Способ получения производных 3-амино-2-меркаптобензойной кислоты (варианты), производные бензотиазола и способ их получения

Способ получения производных 3-амино-2-меркаптобензойной кислоты (варианты), производные бензотиазола и способ их получения

Реферат

 

Изобретение относится к получению производных 3-амино-2-меркаптобензойной кислоты формулы I, в которой Х обозначает фтор, n = 0 или 1, Z обозначает СО-А или CS-A₁, A обозначает водород, галоген, OR₁ или SR₂, A₁ обозначает водород или OR₁, R₁ и R₂ обозначают водород, замещенный или незамещенный, насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал с открытой цепью, содержащий не более 8 атомов углерода; взаимодействием соединения формулы II, в которой Т обозначает водород, C₁-С₆алкил, С₃-С₆алкенил, С₃-С₆алкинил, С₃-С₆циклоалкил или замещенный или незамещенный фенил, бензил или фенетил; с водным сильным основанием. Описаны также промежуточные соединения формулы II и способ их получения. Соединения формулы I применяются при получении производных бензотиадиазола, обладающих микробицидным действием и способностью иммунизировать растения. Настоящий способ позволяет сократить число стадий процесса. 5 с. и 7 з.п.ф-лы, 6 табл.

Изобретение относится к способу получения производных 3-амино-2-меркаптобензойной кислоты, которые применяют при получении соединений формулы III в которой X обозначает фтор, n = 0, 1, 2 или 3; Z обозначает CO-A или CS-A₁; A обозначает водород, галоген, OR₁, SR₂ или N(R₃)R₄; A₁ обозначает водород или OR₁; R₁-R₄ обозначают водород, замещенный или незамещенный, насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал с открытой цепью, содержащий не более 8 атомов углерода, замещенный или незамещенный циклический насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал, содержащий не более 10 атомов углерода, замещенный или незамещенный бензил или фенетил, замещенную или незамещенную алканоильную группу, содержащую не более 8 атомов углерода, замещенную или незамещенную бензоильную группу или замещенный или незамещенный гетероциклический радикал; или же R₃ и R₄ совместно с атомом азота, с которым они связаны, обозначают 5- или 6-членный замещенный или незамещенный гетероциклический радикал, содержащий 1-3 гетероатома O, S и/или N, за исключением соединения, в котором n равно 0 и Z обозначает CONH₂ или COOH.

Соединения формулы III обладают микробицидным действием и способностью иммунизировать растения. Способы их получения известны, например, из европейского патента 313512. Описанные в нем способы неприемлемы для промышленного получения, так как они включают много реакционных стадий, некоторые из которых приводят к образованию нежелательных побочных продуктов, например, никельсодержащих побочных продуктов, образующихся при восстановлении нитрогруппы в исходном продукте.

Задачей настоящего изобретения является разработка способа получения исходного соединения для синтеза соединений формулы III, новых полупродуктов и способа их получения, которые позволят создать более совершенный промышленный способ получения соединений формулы III.

Поставленная задача решается нижеописанной группой изобретений.

В соответствии с настоящим изобретением поставленная задача решается разработкой способа получения производных 3-амино-2-меркаптобензойной кислоты формулы I или их солей где X обозначает фтор, n = 0 или 1; Z обозначает CO-A или CS-A₁; A обозначает водород, галоген, OR₁ или SR₂; A₁ обозначает водород или OR₁; R₁ и R₂ обозначают водород, замещенный или незамещенный, насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал с открытой цепью, содержащий не более 8 атомов углерода; за исключением соединения, в котором n = 0 и Z означает COOH; путем взаимодействия соединения формулы II, где X, n и Z имеют значения, указанные для формулы I, и T обозначает водород, C₁-C₆алкил, C₃-C₆алкенил, C₃-C₆алкинил, C₃-C₆циклоалкил или замещенный или незамещенный фенил, бензил или фенетил; с водным сильным основанием с получением соединения формулы Ia или его соли где X и n имеют значения, указанные для формулы I; с последующим превращением соединения формулы Ia с получением соединений формулы I, где Z имеет значение, отличное от COOH.

В соответствии с настоящим изобретением описан также способ получения производных 3-амино-2-меркаптобензойной кислоты формулы Ia или их солей где X обозначает фтор, n обозначает 0 или 1; путем взаимодействия соединения II, где X и n имеют значения, указанные для формулы Ia; и Z обозначает CO-A или CS-A₁; A обозначает водород, галоген, OR₁ или SR₂; A₁ обозначает водород или OR₁; R₁ и R₂ обозначают водород, замещенный или незамещенный, насыщенный, или ненасыщенный углеводородный радикал с открытой цепью, содержащий не более 8 атомов углерода; и T обозначает водород, C₁-C₆алкил, C₃-C₆алкенил, C₃-C₆алкинил, C₃-C₆циклоалкил или замещенный, или незамещенный фенил, бензил или фенетил; с водным сильным основанием.

Причем в качестве основания предпочтительно использовать раствор гидроксида калия или раствор гидроксида натрия. При этом предпочтительно взаимодействие проводить при 120-150^oC под давлением 1-5 бар.

Изобретение также относится к способу получения производных бензотиазола формулы II или их солей путем взаимодействия соединения формулы V с SCN-T или с SCN-солью в растворителе и при соответствующих условиях в присутствии кислоты или основания с получением соединения формулы IV с последующим взаимодействием полученного соединения формулы IV с окислителем, например, с SO₂Cl₂, Br₂, H₂SO₄/бромидом или Cl₂, с получением соединения формулы II, где X, n, Z и T имеют значения, указанные выше.

Предпочтительно на первой реакционной стадии указанного способа использовать метилизотиоцианат, а на второй реакционной стадии использовать Br₂ и обе реакционные стадии осуществлять в безводной карбоновой кислоте и без выделения соединения IV.

Кроме того, изобретение относится к новым производным бензотиазола формулы II или их солям, где X обозначает фтор, n обозначает 0 или 1; T обозначает водород, C₁-C₆алкил, C₃-C₆алкенил, C₃-C₆алкинил, C₃-C₆циклоалкил или замещенный, или незамещенный фенил, бензил либо фенетил; Z обозначает CO-A или CS-A₁; A обозначает водород, галоген, OR₁ или SR₂; A₁ обозначает водород или OR₁; R₁ и R₂ обозначают водород, замещенный или незамещенный, насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал с открытой цепью, содержащий не более 8 атомов углерода; за исключением соединений, где Z обозначает COOC₂H₅, n обозначает 0 и T обозначает водород.

Предпочтительно соединение формулы II, где T обозначает водород или C₁-C₆алкил; Z обозначает CO-A; и A обозначает OR₁ или SR₂.

Более предпочтительно соединение формулы II, где R₁ и R₂ каждый обозначает водород или C₁-C₆алкил, который незамещен или замещен 1-3 атомами галогена.

Наиболее предпочтительно соединение формулы II, где n обозначает 0; T обозначает водород или метил; Z обозначает CO-A, A обозначает OR₁, и R₁ обозначает водород или C₁-C₆алкил, который незамещен или замещен 1-3 атомами галогена.

Изобретение также относится к новым производным 3-(N'-метилуреидо)бензойной кислоты формулы IV или их солям, где X обозначает фтор, n обозначает 0 или 1; T обозначает водород, C₁-C₆алкил, C₃-C₆алкенил, C₃-C₆алкинил, C₃-C₆циклоалкил или замещенный, или незамещенный фенил, бензил либо фенетил; Z обозначает CO-A или CS-A₁; A обозначает водород, галоген, OR₁ или SR₂; A₁ обозначает водород или OR₁; R₁ и R₂ каждый обозначает водород, замещенный или незамещенный, насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал с открытой цепью, содержащий не более 8 атомов углерода; за исключением соединения, где Z обозначает COOC₂H₅, n обозначает 0 и T обозначает водород.

Предпочтительным является соединение формулы IV, где n обозначает 0; T обозначает водород или C₁-C₆алкил; Z обозначает CO-A, A обозначает OR₁, и R₁ обозначает водород или C₁-C₆алкил, который незамещен или замещен 1-3 атомами галогена.

Соединения формулы I включают по меньшей мере одну основную группу и могут, таким образом, образовывать кислотно-аддитивные соли. Их получают, например, взаимодействием с минеральными кислотами, в частности с серной кислотой, фосфорной кислотой или галоидводородной кислотой, с органическими карбоновыми кислотами, в частности с уксусной кислотой или щавелевой, малоновой, малеиновой, фумаровой или фталевой кислотой, с гидроксикарбоновыми кислотами, в частности с аскорбиновой, молочной, яблочной, винной или лимонной кислотой, с бензойной кислотой, или с органическими сульфокислотами, в частности с метан- или п-толуолсульфокислотой. Когда в заместителе Z имеется SH-группа или кислотная группа, соединения формулы I способны также образовывать соли с основаниями. Соответствующие соли с основаниями представляют собой, например, соли металлов, такие как соли щелочных и щелочно-земельных металлов, в частности натриевые, калиевые и магниевые соли, и соли с аммиаком или органическим амином, таким как морфолин, пиперидин, пирролидин, моно-, ди- и три(низший алкил)амин, в частности этил-, диэтил-, триэтил- и диметилпропиламин, моно-, ди- и тригидрокси(низший алкил)амин, в частности моно-, ди- и триэтаноламин. Более того, при определенных условиях можно получать соответствующие внутренние соли.

Если не указано иное, то обобщающие понятия, используемые выше и ниже, имеют следующие значения.

Углеводородные радикалы могут быть насыщенными или ненасыщенными, с открытой цепью или циклическими, представлять собой смесь радикалов с открытой цепью и циклических, например, циклопропилметил или бензил.

В зависимости от числа углеродных атомов алкильные группы являются прямоцепочечными или разветвленными и представляют собой, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-амил, трет-амил, 1-гексил и 3-гексил.

Ненасыщенными углеводородными радикалами являются алкенильные, алкинильные и алкенинильные группы по крайней мере с 3-кратными связями, например, бутадиенил, гексатриенил, 2-пентен-4-инил.

Под термином "алкенил" понимается прямоцепочечный или разветвленный алкенил, в частности аллил, металлил, 1-метилвинил или бут-2-ен-1-ил. Предпочтительны алкенильные радикалы, цепь которых содержит 3-4 атома углерода.

Аналогичным образом в зависимости от числа углеродных атомов алкинил может быть прямоцепочечным или разветвленным, например, пропаргил, бут-1-ин-1-ил и бут-1-ин-3-ил. Предпочтителен пропаргил.

Циклические ненасыщенные углеводородные радикалы могут быть ароматическими, например, фенил и нафтил, или неароматическими, например, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктадиенил, или частично ароматическими, например, тетрагидронафтил и инданил.

Галоген представляет собой фтор, хлор, бром или иод, предпочтительно фтор, хлор или бром.

Галоидалкилы могут содержать одинаковые или различные атомы галогена, например, фторметил, дифторметил, дифторхлорметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, 2,2,2-трифторэтил, 2-фторэтил, 2-хлорэтил, 2,2,2-трихлорэтил и 3,3,3-трифторпропил.

В качестве алкоксигрупп можно назвать, например, метокси-, этокси-, пропилокси-, изопропилокси-, н-бутилокси-, изобутилокси-, втор-бутилокси- и трет-бутилоксигруппы. Предпочтительны метокси- и этоксигруппы.

Галоидалкоксигруппы представляют собой, например, дифторметокси-, трифторметокси-, 2,2,2-трифторэтокси-, 1,1,2,2-тетрафторэтокси-, 2-фторэтокси-, 2-хлорэтокси- и 2,2-дифторэтоксигруппы.

Циклоалкил представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

Алканоил является либо прямоцепочечным, либо разветвленным. Его примерами являются формил, ацетил, пропионил, бутирил, пивалоил или октаноил.

Под термином "гетероциклический радикал" понимаются 5- или 6-членные ароматические и неароматические кольца с гетероатомами N, O и/или S. Кроме того, с таким гетероциклическим радикалом, связанным с остальной частью молекулы, может быть сконденсирована незамещенная или замещенная бензогруппа. Примерами гетероциклических групп являются пиридил, пиримидинил, имидазолил, тиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, триазолил, тиенил, фуранил, пирролил, морфолинил, оксазолил и соответствующие частично или полностью гидрогенизованные кольца. Примерами гетероциклических групп со сконденсированными с ними бензогруппами являются хинолил, изохинолил, бензоксазолил, хиноксалинил, бензотиазолил, бензимидазолил, индолил и индолинил.

Соединения формулы I, полученные согласно настоящему изобретению, дают новую возможность получения соединений формулы III, как представлено на схеме 1 (см. в конце описания). Такой синтез характеризуется легкодоступностью предшественника, использованием обычных реагентов и хорошим выходом продукта даже в том случае, когда промежуточный продукт не выделяют.

В формулах на схеме 1 X, n и Z имеют значения, указанные для формулы I, а T обозначает водород, C₁-C₁₂алкил, в частности C₁-C₆алкил, C₃-C₆алкенил, C₃-C₆алкинил, C₃-C₆циклоалкил или замещенный, или незамещенный фенил, бензил либо фенетил.

Предшественники формулы V представляют собой соединения, которые могут быть получены промышленным путем или могут быть получены по известным методам, например, восстановлением соответствующих нитросоединений.

Более конкретно эти реакционные стадии можно осуществлять следующим образом: (1) SCN-T/например, метилизотиоцианат/инертный растворитель/при соответствующих условиях в присутствии кислоты или основания; или SCN-соль.

(2) Окислитель, например, SO₂Cl₂, Br₂, H₂SO₄/бромид или Cl₂.

(3) Водное сильное основание, например, раствор гидроксида калия, предпочтительно в инертной атмосфере.

Реакции (1), (2) и (3) как таковые описаны, например, в Org. Synthesis, общий том III, стр. 76; J. Het. Chem., том 17, стр. 1325 (1980); в патенте США 5374737; в Украинском химическом журнале, том 22, 363, 1956, на который имеется ссылка в Chem. Abstr. 22, 4358b (1957).

(3a) Диазотирование/H₃PO₂ (Synth. Comm., том 10, стр. 167, 1980).

(4) Диазотирование с циклизацией, например, азотистой кислотой (=HONO), неорганическим или органическим нитритом, в частности нитритом натрия или изоамилнитритом (см., например, европейский патент 313512).

(4a) Например, гидразин/этанол или основной гидролиз или же аналогично тому, как указано в (4) (Synth. Comm., том 10, стр. 167, 1980).

(4b) Например, Zn/кислота, Fe/кислота (Heterocyclic Compounds, том 7, стр. 541 и далее) или H₂/катализатор.

(5) Конверсию группы COOH в группу Z, где Z имеет значения, указанные для формулы I, можно проводить по известным методам, как далее показано на схеме 2 (см. в конце описания).

В соответствии с изобретением предпочтительно получают соединения формулы I, где n обозначает 0 или 1; Z обозначает CO-A; A обозначает OR₁ или SR₂; и R₁ и R₂ обозначают водород; C₁-C₆алкил, который незамещен или замещен 1-3 атомами галогена, C₃-C₆циклоалкилом или C₁-C₂алкоксигруппой; C₃-C₄алкенил, который незамещен или замещен 1-3 атомами галогена; C₃-C₄алкинил; C₃-C₆циклоалкил или фенил, бензил либо фенетил, фенильные кольца которых незамещены или содержат один или два заместителя из группы, включающей галоген, гидроксил, C₁-C₄алкил, галоидC₁-C₂алкил, C₁-C₂алкокси-, галоидC₁-C₂алкокси- или нитрогруппу.

При этом предпочтительно также получают соединение формулы Ia1, его дисульфид или соль Описанные реакции проводят по известной методике, например, при отсутствии или обычно в среде соответствующего растворителя, разбавителя или их смеси, причем такую реакцию при необходимости проводят с охлаждением, при комнатной температуре или при нагревании, например, в интервале температур от примерно -80^oC до точки кипения реакционной смеси, предпочтительно от примерно -20 до примерно +170^oC, и при необходимости в закрытом сосуде, под давлением, в атмосфере инертного газа и/или в безводных условиях.

Процессы диазотирования, т. е. взаимодействие первичного амина с азотистой кислотой или с неорганическим, или органическим нитритом, целесообразно проводить при температуре от -20 до +30^oC.

Уходящие группы представляют собой, например, атомы фтора, хлора, брома и иода, C₁-C₈алкилтиогруппу, такую как метилтио-, этилтио- или пропилтиогруппа, C₁-C₈алканоилоксигруппу, такую как ацетоксигруппа, (галоид)-C₁-C₈алкансульфонилоксигруппу, такую как метансульфонилокси-, этансульфонилокси- или трифторметансульфонилоксигруппа, замещенную или незамещенную фенилсульфонилоксигруппу, такую как бензолсульфонилокси- или п-толуолсульфонилоксигруппа, имидазолил, триазолил, гидроксил или вода, предпочтительно атомы хлора, брома и иода и п-толуолсульфонилоксигруппу.

Соответствующими основаниями являются, например, гидроксиды, гидриды, амиды, алканоляты, карбонаты, диалкиламиды и алкилсилиламиды, щелочных металлов и щелочно-земельных металлов, алкиламины, алкилендиамины, неалкилированные и N-алкилированные насыщенные и ненасыщенные циклоалкиламины, основные гетероциклические соединения, гидроксид аммония и карбоциклические амины. В качестве примеров можно назвать гидроксид, гидрид, амид, метанолят и карбонат натрия, трет-бутанолят и карбонат калия, диизопропиламид лития, бис(триметилсилил)амид калия, гидрид кальция, триэтиламин, триэтилендиамин, циклогексиламин, N-циклогексил-N, N-диметиламин, N,N-диэтиланилин, пиридин, 4-(N, N-диметиламино)пиридин, N-метилморфолин, гидроксид бензилтриметиламмония и 1,8-ди-азабицикло[5.4.0]ундец-5-ен (ДБУ).

Можно проводить взаимодействие между реагентами как таковыми, т.е. без добавления растворителя или разбавителя, например, в расплаве. Однако обычно рекомендуется добавлять инертный растворитель, разбавитель или их смесь. Примерами таких растворителей или разбавителей являются ароматические, алифатические и алициклические углеводороды и галоидированные углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, хлорбензол, бромбензол, петролейный эфир, гексан, циклогексан, хлористый метилен, хлороформ, дихлорэтан и трихлорэтан; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; кетоны, такие как ацетон и метилэтилкетон; спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, бутанол, этиленгликоль и глицерин; сложные эфиры, такие как этилацетат и бутилацетат; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N, N-диметилацетамид, N-метилпирролидон и триамид гексаметилфосфорной кислоты; нитрилы, такие как ацетонитрил, и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид. В качестве растворителей или разбавителей можно также использовать избыточные количества оснований, таких как триэтиламин, пиридин, N-метилморфолин или N,N-диэтиланилин. Такое взаимодействие можно проводить также в условиях межфазного катализа в органическом растворителе, например, в хлористом метилене или толуоле, в присутствии водного щелочного раствора, например, раствора гидроксида натрия, и межфазного катализатора, например, первичного кислого сульфата тетрабутиламмония. Типичные реакционные условия представлены в примерах.

Способ получения соединения формулы I или его соли в соответствии с изобретением протекает по схеме I, включающей взаимодействие соединения формулы II с водным сильным основанием с получением соединения формулы Ia или его соли и его последующее превращение в соединение формулы I.

Способ получения соединения формулы Ia или его соли в соответствии с настоящим изобретением идет по схеме II, включающей взаимодействие соединения формулы II с водным сильным основанием, в частности с раствором гидроксида калия или раствором гидроксида натрия, при температуре 120-150^oC и под давлением 1-5 бар.

Способ получения соединения формулы III, осуществляемый по схеме III, включает: а) взаимодействие соединения формулы II с водным сильным основанием с получением соединения формулы Ia или его соли, и при необходимости либо б1) его конверсию в соединение формулы IIIa диазотированием азотистой кислотой или органическим либо неорганическим нитритом и при определенных условиях его конверсию в соединение формулы III; либо б2) его конверсию в соединение формулы I и его конверсию в соединение формулы III диазотированием азотистой кислотой или органическим либо неорганическим нитритом.

Способ получения соединения формулы IIIa, представленный на схеме IV (см. в конце описания), включает взаимодействие соединения формулы II с водным сильным основанием с получением соединения формулы Ia или его соли и его конверсию непосредственно, т.е. без выделения, в соединение формулы IIIa диазотированием азотистой кислотой или органическим либо неорганическим нитритом, где в частности первую реакционную стадию осуществляют в растворе гидроксида калия при 120-170^oC и под давлением 1-5 бар и где диазотирование проводят нитритом натрия.

Соединения формулы I могут быть получены также способом, представленным на схеме V (см. в конце описания), который включает гидролиз соединения формулы VI в нейтральных или щелочных условиях.

В соединениях формулы VI Hal обозначает галоген, ClO₄ или BF₄, предпочтительно хлор.

Получение соединения формулы II или его соли по способу в соответствии с изобретением протекает по схеме VI (см. в конце описания), который включает взаимодействие соединения формулы V с SCN-T или с SCN-солью в растворителе и при соответствующих условиях в присутствии кислоты или основания и взаимодействие полученного таким образом соединения формулы IV с окислителем, например, с SO₂Cl₂, Br₂, H₂SO₄/бромидом или Cl₂, с получением соединения формулы II.

На первой реакционной стадии предпочтительно использовать C₁-C₆алкилизотиоцианат, в частности метилизотиоцианат; соответствующими растворителями являются безводные карбоновые кислоты, например, муравьиная кислота и уксусная кислота; спирты, например, этанол и изопропанол, кетоны, простые эфиры и галоидированные углеводороды.

Обе реакционные стадии особенно предпочтительно осуществлять в одном и том же растворителе, например, в уксусной кислоте, и без выделения соединения IV.

Способы получения соединений формул I и II в отличие от способа, описанного в EP 0313512, позволяют получить целевой продукт, минуя стадию восстановления нитрогруппы в исходном продукте, что исключает использование никеля и образование никельсодержащих побочных продуктов. При этом выход целевого продукта сохраняется на прежнем уровне.

Полупродукты включают соединения формул II и IV или их соли, где X обозначает галоген; n обозначает 0, 1, 2 или 3; T обозначает водород, C₁-C₆алкил, C₃-C₆алкенил, C₃-C₆алкинил, C₃-C₆циклоалкил или замещенный или незамещенный фенил, бензил либо фенетил; Z обозначает CO-A или CS-A₁; A обозначает водород, галоген, OR₁, SR₂ или N(R₃)R₄; A₁ обозначает водород или OR₁; R₁-R₄ обозначают водород, замещенный или незамещенный, насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал с открытой цепью, содержащий не более 8 атомов углерода, замещенный или незамещенный циклический насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал, содержащий не более 10 атомов углерода, замещенный или незамещенный бензил или фенетил, замещенную или незамещенную алканоильную группу, содержащую не более 8 атомов углерода, замещенную или незамещенную бензоильную группу или замещенный или незамещенный гетероциклический радикал, или же R₃ и R₄ совместно с атомом азота, с которым они связаны, представляют собой 5- или 6-членный замещенный или незамещенный гетероциклический радикал, содержащий 1-3 гетероатома O, S и/или N; за исключением таких соединений формул II и IV, где Z обозначает COOC₂H₅, n обозначает 0 и T обозначает водород (уже известных из Украинского химического журнала, том 22, 363, 1956; на который имеется ссылка в Chem. Abstr. 22, 4358b, 1957).

Соединения формул II, IV и VI включают соединения, в которых X обозначает галоген, предпочтительно фтор; n обозначает 0 или 1; T обозначает водород или C₁-C₆алкил; Z обозначает CO-A; A обозначает OR₁, SR₂ или N(R₃)R₄; и R₁-R₄ имеют указанные выше значения; а среди них более предпочтительны соединения, в которых A обозначает OR₁ или SR₂; в частности, R₁ и R₂ каждый обозначает водород, C₁-C₆алкил, который незамещен или замещен 1-3 атомами галогена, C₃-C₆циклоалкилом или C₁-C₂алкоксигруппой, C₃-C₄алкенил, который незамещен или замещен 1-3 атомами галогена, C₃-C₄алкинил, C₃-C₆циклоалкил или фенил, бензил либо фенетил, фенильные кольца которых незамещены или содержат один или два заместителя из группы галогена, гидроксила, C₁-C₄алкила, галоидC₁-C₂алкила, C₁-C₂алкокси-, галоидC₁-C₂алкокси- или нитрогруппы.

Примеры получения Пример 1: 3-амино-2-меркаптобензойная кислота (формула Ia1) 28,9 г 85%-ного гидроксида калия, растворенного в 38 мл воды, в атмосфере азота в течение 20 мин по каплям добавляли к 3,5 г метил-2-аминобензотиазол-7-карбоксилата в 38 мл диоксана с одновременными перемешиванием и охлаждением льдом таким образом, чтобы внутренняя температура не превышала 25^oC. После этого смесь кипятили с обратным холодильником при температуре бани 140^oC, а к концу реакции внутреннюю температуру повышали до 170^oC и с помощью горизонтального холодильника отгоняли диоксан. Затем смесь охлаждали до 0^oC, фильтровали в атмосфере азота и остаток промывали 30 мл воды со льдом. Указанное в заголовке соединение можно выделять из фильтрата подкислением до pH 5,5 с резким охлаждением и перемешиванием, при максимальной температуре ^oC, экстракцией этилацетатом/тетрагидрофураном (8:2) и промывкой концентрированным раствором хлорида натрия. Из-за опасности образования дисульфида в дальнейшем предпочтительно провести прямое взаимодействие с участием калиевой соли в фильтрате (3-амино-2-меркаптобензоата калия).

Пример 2: бензо-1,2,3-тиадиазол-7-карбоновая кислота Профильтрованный водный раствор калиевой соли 3-амино-2-меркаптобензойной кислоты, полученный в результате описанного выше гидролиза из 17,6 ммолей метил-2-аминобензотиазол-7-карбоксилата, подкисляли в атмосфере азота при максимальной температуре 0^oC 31,6 мл концентрированной серной кислоты с одновременными тщательным перемешиванием и резким охлаждением, введением под поверхность по каплям добавляли раствор 1,28 г (18,6 ммоля) нитрита натрия в 3,4 мл воды при максимальной температуре 10^oC и затем смесь перемешивали в течение 4 ч, давая температуре повыситься приблизительно до 25^oC. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали ледяной водой и растворяли в тетрагидрофуране, а после обработки активированным углем смесь фильтровали через небольшое количество силикагеля. После упаривания фильтрата получали 2,64 г (88% по 2 стадиям) сырого указанного в заголовке соединения с температурой плавления 232-233^oC. Анализ с помощью жидкостной хроматографии высокого давления показал содержание не менее 83% указанного в заголовке соединения и приблизительно 8-17% изомерной бензо-1,2,3-тиадиазол-5-карбоновой кислоты. Перекристаллизацией из диоксана получали чистое указанное в заголовке соединение с температурой плавления 239-240^oC.

Пример 3: бензо-1,2,3-тиадиазол-7-карбонилхлорид 290 г бензо-1,2,3-тиадиазол-7-карбоновой кислоты суспендировали в 1,6 л толуола, добавляли 3,5 мл диметилформамида и 129 мл хлористого тионила и смесь перемешивали при 80-90^oC, причем по мере выделения газа суспензия превращалась в раствор. По завершении реакции раствор охлаждали и фильтровали через небольшое количество материала Hyflo, остаток промывали толуолом и фильтрат упаривали. В результате получили 297 г (93%) сырого хлорангидрида кислоты, который в дальнейшем можно непосредственно использовать для реакции.

Пример 4: S-метилбензо-1,2,3-тиадиазол-7-тиокарбоксилат 210 мл триэтиламина и 2,1 г 4-диметиламинопиридина при 0^oC добавляли в раствор 60,7 г (1,26 моля) метилмеркаптана в 1450 мл хлористого метилена. При 0-5^oC по каплям добавляли с одновременным охлаждением 250,1 г (1,26 моля) полученного выше хлорангидрида кислоты, растворенного в 1,2 л хлористого метилена, а затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Далее добавляли ледяную воду, водную фазу экстрагировали хлористым метиленом и объединенные органические экстракты промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали через небольшое количество силикагеля и упаривали. Таким путем получали 236 г (89%) S-метилбензо-1,2,3-тиадиазол-7-тиокарбоксилата с температурой плавления 132-134^oC.

Пример 5: метил-3-аминобензоат 130 мл (1,78 моля) хлористого тионила по каплям при перемешивании добавляли к 500 мл метанола, который предварительно охлаждали до -5^oC, и смесь тщательно перемешивали при 0^oC в течение 15 мин. Затем при той же температуре вводили 70 г (0,5 моля) твердой 3-аминобензойной кислоты, смесь перемешивали в течение 15 мин, образовавшийся раствор нагревали до 70^oC и выдерживали при этой температуре в течение ночи. Далее его упаривали, к остатку добавляли этилацетат и ледяную воду и путем добавления насыщенного раствора бикарбоната натрия pH доводили до 7,5. Продукт экстрагировали этилацетатом и экстракты промывали водой, сушили над сульфатом натрия и упаривали. Таким путем получали 69,8 г (92,2%) чистого метилового эфира в виде масла, которое при стоянии кристаллизуется; температура плавления 37-38^oC.

Пример 6: метил-3-тиоуреидобензоат В реакционный сосуд сначала вводили 11,3 г метил-3-аминобензоата в виде раствора в 75 мл хлорбензола. При температуре от -5 до 0^oC в течение 15 мин по каплям добавляли 2,07 мл концентрированной (96%-ной) серной кислоты, перемешивание продолжали в течение 5 мин, затем отдельными порциями при максимальной температуре 0^oC вводили 6,8 г тиоцианата натрия и смесь дополнительно перемешивали в течение 15 мин. Далее добавляли 0,2 мл 15-крауна-5, смесь перемешивали при температуре бани 100^oC в течение 10 ч, охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали и трижды промывали водой. Таким путем получали 13,5 г (85,9%) указанного в заголовке соединения с температурой плавления 171-172^oC.

Пример 7: метил-2-аминобензотиазол-7-карбоксилат 8,4 г метил-3-тиоуреидобензоата суспендировали в 120 мл хлорбензола, при 0^oC в течение 1 ч добавляли 2,2 мл брома в 30 мл хлорбензола с одновременным максимально возможным тщательным перемешиванием, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре. Далее ее выдерживали при 70^oC в течение 4 ч, охлаждали, добавляли небольшое количество диэтилового эфира, осадок отфильтровывали, тщательно смешивали с 70 мл водного раствора бикарбоната натрия, вновь отфильтровывали и промывали водой. Таким путем получали 7,7 г (88%) сырого продукта с температурой плавления 231-232^oC. ЖХВД-анализ в дополнение к 8-18% изомерного метил-2-аминобензотиазол-5-карбоксилата показал содержание более 83% чистого указанного в заголовке соединения. Путем суспендирования в этилацетате, кратковременной выдержки при 70^oC, охлаждения до 30^oC и фильтрования получали чистое указанное в заголовке соединение с температурой плавления >250^oC.

Если такую реакцию проводят в уксусной кислоте (а не в хлорбензоле), то содержание нежелательного изомерного метил-2-аминобензотиазол-5-карбоксилата составляет всего приблизительно 5%.

Пример 8: прямое получение бензо-1,2,3-тиадиазол-7-карбоновой кислоты из метил-2-аминобензотиазол-7-карбоксилата (см. схему VII, представленную в конце описания).

1,3 кг метил-2-аминобензотиазол-7-карбоксилата выдерживали при 120^oC/1-2 бара в 3,5 кг 50%-ного KOH в течение 4 ч и затем при 0-5^oC смесь нейтрализовали водным раствором соляной кислоты. В этот раствор при температуре от 0 до +10^oC добавляли 40%-ный водный раствор нитрита натрия, а продукт, который выпадал в осадок, отфильтровывали, промывали и сушили. Таким путем получали 1,03 кг бензо-1,2,3-тиадиазол-7-карбоновой кислоты с температурой плавления 230-233^oC (91%-ный выход от теоретического по двум стадиям).

Пример 9: прямое получение бензо-1,2,3-тиадиазол-7-карбоновой кислоты из 2-метиламинобензотиазол-7-карбоновой кислоты (см. схему VIII, представленную в конце описания).

Суспензию 150 г 2-метиламинобензотиазол-7-карбоновой кислоты (концентрацией 92,7%) и 596 г 47%-ного KOH выдерживали при 155^oC/1,7-1,8 бара в автоклаве в течение 12 ч, а затем осветляли фильтрованием при 20-25^oC для получения прозрачного фильтрата. Фильтрат по каплям вводили в 635 г 37%-ной соляной кислоты и добавляли 50 мл метанола. В эту суспензию при температуре от -10 до -5^oC по каплям вводили 200 г 30%-ного водного раствора нитрита натрия и смеси давали полностью прореагировать при температуре от -5 до 0^oC в течение 2 ч. Путем вакуумного фильтрования и промывки водой получали 112 г сырой бензо-1,2,3-тиадиазол-7-карбоновой кислоты с температурой плавления 260-262^oC. ЖХВД-анализ показал содержание 90-93% чистого указанного в заголовке соединения.

Пример 10: получение 3-амино-2-меркаптобензойной кислоты 1,3 г метил-2-амино-7-метоксикарбонилбензоата в атмосфере азота при одновременном перемешивании вводили в 3,4 г 50%-ного раствора гидроксида калия и смесь выдерживали в кожухе для запаянной стеклянной ампулы при 120^oC в течение 12 ч. Затем смесь охлаждали, в инертной атмосфере добавляли дополнительно 1,3 г 50%-ного раствора гидроксида калия и смесь дополнительно выдерживали при 150^oC в течение 4 ч. Далее эту смесь охлаждали и по каплям в инертной атмосфере при 0^oC в нее добавляли такое количество разбавленной серной кислоты, которого достаточно для достижения pH 5,5. Образовавшийся осадок отфильтровывали и промывали водой со льдом. После сушки в глубоком вакууме получали указанное в заголовке соединение с температурой плавления 255-258^oC, которое по данным масс-спектрометрии содержало следы соответствующего дисульфида.

Пример 11: получение 3-(N'-метилтиоуреидо)бензойной кислоты Смесь 279,6 г 3-аминобензойной кислоты со 164,1 г метилизотиоцианата и 1000 г 100%-ной уксусной кислоты нагревали до 80-85^oC. Температура без последующего нагревания в течение 20 мин повышалась до 95-100^oC и образовывался прозрачный раствор, из которого медленно кристаллизовался продукт. Суспензию выдерживали при 90-100^oC в течение 2 ч, после чего охлаждали до 15-20^oC, фильтровали под вакуумом и остаток на вакуум-фильтре промывали уксусной кислотой. Таким путем получали 404 г указанного в заголовке соединения с чистотой 99,5%; температура плавления 190-191^oC (разложение). Выход: 95,7% от теоретического.

Пример 12: получение 2-метиламинобензотиазол-7-карбоновой кислоты Раствор 163 г брома и 50 г 100%-ной уксусной кислоты при 45-50^oC в течение 2 ч по каплям добавляли в суспензию 212 г 3-(N'-метилтиоуреидо)бензойной кислоты и 500 г 100%-ной уксусной кислоты. Далее смесь в течение 2,5 ч нагревали до 90-100^oC и реакции давали протекать в течение последующих 2 ч до прекращения выделения газа. После отгонки 150 г уксусной кислоты при 80-85^oC под пониженным давлением добавляли 200 г воды и значение pH смеси путем добавления по каплям 30%-ного раствора гидроксида натрия доводили до 2. В результате фильтрования под вакуумом при 70-80^oC и промывки водой получали 179,2 г указанного в заголовке соединения с температурой плавления > 330^oC. ЖХВД-анализ в дополнение к 3-4% изомерной 2-метиламинобензотиазол-5-карбоновой кислоты показал содержание 94,6% указанного в загол