Арил-s(о)nзамещенные карбоновые/гидроксамовые кислоты и способ их получения

Арил-s(о)nзамещенные карбоновые/гидроксамовые кислоты и способ их получения

Реферат

 

Изобретение относится к новым арил-S(O)_n-замещенным карбоновые/гидроксамовые кислотам формулы I, где Y означает гидрокси, XONH-, где X означает Н, C₁-C₆ алкил; R¹ означает Н, C₁-C₆ алкил; R² означает Н, C₁-C₆ алкил, C₃-C₈ циклоалкил, C₃-C₈ циклоалкил - C₂-C₈ алкил, тетрагидропиранил, пиперидинил, -NR⁶R⁷ где R⁶ означает Н, C₁-C₆ алкил, арил; R⁷ означает Н, C₁-C₆ алкил, арил, арил - C₁-C₈ алкил, -SO₂NR⁸R⁹, арилоксикарбонил, C₁-C₈ алкоксикарбонил, -C(O)-O-CH₂R^d, где R^d означает фенил; или группа NR⁶R⁷ означает валинамидо; R⁸ и R⁹ независимо означают Н, C₁-C₆ алкил; или R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены образуют C₃-C₈ циклоалкил или возможно замещенные низшим алкилом пиперидинил или тетрагидропиранил; R³ означает Н, C₁-C₆ алкил, C₃-C₈ циклоалкил, C₃-C₈ циклоалкил-C₁-C₈ алкил, арил, арил - C₁-C₈ алкил, пиперидинил, тетрагидропиранил; R⁴ означает Н, C₁-C₆ алкил, C₃-C₈ циклоалкил, C₃-C₈ циклоалкил-C₁-C₈ алкил; R² и R³ вместе представляют C₃-C₈ циклоалкил, R³ и R⁴ вместе представляют C₃-C₈ циклоалкил; R⁵ означает арил, возможно замещенный. Соединения I ингибируют матричные металлопротеазы, что позволяет использовать их в эффективном количестве в фармацевтической композиции. 3 с. и 25 з.п.ф-лы, 2 табл.

Изобретение относится к соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам, обладающим способностью ингибировать матричные металлопротеазы, в частности интерстициальные коллагеназы, и, следовательно, пригодным для лечения болезненных состояний у млекопитающих, облегчаемых ингибированием таких матричных металлопротеаз.

Матричные металлопротеазы (ММП) представляют собой семейство протеаз (ферментов), участвующих в разложении и реконструировании соединительных тканей. Представители этого семейства ферментов- эндопептидаз присутствуют в различных типах клеток, которые присутствуют в соединительной ткани или связаны с ней, таких, как фибробласты, моноциты, макрофаги, эндотелиальные клетки и инвазивные или метастатические клетки опухоли. Экспрессия ММП стимулируется факторами роста и цитокинами в ближайшем окружении ткани, где эти ферменты служат для специфического разложения протеиновых компонентов внеклеточного матрикса, таких, как коллаген, протеогликаны (протеиновое ядро), фибронектин и ламинин. Эти повсеместно распространенные компоненты внеклеточного матрикса присутствуют в выстилках суставов, интерстициальных соединительных тканях, базальных мембранах и хрящах. Избыточное разложение внеклеточного матрикса с помощью ММП обусловливает патогенез различных заболеваний, в том числе ревматоидного артрита, остеоартрита, рассеянного склероза, хронических обструктивных легочных заболеваний, внутримозговых кровоизлияний, связанных с внезапным мозговым ударом, периодонтита, аберрантного ангиогенеза, разрастания опухоли и метастаз, изъязвлений роговицы и осложнений при диабете. Следовательно, ингибирование ММП представляет собой хорошую мишень для терапевтического вмешательства.

ММП обладают многочисленными свойствами, в том числе цинк- и кальций-зависимостью, секрецией в виде проферментов и 40-50%-ной гомологичностью последовательности аминокислот. По современным данным семейство ММП состоит по крайней мере из одиннадцати ферментов и включает коллагеназы, стромелизины, желатиназы, матрилизин, металлоэластазу и ММП мембранного типа, что более детально описано ниже.

Интерстициальные коллагеназы катализируют начальное расщепление и расщепление с ограниченной скоростью нативного коллагена типов I, II и III. Коллаген, главный структурный протеин у млекопитающих, является основным компонентом матрикса многих тканей, например хрящевой, костной, ткани сухожилий и кожи. Интерстициальные коллагеназы являются очень специфичными матричными металлопротеазами, которые расщепляют эти коллагены с получением при этом двух фрагментов, которые спонтанно денатурируют при физиологических температурах и поэтому становятся чувствительными к расщеплению менее специфическими ферментами. Расщепление с помощью коллагеназ приводит к потере структурной целостности ткани-мишени, оно представляет собой практически необратимый процесс. В настоящее время известны три коллагеназы человека. Первая представляет собой человеческую коллагеназу фибробластного типа (HFC, ММП-1 или коллагеназа-1), которую вырабатывает широкое разнообразие клеток, в том числе фибробласты и макрофаги. Вторая представляет собой человеческую коллагеназу нейтрофильного типа (HNC, ММП-8 или коллагеназа-2), которая, как установлено к настоящему времени, вырабатывается только нейтрофилами. Описанный недавно член этой группы ММП представляет собой человеческую коллагеназу-3 (ММП-13), первоначально обнаруженную в карциномах молочной железы, однако, как было обнаружено позднее, вырабатываемую также хондроцитами. Единственная известная коллагеназа, обнаруженная у грызунов, является гомологом человеческой коллагеназы-3.

Желатиназы включают два различных, но очень близких фермента: фермент 72 кДа (желатиназа A, HFG, ММП-2), секретируемый фибробластами и широким разнообразием других типов клеток, и фермент 92 кДа (желатиназа В, HNG, ММП-9), высвобождаемый из одноядерных фагоцитов, нейтрофилов, эпителиальных клеток роговицы, клеток опухоли, цитотропобластов и кератиноцитов. Было установлено, что эти желатиназы обладают способностью разлагать желатины (денатурированные коллагены), коллаген типов IV (базальную мембрану) и V, фибронектин и нерастворимый эластин.

Было установлено, что стромелизины 1 и 2 обладают способностью расщеплять широкий спектр матричных субстратов, в том числе ламинин, фибронектин, протеогликаны и коллаген типов IV и IX в их негеликоидальных областях.

Установлено, что матрилизин (ММП-7, PUMP-1) обладает способностью разлагать широкий спектр матричных субстратов, в том числе протеогликаны, желатины, фибронектин, эластин и ламинин. Его экспрессия была зафиксирована в одноядерных фагоцитах, эксплантатах матки крыс и в единичных случаях в опухолях. Другие менее характерные ММП включают металлоэластазу макрофага (ММЕ, ММП-12), ММП мембранного типа (ММП-14) и стромелизин-3 (ММП-11).

Ингибиторы матричных металлопротеаз пригодны для лечения заболеваний, связанных с избыточным разложением внеклеточного матрикса, таких, как артриты (ревматоидный артрит и остеоартрит), рассеянный склероз, болезни, связанные с резорбцией кости (такие, как остеопороз), увеличение деструкции коллагена, связанное с диабетом, хронические обструктивные легочные заболевания, внутримозговые кровоизлияния, связанные с внезапным мозговым ударом, периодонтит, изъязвление роговицы или желудка, изъязвление кожи, разрастание опухоли и метастаз, а также аберрантный ангиогенез. Роль конкретных коллагеназ в разложении коллагенов ткани, вероятно, в основном зависит от типа ткани. Распределение человеческих коллагеназ по тканям позволяет предположить, что коллагеназа-3 в основном принимает участие в разложении коллагенового матрикса сухожилия, в то время как коллагеназа-1 более вероятно принимает участие в реконструировании кожи и других мягких тканей. Таким образом, избирательные ингибиторы для коллагеназы-3, а не коллагеназы-1, предпочтительны для лечения болезней, связанных с эрозией сухожилия, таких, как артрит и т.д.

Известно также, что ингибиторы ММП в значительной степени подавляют высвобождение из клеток фактора некроза опухоли (ФНО) и, следовательно, могут применяться для лечения болезненных состояний, обусловленных ФНО. Указанные области применения включают лечение воспаления, лихорадки, сердечнососудистых заболеваний, кровотечения, коагулирования и реакции на острую фазу, кахексии и анорексии, острых инфекционных заболеваний, шоковых состояний, рестеноза, аневризматических заболеваний, реакций хозяина на трансплантат и аутоиммунных заболеваний, но не ограничены ими.

Помимо указанных воздействий на высвобождение из клеток ФНО, как было установлено, ингибиторы ММП также подавляют высвобождение из клеток других биологически активных молекул, включающих растворимые рецепторы (CD30 и рецепторы ФНО (р55 и р75), IL-6, IL-1 и TSH), молекулы адгезии (например, L-selection, ICAM-1, фибронектин) и другие факторы роста и цитокины, в том числе Fas-лиганд, TGF- , EGF, HB-EGF, SCF и M-SCF. Подавление высвобождения или выделения таких протеинов может быть полезно при многочисленных болезненных состояниях, включающих ревматоидный артрит, рассеянный склероз, сосудистые заболевания, диабет типа II, ВИЧ, кахексию, псориаз, аллергию, гепатит, воспалительные заболевания пищеварительного тракта и рак.

Поскольку неспецифическое ингибирование ферментов выделения (шеддаз) может оказать противоположные фармакологические действия, то избирательность является особенно предпочтительной, например, ингибирование высвобождения ФНО без конкурентного ингибирования ФНО-рецептора.

Создание и применение ингибиторов ММП описано, например, в J. Enzyme Inhibition, 2, 1-22 (1987); Drug News & Prospectives, 3(8), 453-458 (1990); Arthritis and Rheumatism, 36(2), 181-189 (1993); Arthritis and Rheumatism, 34(9), 1073-1075 (1991); Seminars in Arthritis and Rheumatism, 19(4), Приложение I (февраль), 16-20 (1990); Drugs of the Future, 15(5), 495-508 (1990); и в J. Enzyme Inhibition, 2, 1-22 (1987). Ингибиторы матричных металлопротеаз также являются предметом различных патентов и заявок на патенты, например, патентов США 5189178 и 5183900, европейских опубликованных заявок на патенты 438223, 606426 и 276436 и опубликованных Международных заявок WO 92/21360, WO 92/06966, WO 92/09563 и WO 94/25434.

Одним предметом настоящего изобретения являются соединения, представленные формулой (I): где n равно 0, 1 или 2; Y обозначает гидрокси или XONH-, где X обозначает водород или (низший)алкил; R¹ обозначает водород или (низший) алкил; R² обозначает водород, (низший)алкил, гетероалкил, арил, аралкил, арилгетероалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероарилгетероалкил, гетероцикло, гетероцикло (низший)алкил, гетероцикло(низший)гетероалкил или -NR⁶R⁷, где R⁶ обозначает водород, (низший)алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил, арил, гетероарил и гетероаралкил; R⁷ обозначает водород, (низший)алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, -C(O)R⁸, -C(O)NR⁸R⁸, -SO₂NR⁸R⁹, -SO₂R¹⁰, арилоксикарбонил или алкоксикарбонил; или R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой гетероциклическую группу; где R⁸ и R⁹ независимо друг от друга обозначают водород, (низший)алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил или гетероалкил; и R¹⁰ обозначает (низший)алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероалкил или гетероцикло; или R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой циклоалкильную или гетероциклическую группу; R³ обозначает водород, (низший)алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероалкил или (низший) алкокси; R⁴ обозначает водород, (низший)алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил; или R² и R³ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, представляют собой циклоалкилкильную или гетероциклическую группу; или R ³и R⁴ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой циклоалкильную или гетероциклическую группу; и R⁵ обозначает (низший)алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил; или их фармацевтически приемлемые соли или их сложные эфиры.

Второй предмет настоящего изобретения относится к фармацевтическим композициям, содержащим терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира, смешанное по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым эксципиентом.

Третий предмет настоящего изобретения относится к способам лечения болезненных состояний млекопитающих, облегчаемых путем ингибирования матричных металлопротеаз при введении млекопитающему эффективного количества соединения формулы I или фармацевтической композиции на его основе. Такие болезненные состояния включают артриты, рассеянный склероз, болезни, связанные с резорбцией кости (такие, как остеопороз), увеличение деструкции коллагена, связанное с диабетом, хронические обструктивные легочные заболевания, внутримозговые кровоизлияния, связанные с внезапным мозговым ударом, периодонтит, изъязвление роговицы или желудка, изъязвление кожи и метастаз опухоли.

Четвертый предмет настоящего изобретения относится к способам получения соединений формулы I.

Конкретное семейство соединений формулы I, входящее в семейство соединений по настоящему изобретению, как это определено выше, включает соединения, где n равно 0, 1 или 2; Y обозначает гидрокси или XONH-, где X обозначает водород или (низший) алкил; R¹ обозначает водород или (низший) алкил; R² обозначает водород, (низший) алкил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероцикло или -NR⁶R⁷; или R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой циклоалкильную или гетероциклическую группу; где R⁶ обозначает водород, (низший) алкил или фенил; и R⁷ обозначает водород, (низший)алкил, бензил, -C(O)R⁸, -C(O)NR⁸R⁹, -SO₂NR⁸R⁹, -SO₂R¹⁰, бензилоксикарбонил или алкоксикарбонил; или R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой гетероциклическую группу; где R⁸ и R⁹ независимо друг от друга обозначают водород или (низший)алкил; и R¹⁰ обозначает (низший)алкил, арил, гетероарил или гетероцикло; R³ обозначает водород, (низший)алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, аралкил, гетероаралкил или (низший) алкокси; R⁴ обозначает водород или (низший)алкил; или R² и R³ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, представляют собой циклоалкильную или гетероциклическую группу; или R³ и R⁴ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой циклоалкильную или гетероциклическую группу; и R⁵ обозначает (низший)алкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил.

В этих семействах предпочтительная категория включает соединения, где n равно 2 и Y обозначает -NHOH.

В этой категории одна предпочтительная группа включает соединения, в которых R¹ обозначает водород и R⁵ обозначает арил. Первая предпочтительная подгруппа в этой группе включает соединения, в которых R² обозначает водород и R³ обозначает аралкил, предпочтительно бензил, а R⁴ обозначает водород и R⁵ обозначает необязательно замещенный фенил или нафтил, более предпочтительно R⁵ обозначает 4-метоксифенил, фенилтиофенил, феноксифенил или бифенил.

Другая предпочтительная подгруппа в этой группе включает соединения, в которых R³ и R⁴ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкильную группу, предпочтительно циклопентил и циклогексил, более предпочтительно в комбинации, где R⁵ обозначает 4-метоксифенил или 4-феноксифенил.

Еще одна предпочтительная подгруппа в этой группе включает соединения, в которых R³ и R⁴ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют гетероциклическую группу, в частности необязательно замещенные пиперидинил или тетрагидропиранил, предпочтительно пиперидин-4-ил, 1-метилпиперидин-4-ил, 1-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил или тетрагидропиранил, более предпочтительно в комбинации, где R⁵ обозначает 4-феноксифенил, 4-(4-хлорфенокси)фенил, 4-(4-бромфенокси)фенил или 4-(4-фторфенокси)фенил.

Другая предпочтительная группа в этой категории включает соединения, в которых R² обозначает -NR⁶R⁷, R¹, R³ и R⁴ обозначают водород и R⁵ обозначает арил. Одна предпочтительная подгруппа в этой группе включает соединения, в которых R⁵ обозначает 4-феноксифенил, 4-(4-хлорфенокси)фенил или 4-(4-фторфенокси)фенил, где R⁶ предпочтительно обозначает водород и R⁷ обозначает бензилоксикарбонил(CBZ)валинамидо, валинамидо или диметиламиносульфонил.

Следующая предпочтительная группа в этой категории включает соединения, в которых R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют гетероциклическую группу. Предпочтительная подгруппа в этой группе включает соединения, в которых R³ и R⁴ обозначают водород и R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют гетероциклическую группу, в частности необязательно замещенный пиперидинил или тетрагидропиранил, предпочтительно пиперидин-4-ил, 1-метилпиперидин-4-ил или 1-(циклопропилметил) пиперидин-4-ил, наиболее предпочтительно тетрагидропиранил, более предпочтительно в комбинации, где R⁵ обозначает 4-феноксифенил, 4-(4- хлорфенокси)фенил, 4-(4-бромфенокси)фенил, 4-(4-фторфенокси)фенил, 4-(тиофен-2-ил)феноксифенил, 4-(тиофен-3-ил)феноксифенил, 4-(тиазол-2-ил)феноксифенил, 4-(2-пиридилокси)фенил или 4-(5-хлор-2-пиридилокси)фенил.

Другая предпочтительная группа в этой категории включает соединения, в которых R¹ и R² оба обозначают алкил, R³ и R⁴ обозначают водород. Одна предпочтительная подгруппа включает соединения, в которых R⁵ обозначает 4-феноксифенил, 4-(4-бромфенокси)фенил, 4-(4-хлорфенокси)фенил или 4-(4-фторфенокси)фенил.

Еще одна группа в этой категории включает соединения, в которых R² и R³ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклоалкильную группу и R⁵ обозначает арил. Предпочтительно циклоалкильная группа представляет собой циклопентил или циклогексил, а R⁵ обозначает 4-феноксифенил, 4-(4-бромфенокси)фенил, 4-(4-хлорфенокси)фенил или 4-(4-фторфенокси) фенил.

Предпочтительными соединениями являются: N-гидрокси-2-[4-(4-феноксифенилсульфонил)тетрагидропиран-4-ил] ацетамид; 2-{4-[4-(4-хлорфенокси)фенилсульфонил]тетрагидропиран-4-ил}-N- гидроксиацетамид; 2-{4-[4-(4-фторфенокси)фенилсульфонил]тетрагидропиран-4-ил}-N- гидроксиацетамид: N-гидрокси-2-[4-(4-феноксифенилсульфонил)пиперидин-4-ил]ацетамид; 2-{ 4-[4-(4-хлорфенокси)фенилсульфонил] пиперидин-4-ил} -N- гидроксиацетамид; 2-{ 4-[4-(4-фторфенокси)фенилсульфонил] пиперидин-4-ил} -N- гидроксиацетамид; N-гидрокси-2-[1-метил-4-(4-феноксифенилсульфонил)пиперидин-4-ил] ацетамид; N-гидрокси-2-{ 1-метил-4-[4-(4-хлорфенокси)фенилсульфонил]пиперидин- 4-ил}ацетамид; N-гидрокси-2-{1-метил-4-[4-(4-фторфенокси)фенилсульфонил]пиперидин-4-ил} ацетамид; 2-[1-циклопропилметил-4-(4-феноксифенилсульфонил)пиперидин-4-ил]-N- гидроксиацетамид; 2-{ 1-циклопропилметил-4-[4-(4-хлорфенокси)фенилсульфонил]пиперидин- 4-ил}-N-гидроксиацетамид; 2-{1-циклопропилметил-4-[4-(4-фторфенокси)фенилсульфонил]пиперидин-4-ил} - N-гидроксиацетамид; N-гидрокси-2-[4-(4-феноксифенилсульфинил)тетрагидропиран-4-ил]ацетамид; 2-{ 4-[4-(4-хлорфенокси)фенилсульфинил] тетрагидропиран-4-ил}-N- гидроксиацетамид; 2-{ 4-[4-(4-фторфенокси)фенилсульфинил] тетрагидропиран-4-ил}-N- гидроксиацетамид; N-гидрокси-2-[4-(4-феноксифенилтио)тетрагидропиран-4-ил]ацетамид; 2-{ 4-[4-(4-хлорфенокси)фенилтио] тетрагидропиран-4-ил}-N-гидроксиацетамид; 2-{ 4-[4-(4-фторфенокси)фенилтио] тетрагидропиран-4-ил}-N-гидроксиацетамид; 4-[4-(4-хлорфенокси)фенилсульфонилметил]тетрагидропиран-4- (N-гидроксикарбоксамид); 4-[4-(4-бромфенокси)фенилсульфонилметил]тетрагидропиран-4-(N- гидроксикарбоксамид); 4-[4-(4-фторфенокси)фенилсульфонилметил]тетрагидропиран-4- (N-гидроксикарбоксамид); 3-[4-(4-хлорфенокси)фенилсульфонил]-2,2-диметил-N- гидроксипропионамид; 4-[4-(4-хлорфенокси)фенилсульфонилметил]-1-(циклопропилметил) пипepидин-4-(N-гидроксикарбоксамид); 4-[4-(4-хлорфенокси)фенилсульфонилметил] -1-(никотиноил)пиперидин-4- (N-гидроксикарбоксамид); 4-[4-(фенокси)фенилсульфонилметил] тетрагидропиран-4- (N-гидроксикарбоксамид); 4-[4-(4-(тиофен-2-ил)фенокси)фенилсульфонилметил] тетрагидропиран-4- (N-гидроксикарбоксамид); 4-[4-(4-(тиофен-3-ил)фенокси)фенилсульфонилметил] тетрагидропиран-4- (N-гидроксикарбоксамид); 4-[4-(4-(фуран-2-ил)фенокси)фенилсульфонилметил] тетрагидропиран-4- (N-гидроксикарбоксамид); 4-[4-(4-(бензфуран-2-ил)фенокси)фенилсульфонилметил] тетрагидропиран-4- (N-гидроксикарбоксамид); 4-[4-(4-(тиазол-2-ил)фенокси)фенилсульфонилметил] тетрагидропиран-4- (N-гидроксикарбоксамид); 4-[4-(4-(тиазол-4-ил)фенокси)фенилсульфонилметил] тетрагидропиран-4- (N-гидроксикарбоксамид); 4-[4-(4-(тиазол-5-ил)фенокси)фенилсульфонилметил] тетрагидропиран-4- (N-гидроксикарбоксамид); 4-[4-(4-(имидазол-1-ил)фенокси)фенилсульфонилметил] тетрагидропиран-4- (N-гидроксикарбоксамид); 4-[4-(4-(имидазол-2-ил)фенокси)фенилсульфонилметил] тетрагидропиран-4- (N-гидроксикарбоксамид); 4-[4-(5-хлор-2-пиридилокси)фенилсульфонилметил] тетрагидропиран-4- (N-гидроксикарбоксамид); 3-[4-(5-хлор-2-пиридилокси)фенилсульфонил] -2,2-диметил-N- гидроксикарбоксамид; (R)-2-(CBZ-валинамидо)-N-гидрокси-3-(4-феноксифенилсульфонил) пропионамид; (R)-N-гидpoкcи-2-вaлинaмидo-3-(4-фeнoкcифeнилcульфoнил)пропионамид; (R)-2-диметиламино-N-гидрокси-3-(4-феноксифенилсульфонил)пропионамид; (R)-2-диметиламиносульфонамидо-N-гидрокси-3-(4-феноксифенилсульфонил) пропионамид и их фармацевтически приемлемые соли.

Определения Следующие понятия приведены для пояснения и определения значения и объема различных терминов, используемых для описания изобретения.

"Алкил" обозначает разветвленную или неразветвленную насыщенную углеводородную цепь, содержащую 1-8 атомов углерода, например метил, этил, пропил, трет-бутил, н-гексил, н-октил и т.п.

"Низший алкил" обозначает разветвленную или неразветвленную насыщенную углеводородную цепь, содержащую 1-6 атомов углерода, например метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил, н-бутил, н-гексил и т.п., если не указано иное.

Термин "гетероалкил" обозначает разветвленный или неразветвленный, циклический или ациклический насыщенный органический радикал, содержащий углерод, водород и один или несколько гетероатомов, имеющих заместители, независимо выбранные из OR^a, NR^aR^b и S(O)_nR^a, где n равно 0, 1 или 2 и R^a обозначает водород, алкил, циклоалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил или ацил, a R^b обозначает водород, алкил, циклоалкил, арил, аралкил, ацил, алкилсульфонил, карбоксамидо, или моно-, или диалкилкарбамоил. Характерные примеры включают гидроксиалкил, аминоалкил, алкоксиалкил, арилоксиметил, N- ациламиноалкил, тиенилтиометил и т.п.

"Ацил" обозначает группу -C(O)-R', где R' обозначает (низший)алкил.

"Алкилен" обозначает двухвалентный радикал с прямой или разветвленной цепью, состоящий только из углерода и водорода, не содержащий никаких ненасыщенных связей и имеющий от 1 до 6 атомов углерода, например метилен, этилен, пропилен, 2-метилпропилен, бутилен, 2-этилбутилен, гексилен и т.п.

"Низший алкокси" обозначает группу -O-R', где R' обозначает (низший)алкил.

"Алкоксикарбонил" обозначает группу RO-C(O)-, где R обозначает алкил, как он определен в данном описании.

"Алкоксикарбонилалкил" обозначает группу ROC(O)(CH₂)_n-, где R обозначает алкил, как он определен в данном описании, а n равно 1, 2 или 3.

"Арил" обозначает одновалентный ароматический карбоциклический радикал, имеющий одно кольцо (например, фенил) или два сконденсированных кольца (например, нафтил), который необязательно может быть моно-, ди- или тризамещен независимо гидроксигруппой, карбоксигруппой, (низшим)алкилом, циклоалкилом, циклоалкилоксигруппой, (низшей)алкоксигруппой, хлором, фтором, трифторметилом и/или цианогруппой. В другом варианте кольцо (а) может(гут) быть необязательно монозамещенным(ми) группой R^a-Z-, где Z обозначает кислород, серу, -CH= CH-, -CH₂, карбонил, ковалентную связь, или азот необязательно замещен (низшим)алкилом и R^a обозначает одновалентный ароматический карбоциклический, гетероарильный или гетероциклический радикал или их комбинацию, имеющую 1 или 2 кольца, например фенил, пиридил, тиенил, имидазолил, фуранил, пиримидинил, бензтиофен, азанафталин, индолил, фенил(фуран-2-ил), фенил(тиен-2-ил), фенил(тиен-3-ил), фенил(имидазол-2-ил), фенил(тиазол-2-ил), фенил(морфолин-2-ил) и фенил(оксазол-2-ил), (кольцо(а), подпадающее(ие) под обозначение R^a, является(ются) необязательно моно- или дизамещенными гидроксигруппой, карбоксигруппой, (низшим)алкилом, (низшей)алкоксигруппой, галогеном, трифторметилом и/или цианогруппой). Примерами арила, замещенного группой R^a-Z-, являются бензоил, дифенилметан, бифенил, 6-метоксибифенил, 4-(4- метилфенокси)фенил, 4-феноксифенил, 2-тиофеноксифенил, 4- пиридетенилфенил, 4-(тиофен-2-ил)феноксифенил, 4-(тиофен-3- ил)феноксифенил, 4-(2-пиридилокси) фенил, 4-(5-хлор-2- пиридилокси)фенил, 4-(тиазол-5-ил)феноксифенил, 4-(имидазол-2- ил)феноксифенил и т.п.

"Гетероарил" обозначает одновалентный ароматический карбоциклический радикал, имеющий один или два кольца, включающих один, два или три гетероатома (выбранных из N, О или S) внутри кольца(ец), например тиазол, оксазол, имидазол, тиофен, хинолил, бензофуранил, пиридил и индолил, которые необязательно могут быть моно-, ди- или тризамещенными независимо ОН-группой, COOH-группой, (низшим)алкилом, (низшией)алкоксигруппой, галогеном, трифторметилом и/или цианогруппой.

"Аралкил" обозначает радикал формулы R^b-R^c-, где R^b обозначает арил, как он определен выше, и R^c обозначает алкилен, как он определен выше, например бензил, фенилэтилен, 3-фенилпропил, бифенилпропил.

"Бензилоксикарбонил" обозначает радикал формулы R^dCH₂OC(О)-, где R^d обозначает фенил. "Бензилоксикарбониламино" обозначает радикал формулы R^dCH₂OC(O)NH-, где R^d обозначает фенил.

"Циклоалкил" обозначает насыщенный одновалентный моноциклический углеводородный радикал, имеющий 3-8 атомов углерода, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.

"Циклоалкилалкил" обозначает циклоалкил, как он определен выше, присоединенный к радикалу алкилена, как он определен выше.

"Галоген" обозначает бром, фтор или хлор.

"Гетероаралкил" обозначает радикал формулы R^eR^c-, где R^e обозначает гетероарил, как он определен выше, и R^c обозначает алкилен, как он определен выше.

"Гетероцикло" обозначает одновалентный насыщенный карбоциклический радикал, состоящий либо из 5-7-членного моноциклического кольца, либо из 9-14-членного бициклического кольца, замещенного одним, двумя или тремя гетероатомами, выбранными из N, О или S, необязательно слитого с замещенным или незамещенным бензольным кольцом. Примерами гетероциклических радикалов являются морфолино, пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил, тетрагидротиопиранил, тетрагидротиопиранил-1,1-диоксид, тетрагидропиранил и т.п., которые необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей (низший)алкил, (низший)алкокси, алкиламино, алкиламиноалкил, ацилвалил, алкилсульфонил, диалкиламино, гетероароил, алкоксикарбонилалкил и пригодную аминозащитную группу (например, CBZ, а именно 1-CBZ-пиперидин-4-ил). Однако очевидно, что выражение "R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой гетероциклическую группу" относится только к гетероциклической группе, содержащей по крайней мере один атом азота.

"Гидроксиламино" обозначает радикал -NHOH.

"BOC" обозначает трет-бутоксикарбонил.

"CBZ" обозначает бензилоксикарбонил.

"ДЦК" обозначает 1,3-дициклогексилкарбодиимид.

"Валинамид" обозначает радикал (CH₃)₂CHCH(NH₂)C(O)NH-.

"Необязательный" или "необязательно" означает, что последовательно описанные действия или обстоятельства могут иметь место или их может не быть и что описание включает ситуации, когда указанные действия или обстоятельства имеют место, и ситуации, когда они отсутствуют. Например, "необязательно замещенный фенил или арил" обозначает, что радикал фенил или арил может быть замещенным или может быть незамещенным и что определение включает как замещенный, так и незамещенный фенил. Понятие "необязательные фармацевтические эксципиенты" обозначает, что композиция или дозируемая форма, описанная таким образом, может включать или может не включать фармацевтические эксципиенты, за исключением тех, наличие которых указано особо, и что состав или дозируемая форма, описанная таким образом, включает случаи, когда необязательные эксципиенты присутствуют, и случаи, когда они отсутствуют.

"Аминозащитная группа" в контексте настоящего описания обозначает такие органические группы, которые предназначены для защиты атомов азота от нежелательных реакций во время процессов синтеза, и включает, но не ограничена ими, бензил, ацил, ацетил, бензилоксикарбонил (карбобензилокси), пара-метоксибензилоксикарбонил, пара-нитробензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, трифторацетил и т.п.

"Основание" в контексте настоящего описания включает как сильные неорганические основания, такие, как гидроксид натрия, гидроксид лития, гидроксид аммония, карбонат калия и т.п., так и органические основания, такие, как пиридин, диизопропилэтиламин, 4-метилморфолин, триэтиламин, диметиламинопиридин и т.п.

"Фармацевтически приемлемая соль" обозначает такие соли, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований или свободных кислот и которые не являются нежелательными по биологическим или иным причинам. Если соединение существует в виде свободного основания, то требуемая кислотно-аддитивная соль может быть получена способами, известными специалистам в данной области техники, такими, как обработка соединения неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; или органическими кислотами, такими, как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и т. п. Если соединение существует в виде свободной кислоты, то требуемая соль присоединения основания может быть также получена способами, известными специалистам в данной области техники, такими, как обработка соединения неорганическим основанием или органическим основанием. Соли, образованные неорганическими основаниями, включают, но не ограничены ими, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и т.п. Соли, образованные из органических оснований, включают, но не ограничены ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включающих встречающиеся в естественных условиях замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие, как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, 2-диметиламиноэтанол, 2-диэтиламиноэтанол, триметамин, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, N-этилпиперидин, полиаминные смолы и т.п.

"Фармацевтически приемлемый сложный эфир" в контексте настоящего изобретения обозначает, например, такие нетоксичные сложные эфиры соединения формулы I, где R¹ обозначает гидрокси, и полученные путем взаимодействия указанных соединений способами, хорошо известными в данной области техники, с соответствующим спиртом, имеющим 1-8 атомов углерода, например с метанолом, этанолом, н-пропанолом, изопропанолом, н-бутанолом, трет-бутанолом, изобутанолом (или 2-метилпропанолом), н-пентанолом, н-гексанолом и т.п. Понятия "инертный органический растворитель" или "инертный растворитель" обозначают растворитель, инертный в условиях реакции, в которой его используют, и включают, например, бензол, толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран (ТГФ), N, N-диметилформамид (ДМФ), хлороформ (CHCl₃), метиленхлорид (или дихлорметан или CH₂Cl₂), диэтиловый эфир, этилацетат, ацетон, метилэтилкетон, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, трет-бутанол, диоксан, пиридин и т.п. Если не указано иное, то растворители, применяемые в реакциях по настоящему изобретению, являются инертными растворителями.

Соединения по изобретению могут иметь один или несколько асимметричных центров; следовательно, такие соединения могут быть получены в виде смесей стереоизомеров или в виде отдельных (R)- или (S)-стереоизомеров. Отдельные энантиомеры могут быть получены путем расщепления рацемической или нерацемической смеси промежуточного продукта на соответствующей стадии синтеза. Очевидно, что отдельные (R)- или (S)-стереоизомеры, а также рацемические смеси и другие смеси стереоизомеров подпадают под объем настоящего изобретения.

Применение символов (R) или (S) перед заместителем обозначает абсолютную стереохимию этого заместителя в соответствии с правилами Кана, Ингольда и Прелога [см. Cahn и др., Angew. Chem. Inter. Edit., 5, 385 (1966), ошибка стр. 511; Cahn и др., Angew. Chem., 78, 413 (1966); Cahn и Ingold, J. Chem. Soc., (London), 612 (1951); Cahn и др., Experientia, 12, 81 (1956); Cahn. J. , Chem. Educ., 41, 116 (1964)]. В результате взаимосвязи обозначенного заместителя с другими заместителями в соединении, имеющем - или -префиксы, обозначение абсолютной конфигурации одного заместителя фиксирует абсолютную конфигурацию всех заместителей в соединении и таким образом абсолютную конфигурацию соединения в целом.

"Стереоизомеры" представляют собой изомеры, которые отличаются только расположением атомов в пространстве.

"Энантиомеры" представляют собой пару стереоизомеров, которые являются несовмещаемыми зеркальными отображениями друг друга. Энантиомеры вращают плоскости поляризованного света в противоположных направлениях. Энантиомер, который вращает плоскость влево, называют левовращающим изомером и обозначают (-). Энантиомер, который вращает плоскость вправо, называют правовращающим изомером и обозначают (+).

"Диастереоизомеры" представляют собой стереоизомеры, которые не являются зеркальными отображениями друг друга.

"Рацемическая смесь" обозначает смесь, содержащую равные количества отдельных энантиомеров. "Нерацемическая смесь" является смесью, содержащей неравные части отдельных энантиомеров.

"Млекопитающие" включают людей и всех домашних и диких животных, в том числе, но не ограничиваясь ими, крупный рогатый скот, лошадей, свиней, овец, коз, собак, кошек и т.п.

Термин "лечение" или "лечить" в контексте настоящего изобретения включает лечение болезненного состояния у млекопитающего, прежде всего у человека, и включает: (I) предупреждение наступления болезненного состояния у млекопитающего, в частности, если указанное млекопитающее предрасположено к болезненному состоянию, но еще не установлено, что таковое наступило; (II) ингибирование болезненного состояния, т.е. прекращение его развития; или (III) облегчение болезненного состояния, т.е. регрессию болезненного состояния.

"Терапевтически эффективное количество" относится к такому количеству соединения формулы I, которое, будучи назначенным млекопитающему в случае необходимости лечения, является достаточным для осуществления такого лечения. Терапевтически эффективное количество может изменяться в зависимости от субъекта и состояния болезни, подлежащего лечению, серьезности поражения и способа введения и может быть определено специалистом в данной области техники в соответствии с общепринятой практикой.

Номенклатура В названиях соединений формулы I, проиллюстрированных ниже, используется следующая система нумерации: Соединение формулы I, где Y обозначает N-гидроксиламино; R¹ и R² обозначают водород; R³ обозначает бензил; R⁴ обозначает водо