Фенилоксазолидиноны, имеющие с-с-связь с 4-8-членными гетероциклическими кольцами

Фенилоксазолидиноны, имеющие с-с-связь с 4-8-членными гетероциклическими кольцами

Реферат

 

Изобретение относится к новым производным фенилоксазолидинона, которые имеют С-С-связь с 4-8-членными гетероциклическими кольцами, формулы I, и их фармацевтически приемлемым солям, где Х представляет NR₁, S(О)_g или О, R₁ представляет Н, С_1-6алкил, необязательно земещенный одним или несколькими CN или галогеном, -(СН₂)_h-фенил, -COR_1-1, -СООR_1-2, -CO-(CH₂)_h-COR_1-1, -SO₂- С_1-6алкил или -(CO)_i-Het, R₂ представляет Н, -СО-(C_1-6)алкил или фтор, R₃ и R₄ являются одинаковыми или различными и представляют Н или галоген, R₅ представляет С_1-6алкил и С_3-6циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими галогенами, g=0, 1 или 2, h=1 или 2, i=0 или 1, m=0, 1, 2, 3, n= 0, 1, 2, 3, при условии, что m и n, вместе взятые, равны 1, 2, 3, 4 или 5. Технический результат - получение новых производных фенилоксазолидинона, которые имеют С-С-связь с 4-8-членными гетероциклическими кольцами. 11 з.п. ф-лы, 2 табл.

Изобретение относится к новым полезным N-фенилоксазолидинонам и их получению, и, более конкретно, к N-фенилоксазолидинонам, в которых фенилоксазолидиноновый радикал связан с рядом насыщенных или частично насыщенных 4-8-членных гетероциклов, содержащих кислород, азот и серу, через углерод-углеродную связь.

Соединения могут использоваться как противомикробные средства, эффективные против многих возбудителей заболеваний людей и животных, включая грамположительные аэробные бактерии, такие как полирезистентные стафилококки и стрептококки, также анаэробные организмы, такие как бактероиды и клостридиальные виды, и кислотоустойчивые организмы, как Mycobacterium tuberculosis и Mycobacterium avium. Соединения особенно полезны потому, что они эффективны против недавно выявленных организмов, ответственных, как стало известно, за заболевание людей СПИДом.

ИСТОЧНИКИ ИНФОРМАЦИИ В ряде заявок на патент (Derwent Abstracts 61219Y/35, 67436R-B, 84475A/47) описан насыщенный гетероцикл, содержащий азот, связанный через атом азота с фенилоксазолидиноновым радикалом.

В патенте Франции (FR2500450 A1 820827) описан циклогексенон, присоединенный в положении 3 к фенилоксазолидинону.

В других ссылочных материалах, включая Европейскую патентную публикацию N 0352781A2, патент США N 5130316, патент США N 5254577, патент США N 4948801 и WO 9309103-A1, описан полностью ароматический гетероцикл, присоединенный к фенилоксазолидинону, тогда как в настоящем изобретении гетероцикл является насыщенным или частично насыщенным.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I) , (I) или их фармацевтически приемлемым солям, где X представляет NR₁, S(O)_g или О; R₁ представляет а) H, b) C_1-6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими радикалами ОН, CN или галогеном, с) -(CH₂)_h-арил, d) -COR_1-1, e) -COOR_1-2, f) -CO-(CH₂)_h-COR_1-1, g) -SO₂-C_1-6алкил, h) -SO₂(CH₂)_h-арил или i) -(CO)_i-Het; R_1-1 представляет a) H, b) C_1-6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими радикалами ОН, CN или галогеном, с) -(CH₂)_h-арил или d) -(CH₂)_h-OR_1-3; R_1-2 представляет а) C_1-6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими радикалами ОН, CN или галогеном, b) -(CH₂)_h-арил или d) -(CH₂)_h-OR_1-3; R_1-3 представляет а) H, b) C_1-6-алкил, с) -(CH₂)_h-арил или d) -СО (C_1-6алкил); R₂ представляет а) H, b) C_1-6-алкил, с) -(CH₂)_h-арил или d) галоген; R₃ и R₄ (одинаковые или различные) представляют а) H или b) галоген, R₅ представляет а) H, b) C_1-12 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими галогенами, с) С_3-12 циклоалкил, d) C_1-6 алкокси; d равно 0, 1 или 2; h равно 1, 2, 3 или 4; i равно 0 или 1; m равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5; n равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5; при условии, что m и n, взятые вместе, равны 1, 2, 3, 4 или 5.

Более конкретно настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где R₁ представляет H, фторэтил, цианметил, метилсульфонил, формил, гидроксиацетил, ацетил, метоксиацетил, бензилоксиацетил, ацетоксиацетил, дихлорацетил, метоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, 3-гидроксипропионил, 3-метоксипропионил, 4-оксопентаноил, 2-индолкарбонил, 5- изоксазолкарбонил, 5- нитро-2-тиазолил, 4-оксо-2-тиазолинил или 5- метил-1,3,4- тиадиазол-2-ил.

R₂ представляет H, F или CH₃; R₃ и R₄ (одинаковые или различные) представляют H или F; и R₅ представляет метил или метил, замещенный одним или несколькими элементами F или Cl.

Настоящее изобретение относится также к способу лечения микробных инфекций у пациентов путем введения нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества соединения, формулы (I). Соединение может быть введено перорально, парентерально или местно в виде фармацевтической композиции. Предпочтительно, соединение вводят в количестве от примерно 0,1 до примерно 100 мг/кг массы тела/сутки.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ В применении к настоящему изобретению термин "C_1-6 алкил" и термин "C_1-12 алкил" относятся к любой неразветвленной или разветвленной алкильной группе, имеющей соответственно один-шесть или один-двенадцать углеродных атомов, такой как например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, н-гексил, изогексил, н-гептил, н-октил и тому подобное.

Термин "C_1-6 алкилсульфонил" относится к любой неразветвленной или разветвленной алкильной группе с одним-шестью углеродными атомами, соединенной с -SO₂ с образованием таких групп, как, например, метилсульфонил, этилсульфонил-изопропил сульфонил и тому подобное.

Термин "C_3-12 циклоалкил" относится к трем-двенадцати углеродным атомам, образующим циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и тому подобное.

Термин "C_1-4 алкокси" и термин "C_1-6 алкокси" относятся к любой неразветвленной или разветвленной группе соответственно с одним-четырьмя или одним-шестью углеродными атомами, соединенной с атомом кислорода с образованием таких групп, как, например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутилокси, изобутилокси, втор-бутилокси, трет-бутилокси, н-пентилокси, изопентилокси, н-гексилокси, изогексилокси и тому подобное.

Термин "галоген" относится к фтору, хлору, брому или йоду.

Термин "арил" относится к фенильному, пиридильному или нафтильному фрагменту, который может быть необязательно замещенным одним или несколькими F, Cl, Br, I, CN, ОН, SH, _1-6 алкилами, C_1-6 алкокси или C_1-6 тиоалкилами.

Термин "Het" означает 5-10-членные гегероциклические кольца, содержащие один или несколько атомов кислорода, азота и серы с образованием таких групп, как, например, пиридин, тиофен, фуран, пиразолин, пиримидин, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2- пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 3-пиридазинил, 4- пиридазинил, 3-пиразинил, 2-хинолил, 3-хинолил, 1-изохинолил, 3- изохинолил, 4-изохинолил, 2-хиназолинил, 4-хиназолинил, 2- хиноксалинил, 1-фталазинил, 4-оксо-2-имидазолил, 2-имидазолил, 4- имидазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 3- пиразолил, 4-пиразолил, 5-пиразолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 4- оксо-2-оксазолил, 5-оксазолил, 4,5-дигидрооксазол, 1,2,3-оксатиол, 1,2,3-оксадиазол, 1,2,4-оксадиазол, 1,2,5-оксадиазол, 1,3,4- оксадиазол, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 3- изотиазол, 4-изотиазол, 5-изотиазол, 2-индолил, 3-индолил, 3- индазолил, 2-бензоксазолил, 2-бензтиазолил, 2-бензимидазолил, 2- бензофуранил, 3-бензофуранил, бензоизотиазол, бензизоксазол, 2- фуранил, 3-фуранил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пирролил, 3-пирролил, 3-изопирролил, 4-изопирролил, 5-изопирролил, 1,2,3-оксатиазол-1- оксид, 1,2,4-оксадиазол-3-ил, 1,2,4-оксадиазол-5-ил, 5-оксо- 1,2,4-оксадиазол-3-ил, 1,2,4-тиадиазол-3-ил, 1,2,4-тиадиазол-5- ил, 3-оксо-1,2,4-тиадиазол-5-ил, 1,3,4-тиадиазол-5-ил, 2-оксо- 1,3,4-тиадиазол-5-ил, 1,2,4-триазол-3-ил, 1,2,4-триазол-5-ил, 1,2,3,4-тетразол-5-ил, 5-оксазолил, 1-пирролил, 1-пиразолил, 1,2,3-триазол-1-ил, 1,2,4-триазол-1-ил, 1-тетразолил, 1-индолил, 1-индазолил, 2-изоиндолил, 7-оксо-2-изоиндолил, 1-пуринил, 3- изотиазолил, 4-изотиазолил и 5-изотиазолил, 1,3,4-оксадиазол, 4- оксо-2- тиазолинил или 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил, тиазолдион, 1,2,3,4-тиатриазол, 1,2,4-дитиазолон. Каждый из этих фрагментов может быть в подходящем случае замещенным.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, полезным для введения соединений по настоящему изобретению, и включает гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, сульфат, фосфат, ацетат, пропионат, лактат, мезилат, малеинат, малат, сукцинат, тартрат, цитрат, 2- гидроксиэтилсульфонат, фумарат и тому подобное. Эти соли могут находиться в гидратированной форме.

В структурном изображении формулы (I) пунктирная линия в гетероциклическом кольце означает, что эта связь может быть либо одинарной, либо двойной. В случае, когда пунктирная линия представляет двойную связь, группы R₂ не будет.

В предпочтительном варианте N-фенилоксазолидинонов по настоящему изобретению группа X предпочтительно представляет собой NR₁, SO₂ или кислород.

Заместитель R₁ у атома азота может быть введен методами синтеза, известными специалистам в данной области техники, из коммерчески доступных реагентов.

Предпочтительным заместителем R₁ является H, фторэтил, цианметил, метилсульфонил, формил, гидроксиацетил, ацетил, метоксиацетил, бензилоксиацетил, ацетоксиацетил, дихлорацетил, метоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, 3-гидроксипропионил, 3-метоксипропионил, 4-оксопентаноил, 2-индолкарбонил, 5-изоксазолкарбонил, 5-нитро-2-тиазолил, 4-оксо-2-тиазолинил или 5- метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил. Наиболее предпочтительным заместителем R₁ является формил, метоксикарбонил или гидроксиацетил.

Когда гетероциклические кольца являются насыщенными производными, предпочтительным заместителем R₂ является водород, фтор или метил.

Предпочтительные заместители R₃ и R₄ независимо являются водородом или фтором.

Предпочтительный заместитель R₅ является метилом.

Наиболее предпочтительные соединения этого ряда получают в виде оптически чистых энантиомеров, имеющих (S)- конфигурацию в соответствии с системой обозначений Cahn-Ingold- Prelog y C5 оксазолидинонового кольца. Оптически чистое вещество может быть получено одним из многих способов асимметрического синтеза. Например, обработка промежуточного соединения 12 в СХЕМЕ В подходящим основанием с последующим добавлением (R) - глицидилбутирата дает соответствующий оксазолидинон в оптически чистой форме с требуемой (S) - конфигурацией в положении 5 оксазолидинонового кольца. Хотя (S) - энантиомер этого ряда соединений является предпочтительным, поскольку он фармакологически активен как противомикробное средство, рацемическая модификация так же полезна в этом отношении, как и чистый (S) - энатиомер, с той лишь разницей, что для обеспечения одинакового противомикробного эффекта рацемического вещества требуется вдвое больше.

На СХЕМЕ А показаны способы получения соединений формулы (I) с гетероциклом, содержащим азот. Как показано на СХЕМЕ А, основное промежуточное соединение 1 может быть использовано для получения производных путем осуществления реакций, известных специалистам в данной области техники. Например, ацилирование дает 2 и 3, последующее удаление защиты y 2 дает 2', алкилирование дает 5 (заместители, включающие гидрокси, нитро, галоген, арил и сульфонил; структура 5 охватывает также продукты, имеющие гетероатомное ядро), сульфонилирование дает 6 и алкоксиацилирование дает 4 Способ получения соединений из промежуточного соединения 1 с 4-членным гетероциклом, содержащим азот, в форме, энантиомерно высокообогащенной, показан на СХЕМЕ В. Первая стадия включает обработку структуры 7 этилцианацетатом в присутствии подходящего основания, такого, как гидрид натрия или карбонат калия, при температуре в пределах от -10 до 100^oC. Последующее алкилирование с использованием алкилгалогенидов или тозилатов дает нитрильное производное 8. Нитрильное производное 8 затем восстанавливают путем каталитического гидрирования в присутствии подходящего катализатора, такого, как палладий на углероде, никель Ренея W-2 или платина на сероуглероде, в подходящем растворителе, таком как этилацетат, ТГФ, метанол или их сочетания, с получением аминоанилина 9, который после обработки подходящим основанием, предпочтительно метиловым или этиловым реактивом Гриньяра, дает лактам 10. Восстановление лактама 10 с использованием подходящего восстановителя, такого как LAH (ЛАГ, литийалюминийгидрид) или боран, дает азетидин 11, который при взаимодействии с бензилхлорформиатом при температуре в пределах от -10 до 10^oC дает соответствующие бензилкарбаматные производные 12. Обработка бензилкарбамата 12 н-бутиллитием в подходящем растворителе, таком, как ТГФ, при температуре в пределах от -78 до -40^oC с последующим добавлением по каплям коммерчески доступного (R)- глицидилбутирата дает соответствующий оксазолидинон 13 в энантиомерно обогащенной форме в положении 5 оксазолидинонового кольца. Как показано на СХЕМЕ В, соединение 13 может быть преобразовано в соответствующий алкил- или арилсульфонат 14 путем обработки алкил- или арилсульфонилхлоридом в присутствии триэтиламина или пиридина (где R' представляет C_1-4 алкил или незамещенный или замещенный фенил). Затем полученный сульфонат 14 обрабатывают азидом щелочного металла, таким как азид натрия или калия, в апротонном диполярном растворителе, таком как ДМФ или N-метилпирролидинон (NMP, NМП), с необязательным катализа тором, таким, как 18-краун-6, при температуре в пределах от 50 до 90^oC, в результате чего получают азидные производные. Азидные производные могут быть восстановлены в соответствующий амин 15 путем гидрирования в присутствии палладиевого, платинового или никелевого катализатора в подходящем растворителе, таком как этилацетат, ТГФ или метанол. В соответствии с другим вариантом амин 15 может быть получен путем обработки соединения 14 подходящим растворителем, таким как метанол и/или ТГФ, который насыщают аммиаком, и нагревания смеси до 100^oC в герметически закрытой пробирке. Реакция идет часами, например 40-70 часов. Затем амин 15 ацилируют хлорангидридом или ангидридом кислоты в присутствии основания, такого как пиридин или триэтиламин, при температуре в пределах от -40 до 40^oC с получением N-ацилоксазолидинона 16. Наконец, каталитическое гидрирование соединения 16 в присутствии катализатора на основе благородного металла, такого как палладий на углероде или гидроксид палладия на углероде, дает азетидин 17. Азетидин 17 можно использовать для получения производных, показанных на СХЕМЕ А.

Следующие соединения формулы (I), имеющие 4-членный гетероцикл, содержащий азот, например, получают непосредственно способами, показанными на СХЕМЕ А и СХЕМЕ В: (S)-N-[[3-[3-фтор-4- [1-(карбобензилокси)- (3-метил)-3-азетидинил]фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамид; (S)-N-[[3-[3-фтор-4- [3- метил-3-азетидинил)фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил] метил] ацетамид; (S)-N-[[3-[3-фтор-4- [1-(карбоксиметил)-3- (3- метил)-азетидинил]фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил) метил]ацетамид; (S)-N-[[3-[3-фтор-4- [1-(метоксиацетил)-3- (3-метил) -азетидинил] фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамид; (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[1-(формил) -3-(3-метил)-азетидинил] фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамид; (S)-N-[[3-[3-фтор-4- [1-(дихлорацетил)-3- (3-метил)-азетидинил] фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамид; (S)-N-[[3-[3-фтор-4- [1-(3-метоксипропионил)-3- (3-метил)азетидинил]фенил] -2-оксо-5- оксазолидинил]метил]-ацетамид; (S)-N-[[3-[3-фтор-4- [1-(3-гидроксипропионил)-3- (3-метил)азетидинил] фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил]-ацетамид; (S)-N-[[3-[3-фтор-4- [1-(4-оксопентаноил)-3- (3-метил)-азетидинил]фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамид; (S)-N-[[3-[3-фтор-4- [1-ацетил-3-(3-метил) азетидинил]- фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамид; (S)-N-[[3-[3-фтор-4- [1-(2-фторэтил)-3- (3-метил)- азетидинил] фенил]- 2-оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамид; (S)-N-[[3-[3-фтор-4- [1-(цианметил)-3-(3-метил) -азетидинил] фенил] - 2-оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамид; (S)-N-[[3-[3-фтор-4- [1-(5-нитро-2-тиазолил)-3- (3-метил)азетидинил] фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил] метил]-ацетамид; (S)-N-[[3-[3-фтор-4- [1-(метансульфонил)-3- (3-метил)-азетидинил] фенил] -2- оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамид; (S)-N-[[3-[3-фтор-4- [1-(бензилоксиацетил)-3- (3-метил)-азетидинил] фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамид; (S)-N-[[3-[3-фтор-4- [1-(гидроксиацетил)-3- (3-метил)-азетидинил] фенил)-2- оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамид.

На СХЕМЕ С показан второй способ получения из промежуточного соединения 1 соединений с 4-членным гетероциклом, содержащим азот, в которых R₂ представляет Н, в форме, высокообогащенной энантиомерами. Первая стадия включает осуществление взаимодействия структуры 18 с защищенным анилином 19 в присутствии подходящего основания, такого, как втор-бутиллитий, в подходящем растворителе, таком, как ТГФ, при температуре в пределах от -40 до -78^oC, в результате чего получают соединение 20. Взаимодействие соединения 20 с бензилхлорформиатом при 0 -25^oC дает соединение 21, которое при дальнейшем взаимодействии при 25-100^oC дает соединение 22. Обработка соединения 22 избыточным триэтилсиланом и трифторуксусной кислотой в подходящем растворителе, таком как метиленхлорид, при температуре в пределах от 10 до 40^oC дает соединение 23. Остальные стадии синтеза, приводящие к получению структуры 17, аналогичны тем, которые показаны на СХЕМЕ В.

Следующие соединения формулы (I), имеющие 4-членный гетероцикл, содержащий азот, например, получают непосредственно способами, показанными на СХЕМЕ А и СХЕМЕ С: (S)-N-[[3-[3-фтор-4- [1-(карбобензилокси)- 3-азетидинил] -фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамид; (S)-N-[[3-[3-фтор-4- [3-азетидинил]фенил]-2- оксо-5- оксазолидинил] метил]ацетамид; (S)-N-[[3-[3-фтор-4- (1-(карбоксиметил)-3-азетидинил] -фенил] -2-оксо- 5-оксазолидинил] метил]ацетамид; (S)-N-[[3-[3-фтор-4- [1-(формил)-3-азетидинил] фенил] -2-оксо-5- оксазолидинил] метил] ацетамид.

На СХЕМЕ D показан способ получения из промежуточного соединения 1 соединений, имеющих 5-членный гетероцикл, содержащий азот. Как показано на СХЕМЕ D, первая стадия заключается в осуществлении взаимодействия винилтрибутилолова 24 (коммерчески доступно) и соединения 25. Соединение 25 можно получить в соответствии с методиками, описанными в PCT/US92/08267 и PCT/US93/09589. Взаимодействие осуществляют в присутствии палладиевого катализатора с получением соединения 26. Реакцию проводят при высокой температуре в течение нескольких часов, например, при нагревании с обратным холодильником в течение 5-8 часов. Затем соединение 26 обрабатывают раствором N-бензил-N- (метоксиметил)триметилсилилметиламина (полученного по известной из литературы методике из коммерчески доступного материала) и трифторуксусной кислоты в подходящем растворителе с получением соединения 27. Реакцию проводят в течение нескольких часов, например, 8-17 часов. Затем удаляют N-бензильную группу соединения 27 путем каталитического гидрирования в присутствии катализатора на основе благородного металла, такого как палладий на углероде или гидроксид палладия на углероде, с получением соединения 26. Соединение 28 можно использовать для получения производных, показанных на СХЕМЕ А. Аналогичным образом с незначительными изменениями, но с заменой структуры 24 другими производными винилтрибутилстаннила можно получить, как показано в примере 80, другие гетероциклические производные соединения 26.

На СХЕМЕ E показан альтернативный способ получения из промежуточного соединения 1 соединений, имеющих 5-членный гетероцикл, содержащий азот. Как показано на СХЕМЕ E, нуклеофильное ароматическое замещение структуры 7 диметилмалонатом (коммерчески доступен) дает аддукт 29. Реакцию осуществляют в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при температуре в пределах от -100 до 60^oC. Соединение 29 легко алкилируют путем проведения реакции, известной специалистам в данной области техники, с получением нитрила 30. Каталитическое, восстановление соединения 30 в присутствии катализатора на основе палладия, платины или никеля в подходящем растворителе, таком как метанол, преобразует и нитро, и нитрил в амины с сопутствующей внутримолекулярной циклизацией, в результате чего получают лактам 31. Затем пактам 31 декарбоксилируют с получением соединения 32, которое при восстановлении подходящим восстановителем, таким как литийалюминийгидрид или боран, в подходящем растворителе, таком как ТГФ или эфир, дает соединение 33. Остальные стадии синтеза, приводящие к получению структуры 34, аналогичны тем, которые показаны на СХЕМЕ В.

Следующие соединения формулы (I), имеющие 5-членный гетероцикл, содержащий азот, например, получают непосредственно способами, показанными на СХЕМЕ А, СХЕМЕ D и СХЕМЕ E: (S)-N-[[3-[3-фтор-4- [1-(гидроксиацетил)-3-пирролидинил] фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамид; (S)-N-[[3-[3-фтор-4- [1-(формил)-3-пирролидинил] фенил]-2-оксо-5- оксазолидинил] метил]ацетамид; (S)-3-[4-[5- [(ацетиламино)метил] -2-оксо-3-оксазолидинил] -2-фторфенил] -1- пирролидинкарбоновой кислоты метиловый эфир.

Следуя общей методике, показанной на СХЕМЕ D, для получения соединения 26 с незначительными изменениями, но с заменой структуры 24 6-(трибутилстаннил)-3,4-дигидро-2Н- дигидропираном, получают следующее соединение: (S)-N-[[3-[3-фтор-4- (3,4-дигидро-2H-пиран-6-ил) фенил] -2-оксо-5- оксазолидинил] метил]ацетамид.

На СХЕМЕ F показан способ получения соединений формулы (I), имеющих 5-членный гетероцикл, содержащий атом серы, атом кислорода, сульфоновую группу или сульфоксидную группу, где R₃ или R₄ представляет галоген, в форме, высокообогащенной энантиомерами. Как показано на СХЕМЕ F, структуру 35 (где X представляет О или S) подвергают взаимодействию с защищенным анилином 19 в присутствии подходящего основания, такого как втор-бутиллитий, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при температуре в пределах от -40 до -78^oC с получением соединения 36. Взаимодействие соединения 36 с бензилхлорформиатом при 0-25^oC дает соединение 37. Последующая реакция элиминирования, известная специалистам в данной области техники, дает региоизомеры 38 и 39 в виде смеси. Выполнение общей методики, показанной на СХЕМЕ В, дает соединения 40 и 41 в виде смеси. В случае, когда X представляет S, сернистая группа может быть окислена подходящим окислителем, таким, как N-оксид N- метилморфолина и тетроксид осмия, в подходящем растворителе, таком как смеси воды и ацетона, или посредством NaIO₄ в подходящем растворителе, таком как смеси воды и метанола, с получением соответствующих сульфонов и сульфоксидов соответственно. При необходимости двойная связь в гетероциклическом кольце может быть восстановлена путем каталитического гидрирования в присутствии подходящего катализатора и подходящего растворителя. Кроме того, в случае, когда X представляет О, SO или SO₂, смесь региоизомеров 40 и 41 может быть разделена путем хроматографии, как показано в примерах 68 и 69.

Следующие соединения формулы (I), имеющие 5-членный гетероцикл, содержащий атом серы, атом кислорода, сульфоновую группу или сульфоксидную группу, например, получают непосредственно способом, показанным на СХЕМЕ F: (S)-(-)-N-([3- [3-фтор-4-(дигидротиен-3-ил) фенил]-2-оксо-5- оксазолидинил] метил] ацетамид; (5S)-N-[[3-[3-фтор-4- (2,5-дигидро-1-оксидо-3-тиенил) - фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамид; (5S)-N-[[3-[3-фтор-4- (4,5-дигидро-1-оксидо-3-тиенил) -фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамид; (S)-N-[(3-[3-фтор-4- (2,5-дигидро-1,1-диоксидо-3-тиенил) фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил] метил] ацетамид; (S)-N-[[3-[3-фтор-4- (4,5-дигидро-1,1-диоксидо-3-тиенил) фенил]-2- оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамид.

На СХЕМЕ G показан способ получения соединений, имеющих 6-членный гетероцикл, содержащий атом азота, атом серы, атом кислорода, сульфоновую группу или сульфоксидную группу, где R₃ или R₄ представляет водород. Как показано на СХЕМЕ G, первая стадия включает конденсацию структур 42 и 43 (где X представляет О, S или N) с получением соединения 44. В случае, когда X представляет атом азота, аминогруппа должна быть защищена подходящей защитной группой, такой как карбобензилокси (CBz). Защитную группу, хотя это и не обязательно, удаляют после синтеза с получением соединений 46 или 47 (где X представляет NH), которые можно использовать для получения производных, показанных на СХЕМЕ А. Взаимодействие 42 с 43 осуществляют в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при подходящей температуре в пределах от -78 до -40^oC в присутствии литиевого основания, такого как н-бутиллитий. Последующая реакция элиминирования, известная специалистам в данной области техники, дает соединение 45. Остальные стадии синтеза, приводящие к получению соединения 46, аналогичны тем, что показаны на СХЕМЕ В. При необходимости двойная связь в гетероциклическом кольце может быть восстановлена с получением соединения 47 путем каталитического гидрирования, а когда X представляет атом серы, то сернистая группа может быть окислена с получением соответствующих сульфонов и сульфоксидов, как описано выше для СХЕМЫ F.

На СХЕМЕ H показан способ получения соединений, имеющих 6-членный гетероцикл, где заместители R₃ и/или R₄ представляют собой галоген. Как показано на СХЕМЕ H, структуру 48 (X представляет О, S или NR, где R представляет подходящую защитную группу) подвергают взаимодействию с защищенным анилином 19 в присутствии подходящего основания, такого как втор-бутиллитий, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при температуре в пределах от -40 до -78^oC с последующим добавлением хлорида цинка и подходящего катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин) палладий, и продолжением реакции при нагревании с обратным холодильником, в результате чего получают соединение 49. В случае, когда X представляет азот, соединение 49 может быть восстановлено в этот момент и далее до насыщенных производных или ацилировано путем проведения реакции, известной специалистам в данной области техники, с получением структуры 50. Остальные стадии синтеза, приводящие к получению соединения 51, аналогичны тем, что показаны на СХЕМЕ В. В случае, когда X представляет атом серы, сернистая группа структуры 51 может быть окислена с получением соответствующих сульфонов и сульфоксидов, как описано выше. Кроме того, когда X представляет О, NR или SO₂, структура 51 может быть восстановлена до насыщенных производных путем каталитического гидрирования в присутствии подходящего катализатора и подходящего растворителя с получением насыщенного производного 52. Как было указано выше, в случае, когда X представляет атом азота, аминогруппу в процессе получения защищают подходящей защитной группой. В этом случае подходящей защитной группой является 1,1-диметилэтилкарбамат (BOC). После синтеза защитную группу удаляют. Полученное соединение можно использовать для получения производных, показанных на СХЕМЕ А.

Следующие соединения формулы (I), имеющие 6-членный гетероцикл, содержащий атом азота, атом серы, атом кислорода, сульфоновую группу или сульфоксидную группу, например, получают непосредственно способами, показанными на СХЕМЕ А, СХЕМЕ G и СХЕМЕ H: (S)-(-)-4- [4-[5-[(ацетиламино) метил]-2-оксо-3-оксазолидинил] фенил]-3,6-дигидро-1(2H)- пиридинкарбоновой кислоты фенилметиловый эфир; (S)-(-)-N-[[2- оксо-3- [4-(4-пиперидинил)фенил]-5-оксазолидинил]метил] ацетамид; (S)-(-)-N-[[3- [4-[1-[(бензилокси) ацетил] -4- пиперидинил] фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид; (S)-(-)-N-[[3- [4-[1-(гидроксиацетил)-4-пиперидинил]- фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамид; (S)-(-)-N- [[3-[4-[1- [(бензилокси)ацетил]-4-пиперидинил]-3-фторфенил]- 2-оксо-5-оксазолидинил]метил] ацетамид; (S)-(-)-N-[[3-[4-[1- (гидроксиацетил)-4- пиперидинил] -3-фторфенил]-2-оксо-5- оксазолидинил] метил]ацетамид; (S)-(-)-N-[[3-[4-[1- [(бензилокси) ацетил]-4-пиперидинил] -3,5-дифторфенил]- 2-оксо- 5-оксазолидинил] метил]ацетамид; (S)-(-)-N-[[3-[4-[1- (гидроксиацетил)-4-пиперидинил] - 3,5-дифторфенил] -2-оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамид; (S)-(-)-N-[[3- [4-[1-(индол-2- карбонил)-4- пиперидинил]-3-фторфенил]- 2-оксо-5-оксазолидинил] метил] ацетамид; (S)-(-)-N-[[3- [4-[1-(изоксазол-5-карбонил) -4-пиперидинил]-3- фторфенил]-2-оксо- 5-оксазолидинил] метил] ацетамид; (S)-(-)-N-[[3- [4- [1-(метилсульфонил)-4- пиперидинил]- 3-фторфенил]-2-оксо-5- оксазолидинил]метил] ацетамид; (S)-(-)-4-[4- [5-[(ацетиламино)метил]- 2-оксо-3- оксазолидинил]-2-фторфенил]-1- пиперидинкарбоновой кислоты метиловый эфир; (S)-(-)-N-[[3- [4-[1-(цианметил)-4- пиперидинил] - 3-фторфенил]-2- оксо-5-оксазолидинил] метил] ацетамид; (S)-(-)-N-[[3- [4-[1- (2-фторэтил)-4-пиперидинил] -3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамид; (S)-(-)-N-[[3- [4 -[1-(формил)-4-пиперидинил] -3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил] ацетамид; (S)-(-)-4-[4-[5- [[(2,2-дихлорацетил) амино] метил]-2-оксо-3-оксазолидинил] -2-фторфенил] -1- пиперидинкарбоновой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир; (S)-(-)-2,2-дихлор-N- [[2-оксо-3-[3-фтор-4- (4-пиперидинил) фенил]-5-оксазолидинил] метил] ацетамид; (S)-(-)-2,2-дихлор-N- [[2-оксо-3- [3-фтор-4-[1-[(ацетокси) ацетил]-4- пиперидинил] фенил]-5-оксазолидинил]метил] ацетамид; (S)-(-)-2,2-дихлор-N- [[2-оксо-3-[3-фтор-4- [1-(гидроксиацетил)-4- пиперидинил] фенил]-5-оксазолидинил] метил] ацетамид; (S)-(-)-N-[[2-оксо-3- [3-фтор-4- [1-[(ацетокси)ацетил] -4-пиперидинил] фенил]-5-оксазолидинил] метил]ацетамид; (S)-(-)-N-[[3- [4-(3,6 -дигидро-2H-пиран-4-ил) -3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил] ацетамид; (S)-(-)-N-[[3-[4- [тетрагидро-2H-пиран-4-ил] -3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамид; (S)-(-)-N-[[3- [4-(3,6-дигидро-2H-тиопиран-4-ил) -3-фторфенил] -2- оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамид; (S)-(-)-N-[[3- [4-(3,6-дигидро-2H-тиопиран-4-ил) -3-фторфенил] -2-оксо-5-оксазолидинил] метил] ацетамида S,S-диоксид; (S)-(-)-N-[[3- [3-фтор-4- (тетрагидро-2H-тиопиран-4- ил)-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил] ацетамида S,S- диоксид; (S)-(-)-N-[[3- [4-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил) фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамид; (S)-(-)-N-[[3- [4-[тетрагидро-2H-пиран-4-ил] фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамид; (S)-(-)-N-[[3- [4-(3,6-дигидро-2H-тиопиран-4-ил) фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил] ацетамид; (S)-(-)- N-[[3- [4-(3,6-дигидро-2H-тиопиран-4-ил) фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамида S,S-диоксид; (S)-(-)-N-[[3- [4-(3,6-дигидро-2H-тиопиран-4-ил) -3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамида S-оксид; (S)-(-)-N-[[3- [4-(3,6-дигидро-2H-тиопиран-4-ил) фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил] ацетамида S-оксид; (S)-(-)-N-[[3- [4-(тетрагидро-2H-тиопиран-4-ил) фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамида S,S-диоксид; (S)-(-)-N-[[3- [4-[1-(4-оксо-2-тиазолинил)- 4-пиперидинил]-3-фторфенил] -2-оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамид; (S)-(-)-N-[[3- [4-[1-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)- 4-пиперидинил] -3-фторфенил]-2-оксо-5 -оксазолидинил] метил]- ацетамид.

На СХЕМЕ 1 показан способ получения из промежуточного соединения 1 соединений, имеющих частично насыщенный 6-членный гетероцикл, содержащий азот, в форме, высокообогащенной энантиомерами. Как показано на СХЕМЕ 1, первая стадия заключается в осуществлении взаимодействия между структурой 53 и структурой 54 с получением соединений 55 и 56. Трифлатная группа структуры 53 может находиться с той и другой стороны двойной связи, при этом обе группы легко получают из соответствующих коммерчески доступных кетонов. Структуру 54 можно получить способами, описанными в PCT/US92/08267 и PCT/US93/09589. Реакция протекает несколько дней, например 1-5 дней, в присутствии подходящего катализатора, такого как трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0). Аминозащитную группу соединения 55 удаляют путем обработки йодтриметилсиланом, а аминозащитную группу соединения 56 - обработкой либо трифторуксусной кислотой, либо йодтриметилсиланом с получением соответствующих соединений 57 и 58. Соединения 57 и 58 можно использовать для получения производных, показанных на СХЕМЕ А.

Следуя описанной выше общей методике с незначительными изменениями, но с заменой 6-членного кольца структуры 53 на 7- или 8-членные кольца, можно получить в форме, высокообогащенной энантиомерами, соединения, имеющие 7- или 8-членный гетероцикл, содержащий азот. Их получение дополнительно проиллюстрировано в примерах 75-79.

Способами, показанными на СХЕМЕ А и СХЕМЕ I, непосредственно получают, например, следующие соединения формулы (I): (S)-(-)-N-[[3- [4-[1-(4-оксо-2-тиазолинил)-3,6- дигидро-2Н-пиридин-5-ил] -3-фторфенил]-2-оксо- 5-оксазолидинил] метил]-ацетамид; (S)-(-)-N-[[3-[4- [1-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил) -3,6-дигидро-2H-пиридин-4-ил] -3-фторфенил]-2-оксо-5- оксазолидинил] метил]ацетамид; (S)-(-)-N-[[2-оксо-3- [4-(3,6-дигидро-2H-пиридин-4-ил] -3-фторфенил] -5-оксазолидинил] метил] ацетамид; (S)-(-)-N- [[2-оксо-3-[3-фтор-4-[1-[(ацетокси) ацетил]-3,6-дигидро-2H- пиридин-4-ил]фенил] -5-оксазолидинил] метил]-ацетамид; (S)-(-)-N-[[3- [4-[1-(гидроксиацетил) -3,6-дигидро- 2H-пиридин-4-ил]-3-фторфенил] -2-оксо-5-оксазолидинил] метил]-ацетамид; (S)-(-)-N-[[3-[4- [1-(формил)-3,6-дигидро-2H- пиридин-4-ил]-3-фторфенил] -2-оксо-5-оксазолидинил] метил] ацетамид; (S)-(-)-4-[4- [5-[(ацетиламино) метил] -2-оксо- 3-оксазолидинил] -2-фторфенил]-3,6-дигидро-1 (2H)-пиридинкарбоновой кислоты метиловый эфир; (S)-(-)-N- [[2-оксо-3-[4-(3,6-дигидро-2H-пиридин-4-ил) -фенил] - 5-оксазолидинил] метил] ацетамид; (S)-(-)-N- [[2-оксо-3-[4- [1-[(ацетокси) ацетил]-3,6-дигидро-2H- пиридин-4-ил] фенил]-5- оксазолидинил] метил] ацетамид; (S)-(-)-N- [[3-[4-[1- (гидроксиацетил)-3,6-дигидро- 2H-пиридин-4-ил] фенил]-2-оксо-5- оксазолидинил] метил]ацетамид; (S)-(-)-N-[[3-[4-[1- (формил)-3,6-дигидро- 2H-пиридин-4-ил] фенил]-2-оксо-5- оксазолидинил] метил]ацетамид; (S)-(-)-4-[4-[5-[(ацетиламино) метил] -2-оксо-3-оксазолидинил] фенил]-3,6-дигидро- 1(2H)-пиридинкарбоновой кислоты метиловый эфир; (S)-N-[[2-оксо-3- [3-фтор-4-[1- [(ацетокси)ацетил] -5,6-дигидро-2H-пиридин-3-ил]фенил]-5- оксазолидинил]метил]-ацетамид; (S)-N-[[3-[4-[1- (гидроксиацетил)-5,6- дигидро-2H-пиридин-3-ил] -3-фторфенил]-2- оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамид; (S)-N-[[2-оксо-3-[3- фтор-4- [1-[(ацетокси)ацетил]-2,3,4,7-тетрагидро- 1H-азепин- 5-ил] фенил]-5-оксазолидинил]- метил] ацетамид; (S)-(-)-N- [[3-[4-[1-(гидроксиацетил) -2,3,4,7-тетрагидро-1H-азепин- 5-ил] -3-фторфенил] -2-оксо-5-оксазолидинил] -метил]ацетамид; (S)-(-)-N-[[2-оксо-3- [3-фтор-4-[1-[(ацетокси)ацетил]-2,3,6,7- тетрагидро-1H-азепин-4-ил] фенил]-5-оксазолидинил]- метил] ацетамид; (S)-(-)-N-[[3- [4-[1-(гидроксиацетил)-2,3,6,7-тетрагидро- 1H-азепин-4-ил]-3-фторфенил] -2-оксо-5- оксазолидинил]-метил] ацетамид; (5S)-(-)-N-[[3-[4-[1- (гидроксиацетил)гексагидро- 1H-азепин-4-ил] -3-фторфенил]-2- оксо-5-оксазолидинил] метил]-ацетамид.

Второй способ получения из промежуточного соединения 1 соединений, имеющих частично насыщенный 6-членный гетероцикл, содержащий азот, в форме, высокообогащенной энантиомерами, показан на СХЕМЕ J. Как показано на СХЕМЕ J, структуру 59 подвергают взаимодействию с защищенным анилином 19, в результате чего получают структуру 60. Последующая реакция ацилирования дает структуру 61, которую обрабатывают подходящей кислотой с получением смеси соединений 62 и 63. Региоизомеры могут быть разделены путем хроматографии, как описано в примерах 72 и 73 и далее. Затем удаляют защитные группы путем обработки йодтриметилсиланом с получением целевых соединений 64 и 57, которые можно использовать для получения производных, показанных на СХЕМЕ А. Использование 4-кетоизомера структуры 59 является альтернативным путем получения 4-изомера, структуры 58. В соответствии с другим вариантом гидроксигруппа структуры 61 или ее 4-изомера может быть заменена атомом фтора с использованием подходящего агента, такого как диэтиламиносульфотрифторид, в подходящем растворителе, таком как метиленхлорид. В этом случае стадию элиминирования, показанную для структуры 61, не проводят. Эта реакция замещения подробно описана в примере 74.

Способами, показанными на СХЕМЕ А и СХЕМЕ J, непосредственно получают, например, следующие соединения формулы (I): (S)-N-[[2-оксо-3- [3-фтор-4-[1-[(ацетокси)ацетил]-3,4- дигидро-2H-пиридин-5-ил] фенил]-5-оксазолидинил] метил]- ацетамид; (S)-(-)-N-[[3- [4-[1-(гидроксиацетил)-3,4- дигидро-2H-пиридин-5-ил] -3-фторфенил] -2-оксо-5-оксазолидинил] метил]- ацетамид; (S)-(-)-N-[[3- [4-[1-формил-4-фтор-4-пиперидинил] -3- фторфенил]-2- оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамид.

Эти соединения полезны для лечения микробных инфекций у людей и других теплокровных животных при парентеральном и пероральном введении.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть получены путем смешивания соединений формулы (I) по настоящему изобретению с твердым или жидким фармацевтически приемлемым носителем и, необязательно, с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами и наполнителями с использованием стандартных традиционных методов. Композиции в виде твердых лекарственных форм включают порошки, таблетки, диспергирующиеся гранулы, капсулы, облатки и суппозитории. Твердым носителем может быть по крайней мере одно вещество, которое может также служить в качестве наполнителя, корригента, солюбилизатора, смазывающего вещества, суспендирующего вещества, связывающего вещества, разрыхлителя для таблеток и капсулообразующего вещества.