Дифенильные гетероциклические соединения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения

Дифенильные гетероциклические соединения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения

Реферат

 

Изобретение относится к дифенильным гетероциклическим соединениям формулы 1, в которой Het обозначает фрагмент, выбранный из группы, состоящей из (А) - (Н). Соединения являются модуляторами активированных кальцием калиевых (ВК) каналов с большой проводимостью и, следовательно, пригодны для защиты нервных клеток, особенно при лечении или профилактике приступа ишемической болезни. Изобретение относится также к способу лечения при помощи новых соединений и к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения. 3 с. и 16 з.п.ф-лы, 1 табл.

Изобретение направлено на новые дифенильные гетероциклические производные, которые являются модуляторами активированных кальцием калиевых (ВК) каналов с большой проводимостью и, следовательно, пригодны для защиты нервных клеток, особенно при лечении или профилактике приступа ишемической болезни. Данное изобретение относится также к способу лечения при помощи новых соединений и к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ В настоящее время общепризнано, что сердечные приступы являются третьей по счету причиной потери трудоспособности и летальных исходов людей в США и Европе. В предыдущее десятилетие разрабатывались несколько терапевтических подходов к минимизации церебральных нарушений, связанных с приступами ишемической болезни, включая ингибиторы АМРА /каината, N-метил-D-аспартата (NMDA) и ингибиторы повторного поглощения аденозина. Цель данного изобретения заключается в создании новых соединений, которые будут модулировать калиевые каналы, в частности активируемые кальцием (ВК) калиевые каналы с большой проводимостью, что полезно для снижения повреждения нервных клеток во время приступа ишемической болезни.

Калиевые каналы играют ключевую роль в регулировании потенциала клеточной мембраны и модулировании возбудимости клеток. Калиевые каналы регулируются сами напряжением, клеточным метаболизмом, ионом кальция и процессами, опосредованными рецепторами [Cook, N.S., Trends in Pharmacol. Sciences (1988), 9, p. 21-28; and Quast, U. and Cook, N.S., Trends in Pharmacol. Sciences (1989), 10, p. 431-435]. Активированные кальцием калиевые (К_Ca) каналы представляют собой группу ионных каналов, для которых общей является зависимость от внутриклеточных ионов кальция. Активность К_Ca каналов регулируется внутриклеточными [Са2+], потенциалом мембраны и фосфорилированием. На основе их одноканальных проводимостей в растворах симметричных К⁺, К_Ca каналы делятся на три подкласса: с большой проводимостью (ВК) > 150 пСм; с промежуточной проводимостью 50-150 пСм; с маленькой проводимостью < 50 пСм. ("пСм" обозначает пикосименс, единицу электропроводимости). Активированные кальцием калиевые каналы (ВК) с большой проводимостью имеются во многих возбуждаемых клетках, включая нервные клетки, сердечные клетки и различные типы клеток гладкой мышцы [Singer, J.J. and Walsh, J.V., Pflbgers Archiv. (1987) 408. p. 98-111; Bary, I. and Escande, D., Pflbgers Archiv. (1989) 414 (Suppl. 1), p. S168-S170; and Ahmed, F. et al., Br. J. Pharmacol. (1984) 83, p. 227-233].

Ионы калия играют ведущую роль в регулировании оставшегося потенциала мембраны в большинстве возбуждаемых клеток и в поддержании трансмембранного напряжения вблизи равновесного потенциала К⁺ (ЕК), равного примерно 90 мВ. Было показано, что открытие калиевых каналов смещает потенциал клеточной мембраны в сторону равновесного калиевого потенциала мембраны (Ек), приводя к гиперполяризации клетки [Cook, N.S., Trends in Pharmacol. Sciences (1988), 9, p. 21-28] . Гиперполяризованные клетки показывают уменьшенную чувствительность к потенциально опасным раздражителям деполяризации. ВК каналы, которые регулируются напряжением и внутриклеточным Са2+, ограничивают деполяризацию и поступление кальция и могут быть особенно эффективны при блокировке опасных раздражителей. Следовательно, гиперполяризация клеток путем открытия ВК каналов может привести к защите нервных клеток при ишемической болезни.

Роль калиевых каналов в работе гладкой мышцы мочевого пузыря человека обсуждается в публикации S. Trivedi, et al., in Biochemical and Biophysical Research Communications, (1995), 213. No.2, p. 404-409.

Описан ряд синтетических и природных соединений с активностью, способствующей открытию ВК. Avena пирон, экстрагированный из овса посевного avena sativa, был описан как соединение, открывающее ВК канал при использовании липидной двухслойной методики (WO 93/08800, опубликованная 13 мая 1993 г). 6-Бром-8-(метиламино)-имидазо[1,2-а] пиразин-2-карбонитрил (SCA-40) описан как вещество, открывающее ВК канал на основе ограниченных электрофизиологических экспериментов [Laurent, F. et al., Br. J. Pharmacol. (1993) 108. p. 622-626] . При использовании эпитопов вне помещений обнаружено, что флаваноид, Phloretin, влияет на открытие активированных Са2+ калиевых каналов в миениллизированных нервных волокнах Xenopus laevis [Koh, D-S., et al., Neuroscience Lett. (1994) 165. p. 167-170].

В заявке ЕР-А2-0435177, опубликованной 3 июля 1991 г, описаны замещенные триазолоны Формулы (i) где R и R² обозначают C_1-4 алкил, C_1-4 алкокси, галоген или трифторметил и (R²)m обозначает метилендиокси; R¹ обозначает водород или C_1-4 алкил и m и n равны 0, 1 или 2.

Эти соединения обладают противосудорожным действием. Следует обратить внимание, что в соединениях Формулы (i) R не может быть гидроксилом.

В патенте США 5331002, выданном J.A. Miller 19 июля 1994 г., описаны соединения Формулы (ii) где R обозначает галоген, трифторметил, C_1-4 алкил или C_1-4 алкокси; n = 0, 1 или 2; R² обозначает водород или C_1-3 алкил; и R⁴ обозначает C_1-3 алкил.

Эти соединения Формулы (ii) обладают свойством улучшать память. Следует обратить внимание, что в структуре (ii) гетероциклы имеют только одно замещенное фенильное кольцо.

Патент США 3971803, выданный S. Rosenberger и К. Schwarzenbach 27 июля 1976 г., относится к соединениям Формулы (iii) где R¹ обозначает алкил, циклоалкил или аралкил; R² обозначает водород или R⁴; R³ обозначает водород или C_1-4 алкил; Y и Z независимо обозначают О или S; R⁴ обозначает: (1), если m=1, C_1-8 алкилен, -C_xH_2x-Q-C_yH_2y- (Q обозначает О или S, x и y обозначают целые числа, сумма которых равна 2-4), фенилен, дифенилен, или нафталин или или (2) если m= 2, алкилен, алкиленэфирную группу, алкилентиоэфирную группу, дифенилен или нафталиновый остаток. Эти соединения являются антиоксидантами для органических полимеров.

Заявка ЕР-А1-0533276, опубликованная 24 марта 1993 раскрывает соединения Формулы (iv) где один из Р или Q обозначает о-замещенную фенильную группу, а другой - замещенный бензил. Соединения Формулы (iv) являются митицидами и инсектицидами.

В патенте США 5116858 на имя Y. Hayashi et al. от 26 мая 1992 г. описаны 4-имидазолоны, обладающие активностью ингибиторов липидной пероксидазы. Они имеют Формулу (v) где X₄ обозначает H, галоген, алкил или алкокси, p равен 1-3, Y обозначает =C=O или =C(OH)-, R1 обозначает циклоалкил, алкенил или аралкил и R² и R³ обозначают H или различные углеводородные или гидрокарбоноксигруппы.

А.Е. Wilder Smith в Arzneim. Forsch. (1967) 67. No.17, p. 768-772 описал получение и исследование соединений Формулы (vi) где X обозначает H или C₁ и n равен 1 или 2. Соединения обладают активностью по отношению к туберкулезу. Соединения Формулы (vi) не охватывают замещенные в п-положении к гидроксильной группе соединения.

В патенте США 5436252, S.M. Sorensen et al., от 25.07.1995 описано лечение нейродегенеративных состояний при помощи 5-арил-3H-1,2,4-триазол-3-онов Формулы (vii) где Ar обозначает фенил, нафтил или ароматический гетероцикл, R¹ обозначает водород или низший алкил, R² обозначает низший алкил, R обозначает алкил, алкокси, гидрокси, галоген или трифторметил, n=0-2 или (R)n-Ar вместе обозначают метилендиоксифенил. Формула (vii) не охватывает дифенильные соединения.

Ни один из этих источников не описывает соединения по изобретению и их использование в качестве модуляторов калиевых каналов.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ Данное изобретение предусматривает новые дифенильные гетероциклические производные общей формулы где "Het" обозначает фрагмент, выбранный из группы, состоящей из (А)-(Н): где Z независимо для каждого случая выбирают из О или S; R^a, R^b и R^c каждый независимо выбирают из водорода, галогена, ОН, CF₃, NO₂ или -(-NH-CO- CH₂-)_p-NR^fR^g, при условии, что R^c не является водородом; и где R^a и R^b обозначают водород; R^c может быть гетероциклом, выбранным из группы, включающей имидазол-1-ил, морфолинометил, N-метилимидазо-2-ил и пиридин-2-ил; R^d и R^e каждый независимо выбран из водорода, галогена, CF₃, NO₂ или имидазол-1-ила; m, n и p каждый независимо выбран из O или 1; и R^f и R^g каждый независимо обозначает водород, C_1-4 алкил; или R^f и R^g, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из N-метилпиперазина, морфолина, тиоморфолина, N-бензилпиперазина и имидазолинона.

Данное изобретение охватывает также нетоксичные фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты соединений Формулы 1. Настоящее изобретение предусматривает эти соединения, а также композиции и способы их применения.

ДЕТАЛЬНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Данное изобретение предусматривает новые дифенильные гетероциклические производные, являющиеся сильнодействующими веществами, открывающими активированные кальцием калиевые каналы с высокой проводимостью (ВК канал), которые имеют Формулу 1 где "Het" обозначает фрагмент, выбранный из группы, состоящей из (А)-(Н): где Z независимо для каждого случая выбирают из О или S; R^a, R^b и R^c каждый независимо выбирают из водорода, галогена, ОН, CF₃, NO₂ или -(-NH-CO- CH₂-)_p-NR^fR^g, при условии, что R^e не является водородом; и где R^a и R^b обозначают водород; R^c может быть гетероциклом, выбранным из группы, включающей имидазол-1-ил. морфолинометил, М- метилимидазо-2-ил и пиридин-2-ил; R^d и R^e каждый независимо выбран из водорода, галогена, CF₃, NO₂ или имидазол-1-ила; m, n и p каждый независимо выбран из 0 или 1; и R^f и R^g каждый независимо обозначает водород, C_1-4 алкил; или R^f и R^g, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из N-метилпиперазина, морфолина, тиоморфолина, N-бензилпиперазина и имидазолинона.

Данное изобретение предусматривает также метод лечения или предотвращения нарушений за счет открытия активированных кальцием К+ каналов (ВК каналы) большой проводимости, у млекопитающих, которые в этом нуждаются, который заключается во введении такому млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения Формулы 1 или его нетоксичной формацевтически приемлемой соли. Соединения Формулы 1 предпочтительны для лечения ишемии, конвульсий, астмы, синдрома раздраженной толстой кишки, мигреней, черепно-мозговых травм, нарушения эрекции у мужчин, недержания мочи и других заболеваний, чувствительных к активности ВК каналов.

Заместитель "Z" независимо выбирается из О или S. Следует иметь в виду, что когда Z обозначает кислород, атом кислорода может входить в состав эфирной связи (C-О-C) или карбонильной (C=O) группы, и, когда Z обозначает серу, атом серы может входить в состав тиоэфирной (C-S-C) или тиокарбонильной (C=S) группы.

Пригодными являются оптические изомеры и другие изомеры гетероциклических фрагментов (А)-(Н), как и все изомеры соединений Формулы 1 вообще. Можно использовать пролекарства и другие формы.

Термин "C_1-4 алкил", используемый в описании и формуле изобретения (если из контекста не следует иное) обозначает линейные или разветвленные алкильные группы, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет. бутил. Предпочтительно, чтобы эти группы содержали от 1 до 2 атомов углерода. Если не оговорено иное, термин "галоген" обозначает бром, хлор, иод и фтор, а термин "галогенид" обозначает анион брома, хлорид или иодид.

Термин "Het", используемый в описании и в формуле изобретения (если не оговорено иное), включает все гетероциклы, обозначенные Формулами от (А) до (Н), в которых каждый гетероцикл является дизамещенным и присоединяется двумя связями, как показано в структурной Формуле. Далее, следует иметь в виду, что присоединение фенильных групп может быть, например, в положениях 4,5- или 5,4; 3,5- или 5,3; 1,5- или 5,1- и могут быть другие изомеры фрагментов "Het" от (А) до (Н).

Термин "нетоксичная фармацевтически приемлемая соль", используемый в данном описании и формуле изобретения, охватывает нетоксичные соли присоединения кислоты и основания. Подходящими кислотами являются серная, фосфорная, соляная, бромистоводородная, иодистоводородная, лимонная, уксусная, бензойная, коричная, фумаровая, миндальная, фосфорная, азотная, слизевая кислота, изоэтионовая, пальмитиновая, гептановая и т.п. Подходящие неорганические основания, такие как основания щелочных и щелочноземельных металлов, включают основания таких металлов, как натрий, калий, магний, кальций и т.п.

В общем фармацевтически приемлемые соли по изобретению включают такие соли, у которых противоион не оказывает значительного влияния на токсичность или фармакологическую активность соли. В некоторых случаях они имеют физические свойства, которые делают их желательными для фармацевтических составов, например растворимость, отсутствие гигроскопичности, способность к прессованию при получении таблеток и совместимость с другими ингредиентами, вместе с которыми вещество используют для фармацевтических целей. Соли обычно получают смешением соединения Формулы 1 с выбранной кислотой или основанием, предпочтительно в растворе, с использованием избытка традиционно применяемых инертных растворителей, таких как вода, простой эфир, бензол, метанол, этанол, этилацетат и ацетонитрил. Они также могут быть получены метатезисом или обработкой ионообменной смолой в условиях, когда подходящий ион соли соединения Формулы 1 замещается другим ионом в условиях, позволяющих выделение целевого продукта, например, осаждением из раствора или экстракцией растворителем или элюированием или удержанием в ионообменной смоле.

Некоторые соединения по данному изобретению могут существовать в виде сольватов, включая гидратированные формы, такие как моногидрат, дигидрат, тригидрат, гемигидрат, тетрагидрат и т.п. Соединения могут быть истинными сольватами, в то время как в других случаях они могут просто удерживать растворитель или быть в виде смеси сольвата и некоторого количества растворителя. Специалисту в данной области очевидно, что сольватированные формы эквивалентны несольватированным и также входят в объем данного изобретения.

При осуществлении способа по данному изобретению термин "терапевтически эффективное количество" означает все количество каждого активного компонента композиции, которое является достаточным для оказания заметного благоприятного воздействия на пациента, а именно для исцеления острого заболевания, вызванного открыванием активированных кальцием К+ каналов большой проводимости, или для увеличения скорости исцеления таких заболеваний. В случае индивидуального активного ингредиента, вводимого в отдельности, этот термин относится к этому отдельному ингредиенту. В случае смеси этот термин относится к общему количеству активных ингредиентов, которое приводит к терапевтическому эффекту, при введении их в смеси, последовательно или одновременно. Термины "лечение, терапия", используемые в данном описании и в формуле изобретения, означают профилактику или улучшение состояний, уменьшение повреждения тканей и/или симптомов, связанных с дисфункцией поляризации и проводимости клеточных мембран.

Соединения Формулы 1 могут быть получены различными методами, например описанными в примерах, проиллюстрированными Схемами реакций, изменение которых очевидно для специалиста.

1.2-Диарилгетероциклы Триазолоны типа I и II получают, как показано на Реакционных схемах 1 и 2 (см. в конце описания). Например, фенилуксусную или бензойную кислоты (где n= 0) активируют в виде их хлорангидридов и осуществляют сочетание с анилином. Полученные амиды III и IV обрабатывают пентахлоридом фосфора в бензоле с обратным холодильником и промежуточные иминоилхлориды улавливают безводным гидразином с получением амидразонов V и VI соответственно. Циклизация амидразонов обработкой карбонилдиимидазолом в ТГФ приводит к образованию триазолоновой циклической системы. Деметилирование завершают при нагревании триазолонов при 225^oC в присутствии гидрохлорида пиридина, затем выделяют с хорошими выходами (~45-55%).

Реакционные схемы 3-5 (см. в конце описания) иллюстрируют получение нескольких родственных кольцевых систем. Триазолтион VII получают из амидразона V обработкой 1,1'-тиокарбонилдиимидазолом в ТГФ с последующим деметилированием гидрохлоридом пиридина (Реакционная схема 3). Конденсация того же амидразона V с бромистым цианом в присутствии бикарбоната натрия приводит к получению аминотриазола VIII после того, как деметилирование более чувствительного аминотриазола осуществляли трехбромистым бором в холодном (О^oC) метиленхлориде.

Имидазолы, как показано на Реакционной схеме 4, получают при улавливании промежуточных иминоилхлоридов III и IV диэтилацеталем аминоацетальдегида. Нагревание ацеталей с обратным холодильником в бензоле с ловушкой Дина-Старка вызывает циклизацию с образованием имидазольных колец, которые подвергают деметилированию гидрохлоридом пиридина с получением систем IX и X. Третий имидазол XI получают конденсацией анилина с 5-хлор-2-метоксибензальдегидом. Промежуточный имин обрабатывают тозилметилизоцианидом в основной среде с образованием имидазола IX после деметилирования BBr₃.

Добавление 2-аминоацетофенона к 5-хлор-2-метоксиизоцианату, как показано на Реакционной схеме 5, приводит к получению 2- оксофенетилмочевины XII, которая после растворения в концентрированной серной кислоте при O^oC циклизуется и после деметилирования трехбромистым бором приводит к получению имидазолона XIII. Имидазолиндион XIV получают конденсацией N-(5- хлор-2-метоксифенил)мочевины с фенилглиоксалем с последующим деметилированием при действии трехбромистого бора.

1 -Арил-3-бензилгетероциклы Синтез 1-арил-3- бензилгетероциклов показан на Реакционных схемах 6 и 8-10 (см. в конце описания). Оксадиазолоны, полученные известными в литературе методами, алкилируют бензилбромидами в присутствии карбоната калия в ацетонитриле с обратным холодильником. Для получения тех же продуктов используют также второй способ - алкилирование оксадиазолонов бензиловыми спиртами в условиях реакции Мицунобу. Когда Y=H, деметилирование трехбромистым бором приводит к получению продукта XV. В случае аналогов, когда Y=NHAc, метилэфирные производные гидролизуют в 10% смеси HCl/этанол с обратным холодильником с образованием анилинов, а деметилирование приводит к образованию продуктов структуры XVI.

Еще один аналог, хлорпроизводное XVII, получают путем деметилирования и селективного хлорирования сульфурилхлоридом в присутствии каталитического количества диизобутиламина перед гидролизом ацетата.

Для некоторых аналогов (а именно, когда X' =2-пиридинил, 1- имидазол, 1-метил-2-имидазол, этилметиламино или 4- морфолинилметил) предшественники бензиловых спиртов для реакции Мицунобу являются коммерчески недоступными. Получение этих соединений показано на Реакционной схеме 7.

Реакционная схема 7 (см. в конце описания).

Для всех соединений бензиловые спирты получают путем восстановления альдегида или сложного эфира. Арильные кольца подвергают функционализации путем сочетания или алкилирования.

Реакционная схема 8 (см. в конце описания).

Модификацию арильного цикла (когда R¹=F, R³=CF₃ и R³=F, R⁴=CF₃) проводят путем замещения фтора имидазолом с получением XVIII после деметилирования гидрохлоридом пиридина (Реакционная схема 8).

В одном примере оксадиазолоновая система реагирует легко с реагентом Лавессона с образованием тионового аналога XIX после деметилирования трехбромистым бором.

Реакционная схема 9 отражает модификацию анилина с получением нескольких производных при обработке бромацетилбромидом и последующим алкилированием (QN = морфолин, тиоморфолин, N- метилпиперазин, N-фенилпиперазин, N-бензилпиперазин, диметиламин) с получением после деметилирования продукта XX.

Конверсия того же анилина в изоцианат или изотиоцианат, добавление диэтилацеталя аминоацетальдегида и циклизация приводит к получению имидазолона (тиона) XXI.

Триазолоны получают, как показано на Реакционной схеме 10. Алкилирование этокситриазола в ДМФ в присутствии гидрида натрия приводит к образованию продуктов XXII и региоизомера (не показан) в виде смеси (1:1). Продукты очищают хроматографией на силикагеле и этокситриазол подвергают гидролизу в 10% HCl/этанол с целью получения триазолонового цикла. Гидролиз ацетата также происходит в этих условиях (Y=NHAc), деметилирование трехбромистым бором позволяет получить триазолоны Формулы XXIII.

1,3-Диарилгетероциклы Реакционная схема 11 (см. в конце описания).

Алкилирование хлороксазона бром-4- (трифторметил)ацетофеноном в среде гидрид натрия/ДМФ позволяет получить бензооксазолон XXIV с хорошим выходом (Реакционная схема 11). Последующая обработка ацетатом аммония с обратным холодильником в среде уксусной кислоты вызывает перегруппировку с образованием имидазолона XXV.

Оксадиазолон XXVI, показанный на Реакционной схеме 12 (см. в конце описания), получают ацилированием фенилгидразина активированными бензойными кислотами. Циклизация полученного гидразида карбонилдиимидазолом приводит к образованию оксадиазолонового цикла, гидролиз (как и выше, когда N=NHAc) перед деметилированием трехбромистым бором позволяет получить XXVI.

Ряд триазолонов получают, как показано на Реакционной схеме 13 (см. в конце описания).

Конденсация глиоксалевых кислот с фенилгидразинами в среде этанола с обратным холодильником приводит к получению карбоновых кислот XXVII. Обработка дифенилфосфорилазидом привела к образованию изоцианатов, которые вследствие внутримолекулярной перегруппировки превращаются после деметилирования трехбромистым бором в триазолоны XXVIII. Региоизомерный триазолон XXIX получают аналогичным образом, но гидразин и глиоксалевая кислота меняются местами в реакции замещения, как показано на Реакционной схеме 14 (см. в конце описания).

Согласно одному предпочтительному варианту изобретения соединения имеют Формулу (1a) или Формулу (1b) где R^a-R^e обозначены выше. В предпочтительных соединениях Формулы (1a) или Формулы (1b) R^a и R^b обозначают H, ОН, NH₂ или Cl; R^e обозначает Cl; R^d и R^e обозначают CF₃ или H; m=0, n=0 или 1.

Согласно другому предпочтительному варианту изобретения соединения имеют Формулу (1c) где R^a-R^e указаны выше. В предпочтительных соединениях Формулы (1c) R^a и R^b обозначают H, ОН, NH₂ или Cl; R^c обозначает Cl; R^d и R^e обозначают H, CF₃ или Cl; m=0 или 1 и n=0.

Согласно еще одному предпочтительному варианту соединения соответствуют Формуле (1d) или Формуле (1e) где R^a и R^b обозначают водород, гидроксил, хлор или NH₂; R^c обозначает хлор; R^d и R^e обозначают водород, трифторметил, фтор или хлор. Обычно предпочтительно, чтобы, по меньшей мере, один из R^d и R^e обозначал трифторметил или хлор.

Согласно еще одному предпочтительному варианту соединения имеют Формулу (1f) R^a, R^b и R^c каждый независимо выбирается из водорода, галогена, ОН, CF₃, NO₂ или -(-NH-CO-CH₂-)_p-NR^fR^g, при условии, что R^с не обозначает водород; и когда R^a и R^b обозначают водород; R^c может быть гетероциклом, выбранным из группы, состоящей из имидазол-1-ила, морфолинметила, N-метилимидазол-2-ила и пиридин- 2-ила; R^d и R^e каждый независимо выбран из водорода, галогена, CF₃, NO₂ или имидазол-1-ила; m, n и p каждый независимо равен 0 или 1; и R^f и R^g каждый независимо обозначает водород, C_1-4 алкил; или R^f и R^g, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, выбранный из группы, включающей N- метилпиперазин, морфолин, тиоморфолин, N-бензилпиперазин и имидазолинон.

Согласно еще одному предпочтительному варианту соединения соответствуют Формуле (1g) где R^a и R^b обозначают H, OH, C1 или NH₂; R^c обозначает хлор; R^d и R^e обозначают H, CF₃ или C1. Обычно предпочтительно, чтобы, по меньшей мере, один из R^d и R^e обозначал CF₃ или C1 в соединениях Формулы (lg).

Согласно еще одному предпочтительному варианту соединения соответствуют Формуле (1h) где R^a и R^b обозначают водород, гидроксил, хлор или NH₂; R^c обозначает хлор; R^d и R^e обозначают водород, трифторметил или хлор. Обычно предпочтительно, чтобы, по меньшей мере, один из R^d и R^e обозначал CF₃ или C1 в соединениях Формулы (1h).

Предпочтительные соединения включают: 4-(5-хлор-2-гидроксифенил)-5-[3,5-бис(трифторметил)фенил] - 2,4-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он; 4-(5-хлор-2-гидроксифенил)-5- [4-(трифторметил)фенил] -2,4-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он; 4-(5- хлор-2-гидроксифенил)-5-[3-(трифторметил)фенил] -2,4-дигидро-3H- 1,2,4-триазол-3-он; 4-(5-хлор-2-гидроксифенил)-5-(4-фторфенил)- 2,4-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он; 4-[2-гидрокси-5- (трифторметил)фенил] -5-[4-(трифторметил)фенил] -2,4-дигидро-3H- 1,2,4-триазол-3-он; 4-(5-хлор-2-гидроксифенил)-5- [[(трифторметил)фенил] метил] -2,4-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он; 4-(5-хлор-2-гидроксифенил)-5-[4-(трифторметил)фенил] -2,4- дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-тион; 4-хлор-2-[2-[4-(трифторметил)фенил]-1H-имидазол-1-ил]фенол; 5-(5-хлор-2- гидроксифенил) -4-[4-(трифторметил) фенил]-2,4-дигидро-3H-1,2,4- триазол-3-он; 5-(5-хлор-2-гидроксифенил)-4-[[4- (трифторметил)фенил]метил]-2,4-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он 4-хлор-2-[1-[4-(трифторметил)фенил]-1H-имидазол-2-ил]фенол; 4-хлор-2-[1-фенил-1H-имидазол-1-ил]фенол; 4-хлор-2-[3-амино[5-[4- (трифторметил)фенил] -4H-1,2,4-триазол-4-ил] ] фенол: 1-(5-хлор-2- гидроксифенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-1H-имидазол; 1-(5-хлор- 2-гидроксифенил)-1,3-дигидро-5-фенил-2H-имидазол-2-он; 3-[(4- амино-5-хлор-2-гидроксифенил)метил] -5-[3,4-дихлорфенил] -1,3,4- оксадиазол-2(3H)-он; 3-[[4-(амино)-5-хлор-2-гидроксифенил)метил] - 5-[3,5-дихлорфенил] -1,3,4-оксадиазол-2(3H)-он; 3-[(4-амино-5- хлор-2-гидроксифенил)метил]-5-[4-(трифторметил)-фенил]-1,3,4- оксадиазол-2(3H)-он; 3-[2-гидроксифенил) метил] -5-[4- (трифторметил) фенил]-1,3,4-оксадиазол-2(3H)-он; 3-[(5-хлор-2- гидроксифенил) метил]-5-[4-(трифторметил) фенил 1-1,3,4- оксадиазол-2(3H)-он; 3-[[2-гидрокси-5-хлорфенил] метил] -5-[3,5- бис(трифторметил)фенил] -1,3,4-оксадиазол-2(3H)-он: 3-[(5-хлор-2- гидроксифенил)метил] -5-[4-фтор-3-(трифторметил)-фенил]-1,3,4- оксадиазол-2(3H)-он: 3-[[2-гидрокси-5-хлорфенил] метил] -5-[2-хлор-5- (трифторметил)-фенил]-1,3,4-оксадиазол-2(3H)-он; 3-[[2-гидрокси-5-хлорфенил] метил] - 5-[3,5-дихлорфенил]-1,3,4-оксадиазол-2(3H)-он; 3-[(5-хлор-2-гидроксифенил)метил] -5-[2-фтор-4-(трифторметил)- фенил]-1,3,4-оксадиазол-2(3H)-он; 3-[(4-амино-3,5-дихлор-2-гидроксифенил)метил] -5- [3,4-дихлорфенил] -1,3,4-оксадиазол-2(3H)-он; 3-[(5 -хлор-2-гидрокси фенил)метил] -5-[2- (1H-имидазол-1-ил)-4-(трифторметил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2(3H)- он: 3-[(5-хлор-2-гидроксифенил)метил]-5-[2-(1H-имидазол-1-ил)-3- (трифторметил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2(3H)-он; 3-[[2-гидрокси-5-(4-морфолинилметил)фенил]метил]-5-[4- (трифторметил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2(3H)-он; 3-[5-хлор-4- [(этилметиламино)-2-гидроксифенил]метил]-5-[4- (трифторметил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2(3H)-он; 3-[[2-гидрокси-5- (2-пиридинил)фенил]метил]-5-[4-(трифторметил)фенил]-1,3,4- оксадиазол-2(3H)-он; 3-[[5-(1-метил-1 H-имидазол-2-ил)-2- гидроксифенил] метил] -5-[4-(трифторметил) фенил]-1,3,4-оксадиазол- 2(3H)-он; 3-[[2-гидрокси-5-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)фенил] метил] -5-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2(3H)-он: 3-[[2-гидрокси-5-(1H-имидазол-1-ил)фенил]метил]-5- [4-(трифторметил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2(3H)-он; 3-[[2-гидрокси-5-(1H-имидазол-1-ил)фенил]метил]-5-[3,5- бис(трифторметил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2(3H)-он; N-[2-хлор-4- [[1,5-дигидро-5-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]-1,2,4-оксадиазол-1 -ил] метил] -5-гидроксифенил]-4-морфолинацетамид; N-[2-хлор-4- [[2,3-дигидро-2-оксо-5-[4-(трифторметил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-3- ил] метил]-5-гидроксифенил]-4-тиоморфолинацетамид; N-[2-хлор-4- [[2,3-дигидро-2-оксо-5-[4-(трифторметил)фенил]-1,3,4-оксадиазол- 3-ил] метил]-5-гидроксифенил]-4-метил-1-пиперазинацетамид; N-[2- хлор-4-[[2,3-дигидро-2-оксо-5-[4-(трифторметил)фенил] -1,3,4- оксадиазол-3-ил]метил]-5-гидроксифенил]-4-фенил-1 - пиперазинацетамид; N-[2-хлор-4-[[2,3-дигидро-2-оксо-5-[4-(трифторметил)фенил]- 1,3,4-оксадиазол-3-ил]метил]-5-гидроксифенил]-4-бензил-1- пиперазинацетамид; N-[2-хлор-4- [[2,3-дигидро-2-оксо-5- [4- (трифторметил) фенил] -1,3.4-оксадиазол-3-ил]метил]-5- гидроксифенил]-2-(диметиламино)ацетамид; N-[2-xлop-4-[[2,3- дигидpo-2-oкco-5-[1,1'-бифенил)-1,3,4-оксадиазол-3-ил]метил]-5- гидроксифенил]-4-метил-1-пиперазинацетамид; N-[2-хлор-4-[[2,3- дигидро-2-оксо-5-[нафт-2-ил] -1,3,4-оксадиазол-3-ил] метил]-5- гидроксифенил]-4-морфолинацетамид; 3-[(5-хлор-2-гидроксифенил) метил] -5-[4-(трифторметил) фенил]-1,3,4-оксадиазол-2(3H)-тион; 3-[[5-хлор-4-(2,3-дигидро-2-оксо-1H-имидазол-1-ил)-2-гидрокси- фенил] метил]-5-[4-(трифторметил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2(3H)-он; 3-[[5-хлор-4-(2,3-дигидро-2-тио-1Н-имидазол-1-ил)-2- гидроксифенил] -метил]-5-[4-(трифторметил)фенил]-1,3,4-оксадиазол- 2(3H)-он; 2-[(4-амино-5-хлор-2-гидроксифенил)метил]- 2,4-дигидро-5-[4-(трифторметил) фенил]-3H-1,2,4-триазол-3-он: 2-[(4-амино-5-хлор-2-гидроксифенил)метил] -2,4-дигидро-5- [3,4- дихлорфенил]-3H-1,2,4-триазол-3-он; 2-[(5-хлор-2- гидроксифенил)метил] -2,4-дигидро-5-[4-(трифторметил)-фенил]-3H- 1,2,4-триазол-3-он; 5-[(4-амино-5-хлор-2-гидроксифенил)-3-[4- (трифторметил)-фенил]-1,3,4-оксадиазол- 5-[(4-амино-5- хлор-2-гидроксифенил)-3-фенил-1,3,4-оксадиазол- 5-(5- хлор-2-гидроксифенил)-3-[4-(трифторметил)-фенил]-1,3,4-оксадиазол- 5-[(4-амино-5-хлор-2-гидроксифенил)-3-[3,4-дихлорфенил] - 1,3,4-оксадиазол- 1-(5-хлор-2-гидроксифенил)-3-[4-(трифторметил)- фенил] - -триазол-5-он; 1-(5-хлор-2-гидроксифенил)-3-[2-(трифторметил)-фенил] - -триазол-5-он; - 1-(5-хлор-2-гидроксифенил)-3-[3,5-бис(трифторметил)-фенил] - -триазол-5-он; 1-(5-хлор-2-гидроксифенил)-3-[2,4- бис(трифторметил)-фенил] - -триазол-5-он; 1-(5-хлор-2- гидроксифенил)-3-[3-хлор-4-(трифторметил)-фенил]- - триазол-5-он; и 5-[5-хлор-2-гидроксифенил)-2,4-дигидро-2 -[4- (трифторметил)фенил] - -триазол-3-он.

Согласно данному аспекту данное изобретение предусматривает способ лечения или защиты от нарушения здоровья, опосредованный открытием активированных кальцием К+ каналов (ВК каналов) с большой проводимостью у млекопитающих, нуждающихся в этом, который заключается во введении указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения Формулы 1 или его нетоксичной фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата. Соединения Формулы 1 предпочтительны при лечении ишемии, судорог, астмы, синдрома раздраженной толстой кишки, мигрени, черепно-мозговых травм, нарушения эрекции у мужчин и недержания мочи и других нарушений здоровья, чувствительных к активности ВК каналов. Наиболее предпочтительно использовать соединения Формулы 1 при лечении церебральной ишемии.

Согласно еще одному аспекту данное изобретение предусматривает фармацевтические композиции, включающие, по меньшей мере, одно соединение Формулы 1 в смеси с фармацевтической добавкой, носителем или разбавителем.

Биологическая активность Калиевые (К+) каналы представляют собой структурно и функционально отличающиеся друг от друга семейства избирательных по отношению к К+ белков, которые повсеместно обнаруживаются в клетках, что свидетельствует об их центральной роли в регулировании целого ряда ключевых функций клеток [Rudy, В., Neuroscience, 25: 729-749 (1988)]. Будучи широко распределенными как класс, К+ каналы размещены дифференцированно как индивидуальные члены этого класса или семейства [Gehlert, D.R. et al., Neuroscience, 52: 191-205 (1993)]. В общем активация К+ каналов в клетках, особенно в возбуждаемых клетках, таких как нервные клетки и клетки мышц, приводит к гиперполяризации клеточной мембраны или, в случае деполяризованных клеток, к повторной поляризации. Помимо действия в качестве "фиксатора" эндогенного потенциала мембраны, К+ каналы могут реагировать на такие важные изменения в клетках, как изменения внутриклеточной концентрации АТР или внутриклеточной концентрации кальция (Са2+). Ключевая роль К+ каналов в регулировании различных функций клеток делает их особенно важными мишенями для терапевтического воздействия [Cook, N.S., Potassium channels: Structure, classification, function and therapeutic potential. Ellis Horwood, Chinchester (1990)] . Один класс К+ каналов, активированные Са2+ К+ каналы большой проводимости (ВК или ВК каналы) регулируется трансмембранным потенциалом, концентрацией внутриклеточного Са2+ и рядом других факторов, таких как степень фосфорилирования канального белка [Latorre, R., еt al., Ann. Rev. Physiol., 51: 385-399 (1989)]. Высокое значение проводимости единичного канала (обычно более 150 пСм) и высокая степень специфичности для К+ (ВК) каналов показывают, что небольшое число каналов могло бы оказывать сильное влияние на проводимость мембран и возбуждение клеток. Кроме того, увеличение вероятности открывания каналов с возрастанием концентрации внутриклеточного Са2+ свидетельствует о вовлеченности ВК каналов в модуляцию зависящих от Са2+ процессов, таких как секреция и сокращение мышц [Asano, М., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 267: 1277-1285 (1993)].

Вещества, открывающие ВК каналы, оказывают воздействие на клетки путем увеличения вероятности открывания указанных каналов [МсКау, М.С., et al., J. Neurophysiol. , 71: 1873-1882 (1994): and Olesen, S.-P., Exp. Opin. Invest. Drugs, 3: 1181-1188 (1994)]. Это увеличение вероятности открывания отдельных ВК каналов в совокупности приводит к гиперполяризации клеточных мембран, особенно в деполяризованных клетках, вызванной значительным возрастанием проводимости всей клетки, опосредованной ВК.

Способность соединений, описанных в данной заявке, открывать ВК каналы и приводить к увеличению переноса (К+) наружу из клетки, опосредованного ВК, оценивалась в условиях фиксации потенциала путем определения способности указанных соединений увеличивать перенос ионов из клетки, опосредованный клонированными ВК млекопитающих (mSlo или hSlo), гетерологично экспрессированными в ооцитах шпорцевой лягушки (Xenopus) [Butler, A., et al., Science, 261: 221-224 (1993); and Dworetzky, S.I., et al., Mol. Brain Rеs., 27: 189-193 (1994)]. Две использованных ВК конструкции представляют собой почти идентичные по структуре белки-гомологи, они оказывали фармакологически идентичное действие в проводимых авторами изобретения исследованиях. Для разграничения ВК переноса и нативного тока (фонового, не ВК) переноса использовали специфический и сильнодействующий блокатор ВК каналов, а именно токсин, называемый ибериотоксином (IBTX) [Galvez, A., et al., J. Biol. Chem, 265: 11083-11090 (1990)] в супермаксимальной концентрации (50 нМ). Относительный вклад переноса посредством ВК каналов в перенос ионов из клетки определяли путем вычитания переноса, сохраняющегося в присутствии IBTX (не ВК перенос), из профилей переноса, полученных во всех других условиях опыта (контроль, лекарство и промывка). Было определено, что в испытанных концентрациях соединения не влияют на нативный не ВК перенос в ооцитах. Все соединения были испытаны, по меньшей мере, в 5 ооцитах в концентрациях 1, 5 или 20 мкМ; действие выбра