Производные пиримидиндиона, триазиндиона, тетрагидрохиназолиндиона в качестве антагонистов 1- адренергических рецепторов, способы их получения и фармацевтическая композиция

Производные пиримидиндиона, триазиндиона, тетрагидрохиназолиндиона в качестве антагонистов 1- адренергических рецепторов, способы их получения и фармацевтическая композиция

Реферат

 

Описываются новые производные пиримидинона, триазиндиона и тетрагидрохиназолиндиона общей формулы (I), где R¹ обозначает галоген, водород, гидрокси, нитрогруппу, выбранную из C₁-С₆алкила, C₁-С₆алкилокси, причем указанная группа, кроме того, необязательно замещена одним-тремя атомами галогена, или группу, выбранную из фенила, фенил C₁-С₄алкила, фурила, оксазолила или пирролила; R² обозначает галоген, водород, гидрокси или группу, выбранную из C₁-С₆алкила и C₁-С₆алкилокси (причем указанная группа, кроме того, необязательно замещена одним-тремя атомами галогена); R³ и R⁴ каждый обозначает водород или метил или вместе обозначают этилен; и R⁵ обозначает группу, выбранную из формул (а), (b), (с) и (d), в которых Х обозначает С(O), СН₂ или СН(ОН); Y обозначает СН₂ или СН(ОН); Z обозначает N или C(R⁹), где R⁹ обозначает водород или C₁-С₆алкил; R⁶ обозначает водород, группу, выбранную из C₁-С₆алкила, C₃-С₆циклоалкил C₁-С₄алкила или группу, выбранную из фенила, фенил C₁-С₄алкила, тиенила, пиридила, фурила, пирролила или пиразинила, гетероарил C₁-С₄алкила (причем указанные арил и гетероарил, кроме того, необязательно замещены одним-тремя радикалами, выбранными из галогена, C₁-C₆алкилокси, C₁-C₆алкила и фенила); R⁷ обозначает карбамоил, циано, диC₁-C₆алкиламино, галоген, водород, гидрокси, гидроксииминометил, группу, выбранную из C₁-C₆алкила, C₃-C₆циклоалкила и C₁-C₆алкилокси (причем указанная группа, кроме того, необязательно замещена одним-тремя радикалами, выбранными из галогена, гидрокси или C₁-C₆алкилокси), или группу, выбранную из фенила, фурила, фенил C₁-C₄алкила (причем указанный арил и гетероарил, кроме того, необязательно замещены одним-тремя радикалами, выбранными из галогена, C₁-C₆алкила и фенила), или R⁷ и R⁸ вместе обозначают тетраметилен; и каждый R⁸ независимо обозначает водород, гидрокси, метил или этил; и их фармацевтически приемлемые соли и N-оксиды. Новые соединения формулы (I) могут найти применение в качестве антагонистов ₁-адренорецепторов. Описываются также способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе. 4 с. и 18 з.п. ф-лы, 1 табл.

Настоящее изобретение относится к новым производным [3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропил] -, [3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-2,2-диметилпропил]- и [1-(4-фенилпиперазин-1-илметил)циклопроп-1-илметил] -2,4(1H, 3H)-пиримидиндиона, 2,4,6(1H, 3H, 5H)-пиримидинтриона, 5,6-дигидро-2,4(1H, 3H)-пиримидиндиона, 1,2,4-триазин-3,5(2H, 4H)-диона и 5,6,7,8-тетрагидро-2,4(1H,3H)-хиназолиндиона в качестве антагонистов ₁-адренорецептора, их применению в качестве терапевтических агентов и способам их получения.

₁-Адренорецепторы медиируют способность гладкомышечной ткани к сокращению. Например, гиперсимпатическая активность вызывает сокращение гладких мышц сосудов, что приводит к повышению кровяного давления. Таким образом, антагонисты ₁-адренорецептора находят применение в качестве гипотензивных агентов. Стимуляция ₁-адренорецептора также вызывает сокращение гладкой мышцы мочеиспускательного канала и шейки мочевого пузыря, приводя к увеличению сопротивления при оттоке мочи. Таким образом, антагонисты ₁-адренорецептора пригодны при лечении состояний, связанных прямо или косвенно с закупоривающими уропатиями, в частности с закупоркой вследствие доброкачественной гиперплазии простаты (ДГП) (Lepor H., The Prostate Supplement, 1990, 3, 75-84). Однако количество антагониста ₁-адренорецептора, требуемое для получения терапевтического эффекта в отношении оттока мочи, может привести к чрезмерному снижению кровяного давления и/или ингибированию механизма, с помощью которого поддерживается нормальное кровяное давление при изменении позы (т.е. к постуральной гипотензии). Таким образом, существует потребность в ₁-антагонистах, которые могут избирательно понижать гиперактивность ₁-адренорецептора в гладких мышцах простаты и/или нижних мочевых путей без воздействия на кровяное давление или, не приводя к ортостатической гипотензии.

Первым предметом настоящего изобретения является соединение формулы где R¹ обозначает ацетиламино, амино, циано, трифторацетиламино, галоген, водород, гидрокси, нитро, метилсульфониламино, 2-пропинилоксигруппу, выбранную из C₁-C₆алкила, C₃-C₆циклоалкила, C₃-C₆циклоалкилC₁-C₄алкила, C₁-C₆алкилокси, C₃-C₆циклоалкилокси, C₃-C₆циклоалкилC₁-C₄алкилокси и C₁-C₄алкилтио (причем указанная группа, кроме того, необязательно замещена одним-тремя атомами галогена), или группу, выбранную из арила, арилC₁-C₄алкила, гетероарила, гетероарилC₁-C₄алкила, арилокси, арилC₁-C₄алкилокси, гетероарилокси и гетероарилC₁-C₄алкилокси (причем указанные арил и гетероарил, кроме того, необязательно замещены одним-двумя радикалами, независимо выбранными из галогена и циано); R² обозначает циано, галоген, водород, гидрокси или группу, выбранную из C₁-C₆алкила и C₁-C₆алкилокси (причем указанная группа, кроме того, необязательно замещена одним-тремя атомами галогена); R³ и R⁴ каждый обозначает водород или метил или вместе обозначают этилен; и R⁵ обозначает группу, выбранную из формул (a), (b), (c) и (d): в которых X обозначает C(O), CH₂ или CH(OH); Y обозначает CH₂ или CH(OH); Z обозначает N или C(R⁹), где R⁹ обозначает водород, C₁-C₆алкил или гидрокси; R⁶ обозначает водород, группу, выбранную из C₁-C₆алкила, C₃-C₆циклоалкила, C₃-C₆циклоалкилC₁-C₄алкила (причем указанная группа, кроме того, необязательно замещена одним-тремя атомами галогена), или группу, выбранную из арила, гетероарила, арилC₁-C₄алкила и гетероарилC₁-C₄алкила (причем указанные арил и гетероарил, кроме того, необязательно замещены одним-тремя радикалами, выбранными из галогена, циано, C₁-C₆алкилокси, C₁-C₆алкила и арила); R⁷ обозначает C₁-C₆алканоил, карбамоил, циано, диC₁-C₆алкиламино, галоген, водород, гидрокси, гидроксииминометил, ₁-C₆алкилсульфонил, C₁-C₆алкилтиогруппу, выбранную из C₁-C₆алкила, C₃-C₆циклоалкила, C₁-C₆алкилокси и C₁-C₆алкилоксиC₁-C₄алкила (причем указанная группа, кроме того, необязательно замещена одним-тремя радикалами, выбранными из галогена, гидрокси или C₁-C₆алкилокси), или группу, выбранную из арила, гетероарила, арилC₁-C₄алкила и гетероарилC₁-C₄алкила (причем указанный арил и гетероарил, кроме того, необязательно замещены одним-тремя радикалами, выбранными из галогена, циано, C₁-C₆алкилокси, C₁-C₆алкила и арила), или R⁷ и R⁹ вместе обозначают тетраметилен; и каждый R⁸ независимо обозначает водород, гидрокси, метил или этил; и его фармацевтически приемлемые соли и N-оксиды.

Вторым предметом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I в смеси с одним или более пригодными эксципиентами.

Третьим предметом настоящего изобретения являются способы получения соединений формулы I.

Если не указано иное, следующие термины, использованные в описании и в формуле изобретения, имеют значения, приведенные ниже.

"Алкил", как, например, в случае C₁-C₄алкилтио, C₁-C₆алкила или C₁-C₆алкилокси, обозначает прямой или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, имеющий от одного до указанного числа атомов углерода, необязательно замещенный одним-тремя атомами галогена (например, необязательно замещенный C₁-C₄алкилтио включает метилтио, этилтио, 2,2,2-трифторэтилтио и т. д. ; необязательно замещенный C₁-C₆алкил включает метил, трифторметил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и т.д.; и необязательно замещенный C₁-C₆алкилокси включает метокси, дифторметокси, трифторметокси, этокси, 2,2,2-трифторэтокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и т.д.).

"Алканоил" обозначает радикал -C(O)R, имеющий от одного до указанного числа атомов углерода (например, формил, ацетил, пропионил, бутирил и т.д.).

"Циклоалкил", как, например, в случае C₃-C₆циклоалкила, C₃-C₆циклоалкилC₁-C₄алкила, C₃-C₆циклоалкилокси или C₃-C₆циклоалкилC₁-C₄алкилокси, обозначает насыщенный моноциклический углеводородный радикал, имеющий от трех до указанного числа атомов углерода (например, C₃-C₆циклоалкил включает радикалы циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил, а C₃-C₆циклоалкилокси включает радикалы циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси и циклогексилокси).

"Арил", как, например, в случае арила, арилC₁-C₄алкила, арилокси и арилC₁-C₄алкилокси, обозначает органический радикал, образованный из ароматического углеводорода, содержащего 6-14 атомов углерода и включающий моноциклические или конденсированные карбоциклические ароматические кольца (например, фенил, нафтил, антраценил, фенантренил и т.д.), необязательно замещенный одним-двумя радикалами, независимо выбранными из галогена и циано.

"Гетероарил", как, например, в случае гетероарила, гетероарилC₁-C₄алкила, гетероарилокси и гетероарилC₁-C₄алкилокси, обозначает органический радикал, образованный из ароматического углеводорода, содержащего 5-14 атомов, из которых 1-5 являются гетероатомами, выбранными из N, O или S, и включает моноциклические, конденсированные гетероциклические и конденсированные карбоциклические и гетероциклические ароматические кольца (например, тиенил, фурил, пирролил, пиримидинил, изоксазолил, оксазолил, индолил, бензо[b] тиенил, изобензофуранил, пуринил, изохинолил, птердинил, перимидинил, имидазолил, пиридил, пиразолил, пиразинил и т.д.), необязательно замещенный одним-двумя радикалами, независимо выбранными из галогена и циано.

"Карбамоил" обозначает аминокарбонил.

"Галоген" обозначает фтор, хлор, бром или йод.

"Тетраметилен" обозначает радикал -CH₂(CH₂)₂CH₂-.

"Отщепляемая группа" имеет обычное значение, употребляемое в синтетической органической химии, т. е. обозначает атом или группу, замещаемую в щелочных условиях, и включает галоген и алкан- или аренсульфонилокси, такие как метансульфонилокси, этансульфонилокси, бензолсульфонилокси и тозилокси, и тиенилокси, дигалофосфиноилокси, тетрагалофосфаокси и т.п.

"Металлорганическое основание" обозначает основание, способное взаимодействовать с органическим соединением, образуя "металлизованное" соединение формулы R-Met¹, где Met¹ обозначает любой одновалентный электроположительный элемент-металл, обычно алкилметаллическое основание и предпочтительно алкильное основание щелочного металла (например, н-бутиллитий, н-бутилнатрий, н-бутилкалий и т.п.).

"Животное" включает людей, других млекопитающих, например собак, кошек, кроликов, крупный рогатый скот, лошадей, овец, коз, свиней и оленей, и не млекопитающих, например птиц и т.п.

"Заболевание" включает, в частности, любое нездоровое состояние животного или его органа и включает нездоровое состояние, которое может быть обусловлено или которое может быть присуще медицинской или ветеринарной терапии, примененной к этому животному, т.е. "побочными эффектами" такой терапии.

"Необязательный" или "необязательно" означает, что последовательно описываемое событие или обстоятельство может иметь место или его может не быть и что описание включает случаи, когда событие или обстоятельство имеет место, и случаи, когда его нет. Например, фраза "где группа необязательно замещена одним-тремя атомами галогена" означает, что указанная группа может быть, а может и не быть замещенной для того, чтобы подпадать под объем данного изобретения.

"Защитная группа" имеет обычное значение, употребляемое в синтетической органической химии, т. е. обозначает группу, которая селективно блокирует один реакционноспособный участок в многофункциональном соединении так, что химическая реакция может происходить избирательно в другом незащищенном реакционноспособном участке, и которая может быть легко удалена после завершения избирательной реакции.

"Защитный агент" означает вещество, которое может реагировать с многофункциональным соединением и создавать защитную группу на реакционноспособных атомах азота.

"Защищенный" в применении к соединению или группе означает производное соединения или группы, в котором реакционноспособный участок или участки заблокированы защитными группами.

"Удаление защиты" относится к удалению любых присутствующих защитных групп после завершения избирательной реакции.

"Фармацевтически приемлемый" означает, что нечто, пригодное для получения фармацевтической композиции, является полностью безопасным, нетоксичным и не является нежелательным ни с биологической, ни с другой точки зрения, и включает нечто, полезное для применения как в ветеринарии, так и в фармацевтике для человека.

"Фармацевтически приемлемые соли" означает соли, которые являются фармацевтически приемлемыми в том отношении, как это определено выше, и которые обладают требуемой фармакологической активностью. Такие соли включают кислотно-аддитивные соли, образованные с использованием неорганических кислот, таких как бромистоводородная кислота, соляная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и т.п.; или с использованием органических кислот, таких как уксусная кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, камфорсульфоновая кислота, пара-хлорбензолсульфоновая кислота, коричная кислота, лимонная кислота, циклопентанпропионовая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, фумаровая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гликолевая кислота, гексановая кислота, гептановая кислота, орто-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, гидроксинафтойная кислота, молочная кислота, лаурилсерная кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2.2.2] окт-2-ен-1-карбоновая кислота, 4,4'-метиленбис(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), муконовая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, щавелевая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, пропионовая кислота, пировиноградная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, янтарная кислота, винная кислота, трет-бутилуксусная кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, триметилуксусная кислота и т.п.

Фармацевтически приемлемые соли также включают соли присоединения оснований, которые могут быть образованы в том случае, когда присутствующие кислотные протоны способны взаимодействовать с неорганическими или органическими основаниями. Приемлемые неорганические основания включают гидроксид алюминия, гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат натрия и гидроксид натрия. Приемлемые органические основания включают диэтаноламин, этаноламин, N-метилглюкамин, триэтаноламин, трометамин и т.п.

"N-оксид" в отношении соединения формулы I означает такое соединение, в котором атомы азота находятся в окисленном состоянии, т.е. O<---N. N-оксиды соединений формулы I могут быть получены способами, известными обычным специалистам в данной области техники.

"Терапевтически эффективное количество" означает такое количество, которое, будучи введенным животному для лечения болезни, является достаточным для осуществления такого лечения этой болезни.

Термин "q. s. " означает добавление количества, достаточного для достижения установленной функции, например, для доведения раствора до требуемого объема, (т.е. до 100%).

"Процесс лечения" или "лечение" болезни включает: (1) предотвращение наступления болезни у животного, которое может быть предрасположенным к болезни, но еще не испытывает и не проявляет симптомов болезни, (2) ингибирование болезни, т.е. задержание ее развития, или (3) облегчение болезни, т.е. обеспечение регрессии болезни.

Изомерия представляет собой явление, когда соединения имеют одинаковые молекулярные формулы, но различаются природой или последовательностью связывания их атомов или расположением их атомов в пространстве. Изомеры, которые различаются расположением их атомов в пространстве, называют "стереоизомерами". Стереоизомеры, которые не являются зеркальными изображениями друг друга, называют "диастереомерами", а стереомеры, которые представляют собой несовпадающие зеркальные изображения, называют "энантиомерами" или иногда оптическими изомерами. Атом углерода, связанный с четырьмя неидентичными заместителями, называют "хиральным центром".

Соединение с одним хиральным центром имеет две энантиомерные формы с противоположной хиральностью и может существовать либо в виде индивидуального энантиомера, либо в виде смеси энантиомеров. Смесь, содержащая равные количества индивидуальных энантиомерных форм с противоположной хиральностью, называют "рацемической смесью". Соединение, имеющее больше одного хирального центра, имеет 2^n-1 энантиомерных пар, где n обозначает количество хиральных центров. Соединения, имеющие более одного хирального центра, могут существовать либо в виде индивидуального диастереомера, либо в виде смеси диастереомеров, называемой "диастереомерной смесью".

Когда имеется один хиральный центр, стереоизомер может быть охарактеризован с помощью абсолютной конфигурации указанного хирального центра. Абсолютная конфигурация относится к расположению в пространстве заместителей, присоединенных к хиральному центру. Заместители, присоединенные к рассматриваемому хиральному центру, классифицируются в соответствии с "Правилом последовательности" Кана, Ингольда и Прелога и абсолютный дескриптор R или S указывают в скобках, за которыми следует дефис и химическое название соединения.

Соединения формулы I могут существовать как в виде индивидуальных стереоизомеров, так и в виде смесей стереоизомеров. Например, соединения формулы I, где R⁵ обозначает группу формулы (c) или (d), могут иметь хиральные центры в 5-м и/или 6-м положениях фрагмента 5,6-дигидро-2,4(1H,3H)-пиримидиндиона. Когда хиральные центры находятся как в положении 5, так и в положении 6, возможны две энантиомерные пары (т.е. энантиомерная пара 5R,6S/5S, 6R, также соответствующая цис-изомерам, и энантиомерная пара 5R,6R/5S,6S, также соответствующая транс-изомерам). В настоящем описании, если при ссылке на соединение формулы I с использованием его названия или формулы не указана конфигурация, то подразумевается, что данная ссылка включает все возможные конфигурации данного соединения.

Соединения формулы I названы в соответствии с принятыми правилами номенклатуры, обычно применяемыми в "Chemical Abstracts". Например, соединение формулы I, в котором R¹ обозначает метокси и каждый из R², R³ и R⁴ обозначает водород, названо 3-{3-[4-(2- метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-5-метил-2,4(1H,3H)-пиримидиндионом, когда R⁵ обозначает группу формулы (a), где Z обозначает CH и R⁷ обозначает метил; названо 3-{3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил] пропил} -5,6,7,8-тетрагидро- 2,4(1H,3H)-хиназолиндионом, когда R⁵ обозначает группу формулы (a), где Z обозначает C(R⁹) и R⁷ и R⁹ вместе обозначают тетраметилен; названо 4-{3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил] пропил} -6-метил-1,2,4-триазин- 3,5(2H,4H)-дионом, когда R⁵ обозначает группу формулы (a), где Z обозначает N и R⁷ обозначает метил; и названо 3-{ 3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил] пропил} -5,5-диметил- 2,4,6(1H,3H,5H)-пиримидинтрионом, когда R⁵ обозначает группу формулы (c) и каждый из радикалов R⁸ обозначает метил.

ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫЕ ВАРИАНТЫ ВЫПОЛНЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ Хотя в кратком изложении сущности изобретения приведено наиболее общее определение настоящего изобретения, некоторые соединения формулы I являются предпочтительными. Например, предпочтительными соединениями формулы I являются таковые, в которых R¹ обозначает C₁-C₆алкилокси (кроме того, необязательно замещенный одним-тремя атомами фтора) или гетероарил; R² обозначает водород, галоген, гидрокси или C₁-C₆алкил и R⁵ обозначает группу, выбранную из формул (a), (b) и (c), где ⁶ обозначает водород, C₁-C₆алкил, C₃-C₆циклоалкилC₁-C₄алкил, гетероарилC₁-C₄алкил, или группу, выбранную из бензила и фенила (кроме того, указанная группа необязательно замещена одним-тремя радикалами, выбранными из галогена, C₁-C₆алкилокси, C₁-C₆алкила и арила), и R⁷ обозначает карбамоил, циано, галоген, водород, гидроксииминометил, гидроксиметил или C₁-C₆алкил (указанный алкил необязательно замещен одним-тремя атомами фтора) или вместе с R⁹ обозначает тетраметилен.

Особенно предпочтительными соединениями формулы I являются таковые, где R¹ обозначает метокси, этокси, 2,2,2-трифторэтокси, оксазолил или пирролил; R² обозначает водород, хлор, фтор, гидрокси или метил и R⁵ обозначает группу, выбранную из формул (a), (b) или (c), где R⁶ обозначает водород, метил, циклогексилметил, пиридилметил, пиразинилметил, фурилметил, тиенилметил, бифенилметил, или группу, выбранную из бензила или фенила (кроме того, указанная группа необязательно замещена одним-тремя радикалами, выбранными из хлора, фтора, метила или метокси), и R⁷ обозначает карбамоил, циано, галоген, водород, гидроксииминометил, гидроксиметил, метил, этил, пропил, трифторметил или вместе с R⁹ обозначает тетраметилен; X обозначает CH₂ и каждый из радикалов R⁸ обозначает водород или X обозначает CH(OH) и один из радикалов R⁸ обозначает гидрокси.

Наиболее предпочтительными являются такие соединения формулы I, в которых R¹ обозначает 2,2,2-трифторэтокси; R² обозначает водород, хлор, фтор, гидрокси или метил; каждый из радикалов R³ и R⁴ обозначает водород; R⁵ обозначает группу формулы (a), где R⁷ обозначает водород или метил и Z обозначает C(R⁹), где R⁹ обозначает водород, или метил, или группу формулы (c), в которой X обозначает CH(OH), один из радикалов R⁸ обозначает гидрокси, а другой обозначает метил; и R⁶ обозначает водород, метил, циклогексилметил, пиридилметил, пиразинилметил, фурилметил, тиенилметил, бифенилметил, или группу, выбранную из бензила и фенила (кроме того, указанная группа необязательно замещена одним-тремя радикалами, выбранными из хлора, фтора, метила или метокси).

ФАРМАКОЛОГИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ Фармакологию соединений по изобретению в отношении ₁-адренорецептора определяли с помощью методов, принятых в данной области техники. Опыты in vitro по определению относительного влияния изучаемых соединений на медиируемое ₁-адренорецептором сокращение выделенных гладких мышц аорты крысы и мочевого пузыря кролика описаны в примере 38. Опыты in vitro для оценки относительного влияния изучаемых соединений на медиируемое ₁-адренорецептором сокращение выделенных гладких мышц артерии, простаты и мочевого пузыря человека описаны в примере 39. Опыты in vivo для оценки влияний изучаемых соединений на понижение кровяного давления у нормотензивных крыс и у крыс с самопроизвольно повышенным кровяным давлением описаны в примере 40. Опыты in vivo для оценки влияния изучаемых соединений на рефлекторное поддерживание нижнего кровяного давления в ответ на изменение позы из положения лежа в вертикальное описаны в примере 41. Опыты in vivo для оценки относительного влияния изучаемых соединений на медиируемое ₁-адренорецептором повышение кровяного и внутрипочечного давлений описаны в примере 42.

В целом, соединения по изобретению тестировали с помощью вышеописанных методов и обнаружили избирательное ингибирование ими ₁-адренорецепторов, которые медиируют состояние сокращения гладких мышц простаты и нижних мочевых путей. Соединения по изобретению могут снижать сопротивление при оттоке мочи, не вызывая эффекта понижения кровяного давления и/или ортостатической гипотензии, что характерно для ранее описанных антагонистов _1/ -адренорецептора. Следовательно, соединения по изобретению пригодны для лечения состояний, прямо или косвенно связанных с закупоривающими уропатиями, в частности с закупоркой вследствие доброкачественной гиперплазии простаты.

НАЗНАЧЕНИЕ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ Обычно соединения формулы I могут быть введены в терапевтически эффективных количествах с помощью любых обычных и приемлемых способов, известных в данной области техники, либо по отдельности, либо в сочетании с другим соединением формулы I, либо с другим терапевтическим агентом. Терапевтически эффективное количество может широко варьироваться в зависимости от серьезности заболевания, возраста и состояния здоровья пациента, действенности используемого соединения и других факторов. Терапевтически эффективные количества соединений формулы I могут составлять от 0,1 микрограмма на килограмм веса тела (мкг/кг) в день до 1 миллиграмма на килограмм веса тела (мг/кг) в день, обычно от 1 мкг/кг/день до 10 мкг/кг/день. Следовательно, терапевтически эффективное количество для человека весом 80 кг может составлять от 8 мкг/день до 800 мг/день, обычно от 80 мкг/день до 0,8 мг/день.

Любой обычный специалист в области лечения таких болезней способен без проведения длительных экспериментов и, полагаясь на собственные знания и описание настоящего изобретения, установить для данной болезни терапевтически эффективное количество соединения формулы I.

Обычно соединения формулы I могут быть введены в виде фармацевтических композиций одним из следующих путей: орально, системно (например, трансдермально, интраназально или с помощью суппозиториев) или парентерально (например, внутримышечно, внутривенно или подкожно). Композиции могут иметь форму таблеток, пилюль, капсул, полутвердых препаратов, порошков, препаратов с непрерывным высвобождением, растворов, суспензий, эликсиров, аэрозолей или могут быть в форме любой другой пригодной композиции, и они обычно включают соединение формулы I в комбинации с по крайней мере одним фармацевтически приемлемым эксципиентом. Приемлемые эксципиенты нетоксичны, способствуют введению и не оказывают вредного воздействия на терапевтическое действие соединения формулы I. Такой эксципиент может быть любым твердым, жидким, полутвердым или, в случае аэрозольной композиции, газообразным эксципиентом, который обычно имеется в распоряжении специалиста в данной области техники.

Твердые фармацевтические эксципиенты включают крахмал, целлюлозу, тальк, глюкозу, лактозу, сахарозу, желатин, солод, рис, муку, мел, силикагель, стеарат магния, стеарат натрия, моностеарат глицерина, хлорид натрия, сухое обезжиренное молоко и т. п. Жидкие и полутвердые эксципиенты могут быть выбраны из воды, этанола, глицерина, пропиленгликоля и различных масел, включающих нефтяные масла, масла животного или растительного происхождения или синтетические масла (например, арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и т.д.). Предпочтительные жидкие носители, в частности, для инъецируемых растворов включают воду, физиологический раствор, водную декстрозу и гликоли.

Для распыления соединения формулы I в аэрозольной форме могут быть использованы сжатые газы. Пригодными для этой цели инертными газами являются азот, двуокись углерода, закись азота и т.д. Другие фармацевтически пригодные носители и их формы описаны у A.R. Alfonso в Remington's Pharmaceutical Sciences 1985, 17-е издание, Easton, Pa.: Mack Publishing Company.

Количество соединения формулы I в композиции может широко варьироваться в зависимости от типа композиции, величины стандартной дозы, типа эксципиентов и других факторов, известных специалистам в данной области фармацевтических наук. Обычно окончательная композиция может содержать от 0,000001 мас. % до 10,0 мас.% соединения формулы I, предпочтительно от 0,00001 мас.% до 1,0 мас.% с дополнением недостающего количества за счет эксципиента или эксципиентов.

Предпочтительно фармацевтическую композицию вводят в форме однократной стандартной дозы для непрерывного лечения или ad libitum (по желанию) в форме однократной стандартной дозы, когда особо требуется облегчение симптомов. Репрезентативные фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы I, описаны в примере 37.

ХИМИЯ Соединения формулы I Соединения формулы I могут быть получены с помощью процесса, изображенного на следующей реакционной схеме I: где L обозначает отщепляемую группу и каждый из радикалов R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ имеет значения, указанные в кратком изложении сущности изобретения для формулы I.

Обычно соединения формулы I могут быть получены путем алкилирования необязательно замещенного 1-фенилпиперазина формулы 2 с помощью соединения формулы 3 или его защищенного производного с последующим удалением в случае необходимости защитной группы. Алкилирование может быть выполнено без добавок при 100-250^oC, обычно при 150-200^oC и предпочтительно при 180-190^oC в течение 1-3 часов (более подробно описано ниже в примере 24). В альтернативном варианте реакция может быть осуществлена в пригодном инертном органическом растворителе (например, в ацетонитриле, N,N-диметилформамиде (ДМФ), N-метилпирролидоне (МП), любой приемлемой смеси пригодных растворителей и т. д. , предпочтительно в ацетонитриле) в присутствии приемлемого основания (например, карбоната натрия, карбоната калия, карбоната цезия, 2,4,6-триметилпиридина и т.д., предпочтительно карбоната калия) и необязательно соли йодистоводородной кислоты (например, йодида натрия, йодида лития, йодидов тетраалкиламмония, таких, как йодид тетраметиламмония и т. п., и т.д., предпочтительно йодида натрия) при 40-90^oC, обычно при 70-85^oC и предпочтительно при температуре кипения с обратным холодильником в течение 6-72 часов (более подробно описано ниже в примере 25).

Удаление защитной группы в случае наличия азотной защитной группы может быть осуществлено с помощью любых приемов, позволяющих удалить защитную группу и обеспечить приемлемый выход требуемого продукта. Подробное описание методов, применимых для введения защитных групп и их удаления, можно найти у T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1981. Например, приемлемым способом удаления защитной группы, когда защитная группа представляет собой 2-(триметилсилил)этоксиметил, является использование тетрабутиламмонийфторида в приемлемом инертном органическом растворителе (например, тетрагидрофуране (ТГФ), гексаметилфосфорамиде (ГМФА), любой пригодной смеси приемлемых растворителей и т.д., предпочтительно в ТГФ) при 10-65^oC, обычно при 20-25^oC и предпочтительно приблизительно при 25^oC в течение 8-24 часов (более подробно описано ниже в примере 27). Удаление защитной группы, когда защитная группа является метоксиметилом, может быть осуществлено с помощью концентрированной соляной кислоты в пригодном растворителе, обычно смеси вода/спирт (9:1-1:9) (например, вода/метанол, /этанол, /изопропанол, /любая пригодная смесь приемлемых спиртов и т.д.) и предпочтительно в воде/изопропаноле (7:1) при 20-100^oC, обычно при 70-90^oC и предпочтительно приблизительно при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2-14 часов.

Кроме того, любые гидроксильные группы, присутствующие в соединении формулы 2 или 3, должны быть защищены с помощью приемлемой защитной группы (например, бензила, пара-метоксибензила, 1-нафтилметила и т.д., предпочтительно бензила). Приемлемым способом удаления бензильной защитной группы, защищающей гидроксигруппу, является каталитическая гидрогенизация. Гидрогенизацию проводят с помощью пригодного катализатора (например, 10%-ного палладия на древесном угле (10% Pd/C), гидроксида палладия, ацетата палладия и т. д. , предпочтительно 10%-ного Pd/C)в присутствии формиата аммония и в приемлемом растворителе, обычно в спирте (например, этаноле, метаноле, изопропаноле, любой пригодной смеси спиртов и т.д.) и предпочтительно в метаноле при 50-66^oC, обычно при 63-66^oC и предпочтительно при температуре кипения с обратным холодильником. В другом варианте бензильную группу удаляют с помощью обработки защищенного соединения катализатором в атмосфере водорода при давлении 0-50 фунтов/кв.дюйм, обычно при 10-20 фунтов/кв.дюйм и предпочтительно приблизительно при 15 фунтов/кв.дюйм при 20-50^oC, обычно при 23-27^oC и предпочтительно при 25^oC.

В другом варианте соединения формулы I могут быть получены с помощью процесса, изображенного на следующей реакционной схеме II: где L обозначает отщепляемую группу и каждый из радикалов R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ имеет значения, указанные в кратком изложении сущности изобретения для формулы I.

Альтернативный способ получения соединений формулы I включает алкилирование соединения формулы H-R⁵ (формула 4) или его защищенного производного с помощью соединения формулы 5 с последующим удалением защитной группы в случае необходимости. Алкилирование выполняют в присутствии пригодного основания (например, карбоната натрия, фторида тетрабутиламмония, хлорида бензилтриметиламмония с гидроксидом натрия, гидроксида тетрабутиламмония, карбоната калия, карбоната цезия, гидрида натрия и т.д., предпочтительно карбоната калия) в приемлемом инертном органическом растворителе (например, ДМФ, ТГФ, ацетонитриле, смесях толуола и воды, любой пригодной смеси приемлемых растворителей и т.д., предпочтительно в ТГФ) при 10-40^oC, обычно при 20-25^oC и предпочтительно приблизительно при 20^oC в течение 1-24 часов (более подробно описано ниже в примерах 30 и 31). Удаление защитной группы осуществляют аналогично описанному выше в отношении реакционной схемы I.

В другом варианте алкилирование соединения формулы 4 осуществляют с помощью обработки соединения формулы 4 приемлемым силилирующим агентом (например, 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазаном (ГМДС), N,O-бис-триметилсилилацетамидом, гексаметилсилоксаном и т.д., предпочтительно ГМДС) в пригодном инертном органическом растворителе (например, трифторметансульфоновой кислоте, ДМФ, МП, ТГФ, ДМЭ, толуоле, любой пригодной смеси приемлемых растворителей и т. д. , предпочтительно в трифторметансульфоновой кислоте) при 100-180^oC, обычно при 150-180^oC и предпочтительно приблизительно при 90^oC в течение 6-24 часов и затем подвергают взаимодействию с 1 молярным эквивалентом чистого соединения формулы 5 или в приемлемом инертном органическом растворителе (например, трифторметансульфоновой кислоте, безводном бензоле, толуоле, 1,2-дихлорбензоле, любой пригодной смеси приемлемых растворителей и т. д. , предпочтительно в трифторметансульфоновой кислоте) при 60-150^oC, обычно при 60-110^oC и предпочтительно приблизительно при 70^oC в течение 0,25-15 часов. С помощью описанного выше процесса получали следующее соединение формулы I: фумарат 1-(3-{4-[2-метоксифенил]пиперазин-1-ил}пропил)-5,6-диметил- 2,4(1H, 3H)-пиримидиндиона, t_пл 216-218^oC; ана