Блок-полимер, имеющий функциональные группы на обоих концах

Блок-полимер, имеющий функциональные группы на обоих концах

Реферат

 

Настоящее изобретение описывает блок-полимер, формулы I , в которой X означает алкильную группу, имеющую от 1 до 10 атомов углерода и один или два заместителя, выбранных из группы, состоящей из защищенной или незащищенной аминогруппы, защищенной или незащищенной карбоксильной группы, защищенной или незащищенной меркаптогруппы, фенильную или фенилалкильную группы, где бензольное кольцо у фенила или фенилалкила может быть замещено защищенной или незащищенной аминогруппой, защищенной или незащищенной карбоксильной группой или защищенной или незащищенной меркаптогруппой; причем указанная защищенная аминогруппа является аминогруппой, блокированной амино-защищающей группой, указанной защищенной карбоксильной группой является карбоксильная группа, блокированная карбоксильной защищающей группой, и указанной меркаптогруппой является меркаптогруппа, блокированная меркапто-защищающей группой; Y означает группу, выбранную из группы, состоящей из следующих повторяющихся звеньев в которых R¹ и R² независимо означают атом водорода, алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, R³ означает атом водорода или метильную группу, R⁴ означает алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, которая в этих условиях замещена гидроксильной группой, q означает целое число от 2 до 5, Z означает функциональную группу, выбранную из группы, состоящей из атома водорода, акрилоильной группы (-CO-CH=CH₂), метакрилоильной группы (-CO-C(CH₃)= CH₂), венилбензильной группы (-CH₂-фенилен-CH= CH₂) аллильной группы (-CH₂-CH=CH₂), пара-толуолсульфонильной группы (-SO₂-фенилен-CH₃), меркаптогруппы, алкильной группы, имеющей аминогруппу, которая в этих условиях моно- или ди-замещена алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, алкилом, имеющим карбоксильную группу или сложно-эфирную группу, алкилом, имеющим альдегидную или ацетальальдегидную группу, и атом галогена, и m и n независимо означает число от 2 до 10000. Описан также способ получения блок-сополимера и его применение для получения высокомолекулярной мицеллы. Блок-полимер имеет функциональные группы на обоих концах, содержит гидрофильно/гидрофобные сегменты, блок-полимер содержит функциональные группы - аминогруппу, карбоксильную группу или меркаптогруппу в -концевой группе и гидроксильную, карбоксильную, альдегидную или винильную группу в -концевой группе. Гидрофильный сегмент содержит полиэтиленоксид, гидрофобный сегмент получен из лактида, лактиона или эфира (мет)акриловой кислоты. Блок-полимер этого изобретения используется для получения высокомолекулярной мицеллы, которая применяется в качестве био-совместимых материалов, изобретение будет использовано в области медицины. 4 с. и 6 з.п.ф-лы, 1 табл.

Настоящее изобретение относится к блок-полимеру, который имеет функциональные группы на обоих концах молекулы, способу его получения и его применению для получения высокомолекулярной мицеллы. Более конкретно в этом изобретении описан полимер, который имеет функциональные группы на обоих концах молекулы, и в то же время содержит в основной цепи полиэтиленоксидную цепь в качестве гидрофильного сегмента и другую цепь, полученную из полиэфира или производной (мет) акриловой кислоты, в качестве гидрофобного сегмента.

В этом изобретении термин "полимер" включает в себя олигомер.

В настоящее время полимерные мицеллы или наносферы, состоящие из блок-полимера гидрофильно/гидрофобного типа, в котором гидрофильный полимер типа полиэтиленоксида сочетается с гидрофобным полимером на молекулярном уровне, привлекают внимание в качестве носителя при подаче лекарства или т.п. Такие полимерные мицеллы и наносферы были приготовлены из блок-полимера гидрофильно/гидрофобного типа, в котором гидрофильный полимер типа полиэтиленоксида сочетается с гидрофобным полимером на молекулярном уровне.

Однако в традиционных способах получения блок-полимера гидрофильно/гидрофобного типа существует ограничение на виды введенных концевых функциональных групп, причем были предложены только блок-полимеры, в которых функциональные группы были ограничены метоксильной или гидроксильной группами. Если бы удалось осуществить введение необязательных функциональных групп на поверхность мицеллы в выбранном соотношении, то стало бы возможной разработка функциональной полимерной мицеллы, которая могла быть полезной при подаче лекарства в определенные органы.

Целью настоящего изобретения является разработка блок-полимера, который имеет функциональные группы на обоих концах основной цепи, в качестве многофункционального полимера, способного образовывать высокомолекулярную мицеллу.

Патент США N 5683723 описывает блок-сополимер полиоксиэтилена и полиактида. Этот сополимер похож на сополимер настоящего изобретения тем, что имеет полиоксиэтиленовые и полиактидные полимерные сегменты. Однако сополимер по патенту США' 723 явно отличается от сополимера по настоящему изобретению, как можно видеть из определения радикала "R'" в формуле (I) по патенту США. Сополимер по настоящему изобретению имеет определенную функциональную концевую группу в альфа-положении. В патенте США' 723 не упоминается и не предполагается способ получения сополимера, который имеет такую функциональную группу.

Сополимер настоящего изобретения имеет определенную функциональную группу на каждом конце цепи и благодаря этому признаку обладает совершенно новыми свойствами по сравнению с сополимером США' 723.

Авторы настоящего изобретения установили, что можно легко получить блок-полимер, имеющий защищенную или незащищенную аминогруппу, карбоксильную группу или меркаптогруппу на одном конце молекулы и различные функциональные группы на другом конце, когда алкиленовая, фениленовая или фенилалкиленовая производная, имеющая определенного вида защищенную аминогруппу, карбоксильную группу или меркаптогруппу, и гидроксильную группу, применяется как инициатор полимеризации в живой цепи и когда в качестве мономеров полимеризуются оксид этилена и лактид, или лактон, или эфир (мет) акриловой кислоты и, кроме того, когда инициируется взаимодействие с электрофильным агентом в случае необходимости.

Они также установили, что полученный таким образом блок-полимер образует полимерную мицеллу, которая вполне стабильна в водном растворителе.

Таким образом, это изобретение обеспечивает блок-полимер, который имеет функциональные группы на обоих концах молекулы и который представлен следующей ниже формулой (I): в которой X означает алкильную группу, имеющую от 1 до 10 атомов углерода, и один или два заместителя, выбранных из группы, состоящей из аминогруппы, блокированной защищающей группой, карбоксильной группы, блокированной защищающей карбоксильной группой, и меркаптогруппы, блокированной защищающей меркаптогруппой, или фенильную, или фенилалкильную группу, которая имеет указанные выше заместители в бензольном кольце, Y означает группу, выбранную из группы, состоящей из следующих повторяющихся звеньев в которых R¹ и R² независимо означают атом водорода, алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, R³ означает атом водорода или метильную группу, R ⁴- означает алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, которая в этих условиях замещена гидроксильной группой, q означает целое число от 2 до 5, Z означает функциональную группу, выбранную из группы, состоящей из атома водорода, акрилоильной группы (-CO-CH=CH₂), метакрилоильной группы (-CO-C(CH₃)= CH₂), винилбензильной группы (-CH₂-фенилен-CH= CH₂), аллильной группы (-CH₂-CH=CH₂), пара-толуол-сульфонильной группой (-SO₂-фенилен-CH₃), меркаптогруппой, алкильной группой, имеющей аминогруппу, которая в этих условиях однократно или двукратно замещена алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, алкилом, имеющим карбоксильную группу или сложно-эфирную группу, алкилом, имеющим ацетальную группу, и атом галогена, и m и n независимо означает целое число от 1 до 10000.

Указанный выше блок-полимер можно легко получить из полимера с растущей цепью, представленного формулой (II), в соответствии с настоящим изобретением. Следовательно, это изобретение обеспечивает не только способ получения блок-полимера формулы (I) с использованием в качестве исходного материала полимера с растущей цепью, представленного формулой (II), но также собственно полимер с растущей цепью формулы (II), который может применяться для дальнейшего получения блок-полимера, имеющего гидрофильный или гидрофобный сегмент.

в которой X_a означает алкильную группу, имеющую от 1 до 10 атомов углерода и один или два заместителя, выбранных из группы, состоящей из аминогруппы, блокированной защищающей группой, карбоксильной группы, блокированной защищающей группой, и меркаптогруппой, блокированной защищающей группой, или означает фенильную или фенилалкильную группу, которая имеет указанные выше заместители в бензольном кольце, Y и Y^a означают группу, выбранную из групп, представленных следующими формулами: в которых R¹ и R² независимо означают атом водорода или алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, R³ означает атом водорода или метильную группу, R⁴ означает алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, которая в этих условиях замещена гидроксильной группой и q означает целое число от 2 до 5, M означает катион щелочного металла, выбранный из группы, состоящей из атома лития, натрия, калия и цезия, и m и n независимо означает целое число от 2 до 10000.

Блок-полимер указанной выше формулы (I) при обработке в растворителе образует стабильную полимерную мицеллу, которая содержит указанный блок-полимер в качестве активного компонента. Таким образом, это изобретение также обеспечивает полимерную мицеллу.

Как будет видно из составляющих их компонентов, можно ожидать, что блок-полимер формулы (I) и приготовленные из них мицеллы будут обладать высоким биологическим сродством или биологической пригодностью. Следовательно, эти блок-полимеры или полимерные мицеллы как таковые, или полимеры, которые можно в последующем получить из них путем превращения одной или обеих терминальных функциональных групп, могут использоваться для получения материалов, которые непосредственно могут применяться для живого организма, таких как носитель для подачи лекарств. Более того, поскольку это изобретение предоставляет полимерные мицеллы, которые вполне стабильны в водных растворителях, следовательно, полимер этого изобретения также является эффективным для подачи лекарств в определенные органы.

Подробное описание Блок-полимер формулы (I), в которой группа X замещена аминогруппой, карбоксильной группой или меркаптогруппой, которые могут быть защищены, включает свободную функциональную группу на одном конце полимерной цепи, когда она фактически защищена или не имеет защиты. В этом изобретении указанная концевая группа в целях удобства называется -терминальной группой.

Упомянутые выше защищающие группы включают амино-защищающие группы, карбокси-защищающие группы и меркапто-защищающие группы, которые обычно используются в этой области химии. Можно использовать любые такие группы, поскольку они могут быть удалены посредством гидролиза или каталитическим гидрированием и не оказывают вредного воздействия на полимеризацию живых цепей этого изобретения.

Конкретные примеры амино-защищающей группы включают бензилиденовую группу, которая образует основание Шиффа (иминогруппу) вместе с атомом азота аминогруппы, причем бензольное кольцо этого основания может быть замещено алкильной группой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, в частности метильной группой или атомом галогена, в частности фтора или хлора, предпочтительна незамещенная бензилиденовая группа; алкоксикарбонильную группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода, в частности трет-бутоксикарбонил; и силильную группу, имеющую три группы, выбранные из группы, состоящей из алкильной группы, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, и фенильной группы, в частности триметилсилил, триэтилсилил и диметилфенилсилил. Аминогруппа, блокированная амино-защищающей группой, включает цианогруппу, которая образует аминогруппу при восстановлении специальным образом.

Конкретные примеры карбокси-защищающей группы включают алкоксигруппы, имеющие от 1 до 5 атомов углерода, которые составляют часть сложного эфира с карбоксильной группой, в частности метокси-, этокси-, н-пропокси-, изопропокси-, н-бутокси-, трет-бутокси, фенилзамещенная метоксигруппа, в частности бензилокси-, дифенилметокси- и трифенилметокси-. Карбоксильная группа, блокированная карбоксил-защищающей группой, включает цианогруппу, которая образует карбоксильную группу при гидролизе специальным образом.

Конкретные примеры меркапто-защищающей группы включают фенил, бензил, триметилсилил, ацетил, о-, м- и п-метилбензил, триэтилсилил, о-, м- и п-толил и трет-бутилдиметилсилил.

Примеры алкильной группы, которая составляет группу X, включают такие алкильные группы, которые способны образовать алкиленовую группу с линейной или разветвленной цепочкой, конкретно метильная, этильная, н-пропильная, изопропильная, н-бутильная, втор-бутильная, н-пентильная, втор-пентильная, н-гексильная, гептильная и децильная группа, в особенности метильная, этильная, н-пропильная и н-бутильная группа.

Группа X может быть составлена из фенила или фенилалкила, в частности бензила или фенетила.

В таком случае конкретные примеры группы X (часть группы X_a), которая имеет амино-защищающую группу, включают без ограничения 1- или 2-бензальиминоэтильную группу, 1-, 2- или 3-бензальиминопропильную группу, 1-, 2-, 3- или 4-бензальиминобутильную группу, 1-, 2-, 3-, 4- или 5-бензальиминопентильную группу, 2-, 3- или 4-бензальиминофенильную группу, 2-, 3- или 4-бензальиминобензильную группу, 2-, 3- или 4-бензальиминофенетильную группу, N, N-(бистриметилсилил) аминометильную группу, 1- или 2-N,N-(бистриметилсилил)аминоэтильную группу, 1-, 2- или 3-N,N-(бистриметилсилил)аминопропильную группу, 1-, 2-, 3- или 4-N,N-(бистриметилсилил)-аминобутильную группу, 1-, 2-, 3-, 4- или 5-N, N-(бистриметилсилил)аминопентильную группу, 2-, 3- или 4-N,N-(бистриметилсилил)- аминофенильную группу, 2-, 3- или 4-N,N-(бис-триметилсилил)аминобензильную группу, 2-, 3- или 4-N, N(бистриметилсилил)аминофенетильную группу, N-триметилсилил-N-метиламинометильную группу, 1- или 2-N-триметилсилил-N-метиламиноэтильную группу, 1-, 2- или 3-N-триметилсилил-N-метиламинопропильную группу, 1-, 2-, 3- или 4-N-триметилсилил-N-метиламинобутильную группу, 1-, 2-, 3-, 4- или 5-N-триметилсилил- N-метиламинофенильную группу, 2-, 3- или 4-N-триметилсилил-N-метиламинопентильную группу, 2-, 3- или 4-N-триметилсилил-N-метиламинобензильную группу, 2-, 3-или 4-N-триметилсилил-N-метиламинофенетильную группу, N-триметилсилил-N-этиламинометильную группу, 1- или 2-N-триметилсилил-N-этиламиноэтильную группу, 1-, 2-, 3-N-триметилсилил-N-этилминопропильную группу, 1-, 2-, 3- или 4-N-триметилсилил-N-этиламинобутильную группу, 1-, 2-, 3-, 4-или 5- N-триметилсилил-N-этиламинопентильную группу, 2-, 3- или 4-N-триметилсилил-N-этиламинофенильную группу, 2-, 3- или 4- N-триметилсилил-N-этиламинобензильную группу, 2-, 3- или 4-N-триметилсилил-N-этиламинофенетильную группу, диметиламинометильную группу, 1- или 2-диметиламиноэтильную группу, 1-, 2-, или 3- диметиламинопропильную группу, 1-2-, 3- или 4- диметиламинобутильную группу, 1-, 2-, 3-, 4- или 5- диметиламинопентильную группу, 2-, 3- или 4-диметиламинофенильную группу, 2-, 3- или 4-диметиламинобензильную группу, 2-, 3- или 4- диметиламинофенетильную группу, диэтиламинометильную группу, 1- или 2-диэтиламиноэтильную группу, 1-, 2- или 3-диэтиламинопропильную группу, 1-, 2-, 3- или 4-диэтиламинобутильную группу, 1-, 2-, 3-, 4- или 5-диэтиламинопентильную группу, 2-, 3- или 4-диэтиламинофенильную группу, 2-, 3- или 4-диэтиламинобензильную группу, 2-, 3- или 4-диэтиламинофенетильную группу. Между прочим, когда защищающая группа отличается от бензилиденовой, защищенная аминогруппа может быть метиламино-, этиламино- или пропиламино-, или цианогруппой.

Конкретные примеры группы X (часть группы X_a), которая имеет карбокси-защищающую группу, включают без ограничения метоксикарбонилметильную группу, 1- или 2-метоксикарбонилэтильную группу, 1-, 2-, или 3-метоксикарбонилпропильную группу, 1-, 2-, 3- или 4-метоксикарбонилбутильную группу, 1-, 2-, 3-, 4- или 5-метоксикарбонилпентильную группу, 2- 3- или 4- метоксикарбонилфенильную группу, 2-, 3- или 4- метоксикарбонилбензильную группу, 2-, 3- или 4-метоксикарбонилфенетильную группу, этоксикарбонилметильную группу, 1- или 2-этоксикарбонилэтильную группу, 1-, 2- или 3-этоксикарбонилпропильную группу, 1-, 2-, 3- или 4-этоксикарбонилбутильную группу, 1-, 2-, 3-, 4- или 5-этоксикарбонилпентильную группу, 2-, 3- или 4-этоксикарбонилфенильную группу, 2-, 3- или 4- этоксикарбонилбензильную группу, 2-, 3- или 4- этоксикарбонилфенетильную группу, трет-бутоксикарбонилметильную группу, 1- или 2-трет-бутоксикарбонилэтильную группу, 1-, 2-, или 3-трет-бутоксикарбонилпропильную группу, 1-, 2-, 3- или 4-трет- бутоксикарбонилбутильную группу, 1-, 2-, 3-, 4- или 5-трет- бутоксикарбонилпентильную группу, 2-, 3- или 4- трет-бутоксикарбонилфенильную группу, 2-, 3- или 4-трет- бутоксикарбонилбензильную группу, 2-, 3- или 4-трет- бутоксикарбонилфенетильную группу, нитрильную группу, такую как 3- цианопропильную группу.

Конкретные примеры группы X (часть группы X_a), которая имеет меркапто-защищающую группу, включают без ограничения фенилмеркаптометильную группу, 1- или 2-фенилмеркаптоэтильную группу, 1-, 2- или 3-фенилмеркаптопропильную группу, 1-, 2-, 3- или 4-фенилмеркаптобутильную группу, 1-, 2-, 3-, 4- или 5-фенилмеркаптопентильную группу, 2-, 3- или 4-фенилмеркаптофенильную группу, 2-, 3- или 4-фенилмеркаптобензильную группу, 2-, 3- или 4-фенилмеркаптофенетильную группу, бензилмеркаптометильную группу, 1- или 2-бензилмеркаптоэтильную группу, 1-, 2- или 3-бензилмеркаптопропильную группу, 1-, 2-, 3- или 4-бензилмеркаптобутильную группу, 1-, 2-, 3-, 4- или 5- бензилмеркаптопентильную группу, 2-, 3- или 4- бензилмеркаптофенильную группу, 2-, 3- или 4- бензилмеркаптобензильную группу, 2-, 3- или 4-бензилмеркаптофенетильную группу, толилмеркаптометильную группу, 1-или 2- толилмеркаптоэтильную группу, 1-, 2- или 3-толилмеркаптопропильную группу, 1-, 2-, 3- или 4-толилмеркаптобутильную группу, 1-, 2-, 3-, 4- или 5-толилмеркаптопентильную группу, 2-, 3- или 4-толимеркаптофенильную группу, 2-3- или 4-толилмеркаптобензильную группу, 2-, 3- или 4- толилмеркаптофенетильную группу и ацетилтиоэтильную группу.

Другим сегментом Y, кроме оксиэтиленового сегмента в формуле (I), является группа, которая произведена из циклического диэфира, образовавшегося путем дегидратации двух молекул -гидроксикислоты, и которая представлена следующей формулой: в которой R¹ и R² независимо означают атом водорода или алкил, который имеет от 1 до 5 атомов углерода.

Указанный выше циклический диэфир может образоваться либо из одинаковых, либо из различных -гидроксикислот, но предпочтительно его получают из двух молекул одинаковых -гидроксикислот. В особенно предпочтительном примере Y как R¹ так и R² представляют собой либо атом водорода, либо метильную группу.

Кроме того, Y может быть группой, полученной из такого лактона, как представлено следующей формулой, конкретно -лактон, -лактон, -лактон, -лактон или -лактон: в которой q означает целое число от 2 до 5.

Предпочтительно знак q означает целое число 4 (Y произведен из -лактона) или 5 (Y произведен из -лактона).

Кроме того, Y может быть группой, полученной из эфира (мет)акриловой кислоты или (мет)акрилонитрила, которая представлена следующими формулами: в которых R³ означает атом водорода или метильную группу, а R⁴ означает алкильную группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода, которая замещена гидроксильной группой, которая в этом случае может быть защищена.

Конкретные примеры R⁴ включают метил, этил, н-пропил, н-бутил, трет-бутил, 2-триметилсилилоксиэтил, 2-(трет-бутилдиметилсилилоксиэтил) и 2-гидроксиэтил. В этом описании термины (мет)акриловая кислота, а также (мет)акрилонитрил означают соответственно метакриловую или акриловую кислоту, а также метакрилонитрил и акрилонитрил.

Что касается числа этиленоксидных звеньев в формуле (I), m может быть любым целым число от 1 до 10000. В соответствии со способом получения этого изобретения можно получить почти монодисперсный (мономодальный) сегмент, имеющий желаемое число m звеньев, если устанавливается количественное соотношение между этиленоксидом и инициатором полимеризации для анионной полимеризации в живых цепях. Следовательно, блок-полимер этого изобретения можно удобно использовать для получения материалов, применяемых в живом организме, и указанное выше число m может быть определено в соответствии с конкретным использованием полимера.

Что касается сегмента Y, аналогично n может быть любым целым числом от 2 до 10000, так что молекулярно-весовое распределение может быть вполне узким.

Группа Z означает функциональную группу на другом конце цепи (в последующем называется -терминальной группой для удобства; концевая группа на правом краю структурной формулы (I)), помимо -терминальной группы указанного выше блок-полимера.

Хотя любая функциональная группа может быть введена вместо Z по реакции электрофильного замещения в анионной части -терминальной группы растущего блок-полимера формулы (II), предпочтительно используется такая, как группа для улучшения био-совместимости или которая применима для дальнейших превращений в связи с целью этого изобретения.

В таком случае примеры группы в формуле (I) включают атом водорода (который образует гидроксильную группу, когда группа Y, в частности, получена из лактида или лактона), акрилоильную группу (-COCH=CH₂), метакрилоильную группу (-CO-C(CH₃)=CH₂), винилбензильную группу (-CH₂-фенилен-CH=CH₂), аллильную группу (-CH₂-CH=CH₂), алкильную группу, имеющую карбоксильную группу или сложноэфирную группу, такую как этилоксикарбонилметильная группа (C₂H₅OCOCH₂-), метил-оксикарбонилметильная группа (CH₃OCOCH₂-), карбоксиметильная группа (HOOC-CH₂-), этилоксикарбонилэтильная группа (C₂H₅OCOCH₄-), карбоксиэтильная группа (HOOCOC₂H₄-); алкильную группу, имеющую альдегидную или ацетальную группу, такую как формилэтан (OCH-C₂H₄-), 3,3-диметоксипропан ((CH₃O)₂CH-C₂H₄-), пара-толуол-сульфонильную группу (-SO₂-фенилен-CH₃), меркаптогруппу, атом галогена, такой как хлор, бром и иод; алкильную группу, которая в этом случае однократно или двукратно замещена алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода, такой как 2-аминоэтил, N-метил-1,2-аминоэтил, N, N-диметил-2-аминоэтил. В данном случае меркаптогруппа и последующие могут использоваться, только когда сегмент Y получен из лактида или лактона. Когда сегмент Y получен из эфира (мет)акриловой кислоты или (мет)акрилонитрила, этиленоксид присоединяется например к -терминальной группе живой цепи блок-полимера формулы (II), так что может образоваться 2-гидроксиэтильная группа, и после этого, используя гидроксильную группу, можно ввести указанную выше меркаптогруппу, атом галогена и алкильную группу, которая однократно или двукратно замещена алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода.

В приведенной в конце описания таблице указаны примеры типичных блок-полимеров этого изобретения, которые включают указанные выше заместители (или сегменты) в различных взаимных сочетаниях.

В этой таблице Bu(t) означает трет-бутильную группу.

Упомянутый выше блок-полимер, который будет предоставлен этим изобретением, может быть эффективно получен по способу этого изобретения согласно следующим схемам реакции,представленным в конце описания.

Группы X_a, X, M, Y, Y_a и Z в приведенных реакциях имеют вышеуказанные значения и Z' является остатком от нуклеофила.

Превращение (A) в (II) Инициатор (A) разбавляют апротонным растворителем и затем добавляют в указанном порядке этиленоксид и гидрофобный мономер (который способен производить сегмент Y) в реакционную систему, с тем, чтобы могла протекать реакция полимеризации. Примеры апротонных растворителей включают бензол, толуол, гексан, тетрагидрофуран и диоксан. Концентрация инициатора составляет от 0,1 до 95 вес.%, предпочтительно от 1 до 70 вес.%, наиболее предпочтительно от 2 до 5 вес.%. Соотношение инициатора полимеризации к этиленоксиду, хотя полимеризация возможна при любом соотношении в соответствии с желаемым числом m, которое будет достигнуто, составляет от 1:1 до 1:10000, предпочтительно 1: 1000, наиболее предпочтительно 1:200. Что касается соотношения инициатора к гидрофобному мономеру, хотя полимеризация возможна при любом соотношении в соответствии с желаемым числом n, которое будет достигнуто, составляет от 1: 1 до 1:10000, предпочтительно 1:1000, наиболее предпочтительно 1:200. Предпочтительно реакцию проводят в автоклаве или в стеклянной трубке под давлением. Температура реакции составляет от -50 до 150^oC, предпочтительно 0-100^oC и наиболее предпочтительно 30-50^oC. Реакцию проводят под избыточным давлением от 0,1 до 10 ати (110-1100 кПа), предпочтительно от 1 до 2 ати (200-300 кПа). Что касается времени взаимодействия, обычно этиленоксиду дают прореагировать в течение 0,01-200 ч, предпочтительно от 1 до 100 ч, и наиболее предпочтительно от 20 до 50 ч, причем после добавления гидрофобного мономера в реакционную систему, взаимодействие продолжается в течение дополнительных 0,01-200 ч, предпочтительно от 1 до 100 ч и наиболее предпочтительно от 20 до 50 ч.

Полученный таким способом живой блок-полимер (II) имеет количественное содержание защищенных функциональных групп на конце инициатора (-терминальная группа) и алкоксида щелочного металла на другом конце цепи ( -терминальная группа). Когда полимер формулы (II) обрабатывают, например, кислотой, можно получить блок-полимер, который имеет такую функциональную группу, как аминогруппу, карбоксильную группу и меркаптогруппу в -терминальной группе и гидроксильную группу в -терминальной группе (случай, когда Y получают из лактида или лактона). Этот блок-полимер включен в блок-полимер формулы (I).

Другие полимеры, представленные формулой (I), которые имеют различные функциональные группы в -терминальной группе, получают добавлением электрофильного реагента к растущему блок-полимеру формулы (II) в указанной выше реакционной системе.

Примеры электрофильных реагентов включают соединения, которые представлены следующими формулами: в которых A означает группу, образующую активный эфир, например часть, образующую атом галогена, такой как хлор или бром, или ангидрид кислоты, D означает атом хлора, брома или иода и Q - функциональную группу, содержащую такие группы, как Конкретные неограничивающие примеры электрофильных реагентов включают хлорид акриловой кислоты, ангидрид акриловой кислоты, акриловую кислоту, хлорид метакриловой кислоты, ангидрид метакриловой кислоты, метакриловую кислоту, винилбензилхлорид, винилбензилбромид, аллилхлорид, аллилбромид, аллилиодид, хлорид пара-толуолсульфоновой кислоты, этилхлорацетат, этилбромацетат, 2-этилхлорпропионат и 3,3-диметоксипропилбромид.

Когда Z является пара-толуолсульфонильной группой и когда группа Y произведена от гликозида или лактона, может быть дополнительно введена другая функциональная группа посредством нуклеофильного замещения, осуществляя взаимодействие нуклеофильного реагента с -терминальной группой, которая активирована пара-толуолсульфоновой кислотой. Каждая из этих реакций может быть осуществлена обычным способом. Конкретные неограничивающие примеры нуклеофильных реагентов включают гидросульфид натрия, гидросульфид калия, 2-аминоэтоксид натрия, 2-аминоэтоксид калия и галоген. В случае необходимости защищающая группа (сложноэфирная группа и др.) в части X и/или части Z полученного блок-полимера формулы (I) может быть удалена известными реакциями гидролиза, восстановления или каталитического гидрирования. Таким способом может быть предоставлен блок-полимер формулы (I), в которой освобождены функциональные группы в -терминальной группе и/или в -терминальной группе.

Молекула блок-полимера формулы (I) включает гидрофильный и гидрофобный сегменты. Следовательно, возможно регулировать баланс между гидрофильностью и гидрофобностью путем соответствующего подбора вида или молекулярного веса сегментов. Поэтому блок-полимер формулы (I) способен образовывать полимерную мицеллу в растворителе.

Для образования полимерной мицеллы, которая включает блок-полимер формулы (I) в качестве составного элемента, полимер обрабатывают термически, ультразвуком или обрабатывают органическим растворителем, отдельно или в сочетании таких обработок. Что касается термической обработки, ее осуществляют посредством растворения смеси одного или нескольких типов блок-полимеров формулы (I) в воде, и полученный раствор нагревают до 30-100^oC. Что касается обработки ультразвуком, ее осуществляют посредством растворения смеси одного или нескольких типов блок-полимеров формулы (I) в воде, и полученный раствор обрабатывают при мощности, находящейся в интервале от 1 до 20 Вт, предпочтительно от 2 до 4 Вт, в течение от 1 с до 24 ч, предпочтительно в интервале от 30 мин до 10 ч, наиболее предпочтительно от 2 до 4 ч.

Что касается обработки органическим растворителем, ее осуществляют посредством растворения смеси одного или нескольких типов блок-полимеров формулы (I) в органическом растворителе, полученный раствор диспергируют в воде с последующим выпариванием органического растворителя. Примеры органических растворителей включают метанол, этанол, тетрагидрофуран, диоксан, хлороформ, бензол, толуол, диметилсульфоксид, диметилформамид и хлористый метилен. Соотношение воды к органическому растворителю можно выбрать любым, однако обычно оно составляет от 1 до 1000 раз и несомненно предпочтительно от 5 до 20 раз. Эту обработку проводят при температуре в интервале от 0 до 100^oC, предпочтительно при 5-25^oC. В этих способах можно использовать диализ.

Ниже это изобретение подробно поясняется примерами, однако эти примеры не ограничивают объем защиты этого изобретения.

Пример 1. Получение полимера, представленного следующей формулой В реактор вводят 20 мл тетрагидрофурана, 0,15 г 2- бензальиминоэтанола и 2 мл 0,5-молярного раствора нафталинкалия в тетрагидрофуране и перемешивают 3 мин в атмосфере аргона, получают 2-бензальиминоэтоксид калия.

В этот раствор добавляют 8,8 г этиленоксида и перемешивают при комнатной температуре и атмосферном давлении. После взаимодействия в течение 2 сут добавляют в этот реакционный раствор лактид в количестве 7,2 г и затем перемешивают еще 1 ч. После удаления в вакууме реакционного растворителя добавляют 50 мл 1-нормальной соляной кислоты, и затем раствор перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и удаляют защитную группу. Затем этот раствор выливают в охлажденный пропанол, осаждая образовавшийся полимер. Этот осадок выделяют методом центрифугирования и очищают посредством лиофильной сушки из бензола. Выход продукта 15 г (94%). Полимер, выделенный методом гель-проникающей хроматографии, является мономодальным, его молекулярный вес равен примерно 15000.

В соответствии со спектром протонного ядерного магнитного резонанса (ПМР) полученного полимера в дейтерохлороформе было установлено, что он является гетеротелехелевым олигомером, имеющим как полиэтиленоксидные (ПЭО), так и полилактидные (ПЛ) звенья, и количественно содержит аминогруппу в -терминальной части и гидроксильную группу в -терминальной части. Длина цепи блок-полимера, вычисленная по отношению интегральных сигналов в спектре, составляет около 9000 для полиэтиленоксида и около 7000 для полилактида.

Ниже приведены данные спектра протонного ядерного магнитного резонанса: ПМР (в de-диметилсульфоксиде), (м.д.), 1,6 (а, 294 H), 2,8 (b, 2 H), 3,6 (с, 820 H), 5,2 (d, 98 H).

Обозначения a-d соответствуют различным атомам водорода в приведенной выше формуле (это имеет силу и в следующих примерах).

Пример 2. Получение полимера, представленного следующей формулой: В реактор вводят 20 мл тетрагидрофурана, 0,15 г 2- бензальиминоэтанола и 2 мл 0,5-молярного раствора нафталин-калия в тетрагирофуране и перемешивают 3 мин в атмосфере аргона, получают 2-бензальиминоэтоксид калия.

В этот раствор добавляют 8,8 г этиленоксида и перемешивают при комнатной температуре и атмосферном давлении. После взаимодействия в течение 2 сут добавляют в этот реакционный раствор 5,0 г дельта-валеролактона и перемешивают еще 1 ч. После удаления в вакууме реакционного растворителя добавляют 50 мл 1-нормальной соляной кислоты и затем раствор перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и удаляют защитную группу. Затем этот раствор выливают в охлажденный пропанол, осаждая образовавшийся полимер. Этот осадок выделяют методом центрифугирования и очищают посредством лиофильной сушки из бензола. Выход продукта 12,5 г (90%). Полимер, выделенный методом гель-проникающей хроматографии, является мономодальным, его молекулярный вес равен примерно 14000.

В соответствии со спектром протонного ядерного магнитного резонанса полученного полимера в дейтерохлороформе было установлено, что он является гетеро-телехелевым олигомером, имеющим как полиэтиленоксидные, так и поливалеролактоновые звенья, и количественно содержит аминогруппу в -терминальной части и гидроксильную группу в -терминальной части. Длина цепи блок-полимера, вычисленная по отношению интегральных сигналов в спектре, составляет около 800 для полиэтиленоксида и около 5200 для поливалеролактона.

Ниже приведены данные спектра протонного ядерного магнитного резонанса: ПМР (в de-диметилсульфоксиде), (м.д.,), 1,7 (а, 208 H), 2,4 (b, 104 H), 2,8 (с, 2 H), 3,6 (d, 904 H).

Пример 3. Получение полимера, представленного следующей формулой: В реактор вводят 20 мл тетрагидрофурана, 0,15 г 2-бензальиминоэтанола и 2 мл 0,5-молярного раствора нафталин-калия в тетрагидрофуране и перемешивают 3 мин в атмосфере аргона, получают 2-бензальиминоэтоксид калия.

В этот раствор добавляют 8,8 г этиленоксида и перемешивают при комнатной температуре и атмосферном давлении. После взаимодействия в течение 2 сут добавляют в этот реакционный раствор 10,0 г 2-(триметилсилилокси)-этилового эфира ме