bringmann и др. Angew. Chem. Inst., англ. изд. 29 /1990/ 977 - 991.

На приведенных выше схемах выбираются конкретные группы R¹¹ и R¹⁴, чтобы они были совместимы с показанными условиями реакции. Дополнительно, конкретные группы R¹¹ - R¹⁴ могут превращаться в альтернативные R¹¹ - R¹⁴ группы, или перед, или после сочетания соединения 1 с соединением 2, или соединения 5 с соединением 7, с использованием методов, известных в данной области техники.

СИНТЕЗЫ СОЕДИНЕНИЙ 1 и 6 Соединения 1 и 6 могут получаться согласно следующим схемам, 2 -арилоксазолы получаются, как показано на схеме IV, Методы A-H; 4- арилоксазолы получаются, как показано на схеме V, методы A-B; 5- арилоксазолы получаются, как изображено на схеме VI, методы A-B; тиазолы получаются, как показано на схеме VII, методы A-B; имидазолы получаются, как показаны на схеме VIII; 2- фенилалкилоксазолы получаются, как показано на схеме IX, методы A-B; пиразолы получаются, как изображено на схеме X; 3-арилизоксазолы получаются, как показано на схеме XI; 5-арилизоксазолы получаются, как показано на схеме XII; и N-арилимидазолы получаются согласно схеме XIII. На этих схемах R¹¹ и R¹² выбираются также так, чтобы быть совместимыми с показанными условиями реакции (схемы IV-XIII см. в конце описания).

А. 2-Арилоксазолы (см. схему IV, метод A).

Ациламино соединение 9 получается, как показано выше, и может циклизоваться в оксазол 10 с использованием разнообразных дегидратирующих агентов. Для информации об этом и других методах см. публикацию: Lakhan и др., Adv. Het Chem., 17 /1974/, 99.

Схема IV. Метод B (см. в конце описания).

Как показано, нагревание вместе смеси бензамида II и - галоид-соединения 12 дает соответствующий оксазол 13. Данный метод широко используется для получения 2,4 - дизамещенных оксазолов. Для обзора см.: Lakhan и др., Ad.Het.Chem., 17, /1979/99-211.

Схема IV. Метод C (см. в конце описания).

Сложный эфир 15 может получаться или путем реакции - галоидкетона с бензойной кислотой 14 в присутствии основания, такого как триэтиламин, или с помощью сложной этерификации соответствующим - гидроксикетоном. Соединение 15 при обработке ацетатом аммония в уксусной кислоте дает оксазол 16.

Схема IV. Метод D (см. в конце описания).

Некоторые ацетиленовые карбинолы, такие как соединение 17, могут реагировать непосредственно с арилнитрилом 18, давая 5 - метилоксазол 19.

/см., например, Y.Yura. Японский патент 29849 /1964/.

Схема IV. Метод E (см. в конце описания).

Ацетиленовый амид 22 при нагревании циклизуется в производное оксазола 23.

Схема IV. Метод F (см. в конце описания).

4,5 - незамещенный оксазол 26 может получаться с помощью конденсации 4 - бромбензамида II с виниленкарбонатом 25 при высокой температуре в присутствии такого агента, как полифосфорная кислота. /См., например, публикацию Ferrini и др., Angew. Chem. Internat. Ed., том 2, 1963, 99/.

Схема IV. Метод G (см. в конце описания).

Циклизация N-/2,2-дихлорэтил/ амидного производного 27, полученного с помощью способов, известных в технике, в присутствии подходящего основания, такого как этилат натрия, может также давать оксазольное производное 26. /См., например, патент США N 3953465/.

Схема IV. Метод H (см. в конце описания).

Нагревание вместе смеси акрилоилхлорида 21 с оксимом 29, где R¹ и R² представляют алкил, полученным по известным в технике способам, может давать производное оксазола 10 /См., например, Bhatt, M.V. and Reddy, A.S., Tet. Lett., 21, 2359 /1980/.

Схема IV. Метод I (см. в конце описания).

Нагревание вместе смеси акрилоихлорида 21 с триазолом 25, в котором R представляет триметилсилил, полученным по способам, известным в технике, в подходящем растворителе, таком как толуол, может давать производное оксазола 26 /см., например Williams, E.L., Tet. Lett., 33, 1033-1036 /1992//.

Производное оксазола 26 можно также получить с помощью обработки акрилоилхлорида 21 триазолом /в котором R представляет водород/ в присутствии подходящего основания, такого как карбонат калия, с последующим нагреванием смеси до оптимальной температуры.

В. 4- Арилоксазолы Схема V, Метод A (см. в конце описания).

Обработка - бромацетофенонового производного 30 амидом при высоких температурах /обычно 130 - 150^oC/ дает 4- арилоксазол 31.

Схема V. Метод B (см. в конце описания).

Некоторые - металлированные изонитрилы 32, получаемые по методам, известным в технике, взаимодействуют с ацилгалогенидами, имидазолами или другими активированными ацильными группами, давая 2-незамещенные оксазолы 33, в которых R² представляет алкил или арил.

C. 5-Арилоксазолы Схема VI. Метод A (см. в конце описания).

Ацилирование - аминоацетофенона 34 ацилхлоридом дает соединение 35. Соединение 35 после циклизации с использованием подходящего дегидратирующего агента, такого как серная кислота, дает оксазол 36. /Данный способ аналогичен способу, описанному на схеме IV, способ А/.

Схема VI. Способ B (см. в конце описания).

4-Галоидбензальдегид 37 обрабатывается тозилметилизоцианидом 38 в присутствии основания, такого как карбонат калия, в подходящем растворителе, таком как метанол, давая 5 - арилоксазольное производное 39. /См. например, А. М. Van Leusen и др., Tet. Lett., 2369 /1972//.

D. Тиазолы Схема VII. Метод A (см. в конце описания) 4-Бромфенилбороновая кислота 41 может связываться с соответствующим образом замещенным 2-бромтиазолом 42 в присутствии Pd/O/ катализатора и подходящего основания /например, водного карбоната калия/ и растворителя, давая тиазол 40.

Схема VII. Метод B (см. в конце описания).

Конденсация п-бромбензонитрила 18 с тиокетоном дает непосредственно тиазольное производное 44.

E.Имидазолы Схема VIII (см. в конце описания).

Конденсация производного бензальдегида 37 с глиоксалем и аммиаком дает 2-арилимидазольное производное 45. /См., например, патент США N 3682949/. Данное соединение может далее замещаться с помощью реакции его с алкилгалогенидом в присутствии подходящего основания, давая например, N-алкил-производное 46.

Относительно синтеза имидазола смотри публикацию Adv. Het. Chem., 27 /1980/, 241-323.

F. 2-фенилалкилоксазолы Схема IX. Метод A (см. в конце описания) 2-Фенилалкилоксазолы 48, в которых p представляет 1 или 2, незамещенные в 4 и 5 положениях, могут получаться с помощью нагревания вместе фенилалкиламида 47 вместе с виниленкарбонатом 25 в присутствии агента, такого как полифосфорная кислота.

Схема IX. Метод B (см. в конце описания).

2-Арилалкил-4-замещенный-оксазол 51, в котором R¹ представляет алкил, и n представляет 1 или 2, может получаться исходя из нитрила 49, как показано выше. /См., например, патент США N 4168379/.

С. Пиразолы Схема X (см. в конце описания).

Производное пиразола 52 может быть получено с помощью нагревания арилгидразина 53 вместе с эпихлоргидрином в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин.

H. 3-Арилизоксазолы Схема XI (См. в конце описания).

Обработка оксима 54, полученного по способам, известным в технике, смесью HCl/оксон, и последующая обработка основанием, таким как триэтиламин, дает арилнитрилоксид. Арилнитрилоксид обычно не выделяется, а подвергается реакции с винилацетатом, а затем смесь нагревается в кислоте /например, HCl/ в подходящем растворителе, таком как этанол, давая производное 3-арилизоксазола 55.

1. 5-Арилизоксазолы Схема XII (см. в конце описания).

,-Ненасыщенный кетон 56, полученный по способам, известным в технике, при обработке гидроксиламином дает соответствующее производное оксима. Циклизация данного материала в присутствии йода и иодида калия дает производное 5 - арилизоксазола 57. R¹ на данной схеме представляет алкил или арил. /См., например, J. Het. Chem., 30, 467/1993/.

J. N-Арилимидазолы Схема XIII (см. в конце в конце описания).

N-Арилимидазольный аналог 59 может получаться с помощью стандартной реакции сочетания Улльмана, известного в технике, соединения 1,4-дибромбензола 58 с имидазолом в присутствии медной соли, такой как CuBr.

Данное изобретение далее будет описано с помощью следующих рабочих примеров, которые представляют предпочтительные воплощения изобретения. Эти примеры предназначены для иллюстрации, но не для ограничения.

Пример 1 N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-4'- (2-оксазолил) [1,1'-бифенил]-2-сульфонамид A. 2 /4-Бромфенил/оксазол Смесь 4-бромбензолкарбоксамида /4 г, 20 ммолей/, виниленкарбоната /1,72 г, 20 ммолей/ и 10 г полифосфорной кислоты нагревалась при 170^oC в течение 3 часов. После охлаждения смесь распределялась между 200 мл воды и 200 мл этилацетата. Водный слой экстрагировался двумя порциями по 150 мл этилацетата. Объединенная органическая жидкость промывалась 100 мл воды и 50 мл солевого раствора, сушилась и концентрировалась. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием 10:1 смеси гексан/этилацетат, давая соединение А /2.49 г, 56%/ в виде белого твердого вещества.

В. 2-Бороно-N-/3,4-диметил-5-изоксазолил/- N'-/метоксиэтоксиметил/-бензолсульфонамид К раствору 2-бром-N-/3,4-диметил-5-изоксазолил/ N'-/метоксиэтоксиметил/ бензолсульфонамида /5.67 г, 13.52 ммолей полученного, как описано в ЕР 0563193 /1993// в 70 мл тетрагидрофурана при -78^oC, н-бутиллития /2М раствор