Стероидные соединения (варианты), фармацевтическая композиция, способ лечения нервных расстройств (варианты) и способ индукции анестезии у животного

Стероидные соединения (варианты), фармацевтическая композиция, способ лечения нервных расстройств (варианты) и способ индукции анестезии у животного

Реферат

 

Описываются стероидные соединения общей формулы I, где a) R₄ - 3'-метил-бут-3'-ен-1'-инил или циклопропилэтинил, R₅ - метил, R₆ - ацетил, штриховая линия означает одинарную связь; б) R₄ - трифторметил, R₅ - метил, R₆ - ацетил, штриховая линия означает одинарную или двойную связь и в случае, когда связь одинарная, R₆ - гидроксиацетил, a R₅ - водород, R₄ может означать фторметил; в) R₄ - этинил, R₅ - метил, R₆ - гидроксиметил или гидроксиацетил, штриховая линия означает одинарную связь, или их физиологически приемлемые сложные 21-эфиры, 3,20-диэфиры или 3,21-диэфиры, или где a) ₆ - гидроксиацетил, R₅ - водород в случае, когда R₄ - трифторметил и соединение представлено в виде 21-гемисукцината натрия; б) R₆ - гидроксиацетил, R₅ - метил, а R₄ принимает следующие значения: водород, в случае, когда соединение представлено в виде бисгемисукцината; этинил, в случае 21-гемисукцината; трифторметил в случае 21-гемифумарата натрия, метил 21-сукцината, 21-пропионата; и в) R₄ - метил, R₅ - метил, R₆ - изопропилиденаминоэтанол, причем штриховая линия означает одинарную связь. Соединения I обладают способностью модулировать возбудимость комплекса GRC, что делает их пригодными для лечения стрессов, состояния тревоги, эпилептических припадков, нарушения настроения, предменструального синдрома (PMS) и послеродовой депрессии (PND) и для индукции анестезии. 9 с. и 6 з.п.ф-лы, 8 табл.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ Изобретение посвящено способам, композициям и соединениям для модуляции возбудимости головного мозга животных с помощью рецептора -аминомасляной кислоты A (ГАМК_A) - хлоридного ионофорного комплекса (GRC). В частности, настоящее изобретение направлено на способы, композиции и соединения для модуляции возбудимости головного мозга посредством связывания сайта нестероидного рецептора на GRC.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ Возбудимость мозга определяется как уровень возбуждения животного, состояние в диапазоне от комы до судорог, и регулируется различными нейромедиаторами. В общем случае нейромедиаторы ответственны за регуляцию проводимости ионов через мембраны нейронов. В состоянии покоя мембрана нейрона обладает потенциалом (или мембранным напряжением) приблизительно -80 мВ, при этом внутренняя часть клетки является отрицательно заряженной по сравнению с наружной частью клетки. Потенциал (напряжение) является результатом равновесия ионов (K⁺, Na⁺, Cl^-, органические ионы) в полупроницаемой мембране нейрона. Нейромедиаторы находятся в пресинаптических пузырьках и высвобождаются под влиянием потенциала действия нейрона. При выходе в синаптическое углубление химический медиатор раздражения, такой как ацетилхолин, будет вызывать деполяризацию мембраны (изменение потенциала от -80 мВ до -50 мВ). Этот эффект передается постсинаптическими никотиновыми рецепторами, которые стимулируются ацетилхолином с целью повышения проницаемости мембраны в отношении ионов Na⁺. Пониженный мембранный потенциал стимулирует нейронное возбуждение в форме потенциала постсинаптического действия.

В случае GRC эффект возбудимости головного мозга переносится нейромедиатором ГАМК. ГАМК имеет сильное влияние на общую возбудимость головного мозга, потому что до 40% нейронов головного мозга используют ГАМК как нейромедиатор. ГАМК регулирует возбудимость отдельных нейронов посредством регулирования проводимости ионов хлора через мембрану нейронов. ГАМК взаимодействует со своим сайтом узнавания на GRC для усиления потока ионов хлора по направлению электрохимического градиента GRC в клетку. Повышение уровня содержания этого аниона внутри клетки вызывает гиперполяризацию трансмембранного потенциала, делая нейрон менее чувствительным к возбуждающим сигналам (например, пониженная возбудимость нейронов). Другими словами, чем выше концентрация иона хлора в нейроне, тем ниже возбудимость головного мозга (уровень возбуждения).

Хорошо известно, что GRC отвечает за состояние тревоги, припадочной активности и седативного эффекта. Таким образом, ГАМК и лекарственные средства, которые действуют как ГАМК или способствуют действию ГАМК (например, терапевтически используемые барбитураты и бензодиазепины (BZs), такие как валиум) оказывают свое терапевтическое действие при взаимодействии с специфическими регуляторными сайтами на GRC.

Показано также, что серии стероидных метаболитов взаимодействуют с GRC для изменения возбудимости головного мозга (Majewska M.D. et al., Science (1986), 232:1004-1007; Harrison N.L. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1987, 241: 346-353). До настоящего изобретения возможность терапевтического использования этих стероидных метаболитов не была известна исследователям, работающим в данной области, вследствие неполного понимания активности и области действия. Предлагаемое изобретение частично связано с использованием фармацевтических знаний, полученных из более совершенного понимания активности и области действия определенных стероидных соединений.

Было продемонстрировано, что гормон яичников прогестерон и его метаболиты обладают сильным действием на возбудимость головного мозга (Backstrom T. et al., Acta Obstet. Gynecol. Stand. Suppl., 1985, 130:19-24; Pfaff D.W. and McEwen B.S., Science, 1983, 219:808-814: Gyermek et al., J. Med. Chem., 1968, 11:117; и Lambert J. et al., Trends Pharmacol., 1987, 8:224-227. Уровни содержания прогестерона и его метаболитов изменяются в зависимости от фазы менструального цикла. Было подтверждено документально, что прогестерон и его метаболиты снижаются перед началом менструации. Ежемесячное повторение определенных физических симптомов перед началом менструации также было документально подтверждено. Эти симптомы, которые стали ассоциироваться с предменструальным синдромом (PMS), включают стресс, состояние тревоги и мигренозные головные боли (Dalton K., Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy, 2nd edition, Chicago, Chicago yearbook, 1984). Пациенты с PMS имеют ежемесячный рецидив симптомов, которые присутствуютперед менструацией и отсутствуют после менструации.

Подобным образом снижение прогестерона также временно коррелирует с повышением частоты припадков у женщин-эпилептиков (например, менструальная эпилепсия; Laidlaw J., "Catamenial epilepsy", Lancet, 1956, 1235-1237). Более прямая корреляция была отмечена в отношении снижения метаболитов прогестерона (Rosciszewska et al., J. Neurol. Neurosurg. Psych., 1986, 49:47-51). Кроме того, у пациентов с первично генерализованной малой эпилепсией время припадков коррелировало с временем симптомов предменструального синдрома (Backstorm T. et al., J. Psychosom. Obstet. Gynecol., 1983, 2:8-20). Было обнаружено, что стероидный дезоксикортикостерон эффективен при лечении пациентов с эпилептическими приступами, коррелирующими с их менструальными циклами (Aird R.B. и Gordan G., J. Amer. Med. Soc., 1951, 145:715-719).

Синдромом, также связанным с низкими уровнями содержания прогестерона, является послеродовая депрессия (PND). Сразу после родов уровни содержания прогестерона резко падают, приводя к началу PND. Симптомы PND варьируются от мягкой депрессии до психоза, требующего госпитализации; PND ассоциируется с состоянием сильной тревоги и раздражительности. PND-ассоциированная депрессия не поддается лечению классическими антидепрессантами, а у женщин с синдромом PND возрастает вероятность синдрома PMS (Dalton K., 1984).

В совокупности эти наблюдения позволяют предположить существенную роль прогестерона и дезоксикортикостерона и, более конкретно, их метаболитов в гомеостатической регуляции возбудимости головного мозга, которая проявляется как усиление эпилептической активности или симптомов, ассоциированных с менструальной эпилепсией, PMS и PND. Корреляция между пониженными уровнями содержания прогестерона и симптомами, ассоциированными с PMS, PND и менструальной эпилепсией (Backstorm et аl., 1983; Dalton K., 1984), предопределила использование прогестерона в их лечении (Mattson et al., в Advances in epileptology: XVth Epilepsy International Symposium, Raven Press, New York, 1984, 279-282, 1984 и Dalton K.). Однако прогестерон не всегда является постоянно эффективным при лечении вышеупомянутых синдромов. Например, не существует взаимосвязи между дозой и реакцией для прогестерона при лечении PMS (Maddocks et al., Obstet. Gynecol. 154:573-581 (1986): Dennerstein, et al., British Medical Journal, 1986, 290:16-17).

Публикации и ссылки, упомянутые выше и далее в этом описании, включены здесь как ссылки.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ Настоящее изобретение касается способа, композиций и соединений для модулирования возбудимости головного мозга. В частности, изобретение касается применения 3-гидроксилированных стероидных производных, действующих на недавно идентифицированный сайт комплекса GR, для модуляции возбудимости головного мозга таким образом, чтобы уменьшить стресс, состояние тревоги, бессонницу, ухудшения настроения (например, депрессию), на которые действуют GR-активные агенты, а также эпилептическую активность. Композиции и соединения, эффективные для такого лечения, охватываются настоящим изобретением.

Используемые в изобретении и составляющие часть изобретения соединения являются модуляторами возбудимости центральной нервной системы, что следует из их способности регулировать каналы ионов хлора, ассоциированные с комплексом рецептора ГАМК. Экспериментально заявителями установлено, что соединения по изобретению и используемые в изобретении обладают антиконвульсивной активностью и против состояния тревоги, подобной действию известных агентов против состояния тревоги, таких как BZ (бензодиазепины), однако они действуют на определенный участок комплекса GR.

Связь эндогенных метаболитов прогестерона с процессами, связанными с размножением (цикл эструса и беременность), хорошо установлена (Marker R.E., Kamm O. и McGrew R.V., "Isilation of epi-pregnanol-3-one-20 from human pregnancy urine", J. Am. Chem. Soc., 1937, 59:616-618). Однако до настоящего изобретения не было известно лечение заболеваний модуляцией возбудимости головного мозга посредством использования метаболитов прогестерона. Поэтому настоящее изобретение направлено на способы, композиции и соединения для лечения заболеваний модуляцией возбудимости головного мозга с использованием соединений согласно изобретению. Примерами заболеваний, которые лечили согласно настоящему изобретению, являются эпилепсия, состояние тревоги, предменструальный синдром (PMS), послеродовая депрессия (PND), нарушения настроения (такие, как депрессия), на которые действуют GR-активные агенты, а также бессонница. Соединения по изобретению могут быть также использованы для анестезии.

СВЕДЕНИЯ, ПОДТВЕРЖДАЮЩИЕ ВОЗМОЖНОСТЬ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ Соединениями по изобретению и используемыми в нем являются производные различных 3-гидроксилированных-прегнан-20-онов, 3-21-прегнандиол-20-онов, 3-20-прегнандиолов и 3-гидроксилированных андоростанов и их простые и сложные эфиры, сульфонаты, сульфаты, фосфонаты, фосфаты, оксимовые(имино) и тиазолидиновые производные, которые рассматриваются как пролекарства. Выражение "пролекарство" значит производное известного лекарственного средства прямого действия, производное которого имеет улучшенные характеристики поступления и терапевтического действия по сравнению с лекарственным средством и превращается в активное лекарственное средство энзиматическим или химическим способом; см. Notari R.E., "Theory and Practice of Prodrag Kinetics", Methods in Enzymology, 1985, 112: 309-323; Bodor N., "Novel Approaches in Prodrug Design", Drugs of the Future, 6(3):165-182 (1981) и Bundgaard H., "Design of Prodrugs: Bioreversible Derivatives for Various Functional Groups and Chemical Entities" в Design of prodrugs (H.Bundgaard, ed.), Elsevier, New York (1985). Следует отметить, что некоторые из синтезированных производных, составляющих часть настоящего изобретения, могут не быть настоящими пролекарствами, потому что в дополнение к упомянутым характеристикам они также обладают собственной активностью. Однако в рамках этой заявки они будут упоминаться как пролекарства.

Наши исследования (Gee K.W. et al., European Journal of Pharmacology, 1987, 136: 419-423) показали, что 3-гидроксилированные стероиды, использованные в изобретении, на несколько порядков более активны, чем другие, ранее описанные (Majewska M.D. et al., 1986 и Harrison N.L. et al., 1987) как модуляторы комплекса GR. Majewska M.D. et al. и Harrison N.L. et al. показывают, что 3-гидроксилированные- 5-восстановленные стероиды способны только на значительно более низкие уровни эффективности. Наши экспериментальные данные in vitro и in vivo показывают, что высокая активность этих стероидов обуславливает их терапевтическое использование для модуляции возбудимости головного мозга через комплекс GR. Наиболее активные стероиды, применяемые в этом изобретении, включают производные главных метаболитов прогестерона и дезоксикортикостерона. Эти стероиды могут быть в конкретном случае использованы для модуляции возбудимости головного мозга при стрессе, состоянии тревоги, бессоннице, нарушениях настроения (например, депрессии), которые поддаются воздействию GR-активных агентов, а также при эпилептических нарушениях терапевтически благоприятным образом. Более того, мы показали, что эти стероиды взаимодействуют с уникальным сайтом на комплексе GR, который отличается от других известных сайтов взаимодействия (например барбитуратов, BZ и ГАМК), у которых ранее было достигнуто терапевтически благоприятное воздействие на состояние стресса, тревоги, сон, нарушения настроения и эпилептические нарушения (Gee K. W. and Yamamura H.I. в In Central Nervous System Disorders, 1985, 123-147, D.C. Horvell ed.; Lloyd K.G. and Morselli P. L. в Psychopharmacology: The Third Generation of Progress, 1987, 183-195, H. Y. Meltzer, ed., Raven Prss, N.Y.). Эти соединения являются желательными вследствие пролонгирования их действия, эффективности и активности при оральном использовании (наряду с другими формами введения).

Стероидные производные по изобретению имеют одну из следующих структурных формул: Формула 1 Формула 2 Формула 3 Формула 4 Формула 5 Формула 6 Настоящее изобретение также включает фармацевтически приемлемые эфиры и соли соединений Формул 1-6, в том числе кислые соли. Считается, что 3-гидроксил может быть также скрыт в форме фармацевтически приемлемого сложного эфира благодаря тому факту, что эфирная группа будет расщепляться при конвертировании в лекарственную форму. Такие соединения рассматриваются здесь как расщепляемые эфиры.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ В соответствии с данным изобретением используемые термины имеют нижеуказанное значение, если не указано иное значение.

Термин "алкил" означает насыщенные алифатические группы, включающие неразветвленную цепь, разветвленную цепь, циклические группы, все из которых могут быть замещены. Подходящие алкильные группы включают метил, этил и подобные группы и могут быть замещены.

Термин "алкенил" означает ненасыщенные группы, которые содержат по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, и включает неразветвленную цепь, разветвленную цепь и циклические группы, которые могут быть замещены.

Термин "алкинил" означает ненасыщенные углеводородные группы, которые содержат по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь, и включает неразветвленную цепь, разветвленную цепь и циклические группы, которые могут иметь дополнительную ненасыщенность. В положении 3- алкинильные группы, могут быть замещены галогенированным или негалогенированным C₁-радикалом, насыщенным или ненасыщенным, галогенированным или негалогенированным неразветвленным C₂-C₆-радикалом, циклическим (циклоалкильным) C₃-C₆-радикалом или ароматическим C₅-C₆-радикалом или 4-, 5- или 6-членным гетероциклическим радикалом, присоединенным к атому C- или N- и содержащим 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота или серы, за исключением гетероциклических радикалов с двумя или более смежными атомами O или S. Предпочтительными алкинильными группами являются группы, содержащие от двух до четырех атомов углерода.

Термин "алкокси" относится к простой эфирной группе -OR, где R - алкил.

Термин "арилокси" относится к простой эфирной группе -OR, где R - арил.

Термин "арил" означает ароматические группы, которые содержат по меньшей мере один цикл с конъюгированной пи-электронной системой, и включает карбоциклический арил и диарил, которые могут быть замещены.

Термин "карбоциклический арил" означает группы, в которых циклическими атомами ароматического цикла являются атомы углерода. Карбоциклические арильные группы включают фенильные и нафтильные группы, которые могут быть замещены. Замещенный фенил предпочтительно содержит от одного до трех заместителей, преимущественно таких, как низший алкил, аминогруппу, гидроксил, низший алкоксил, галоген, низший ацил и нитрогруппу.

Термин "аралкил" означает алкильную группу, замещенную на арильную группу. Подходящие аралкильные группы включают бензил и подобные группы и могут быть замещены.

Термин "диалкиламино" относится к NRR'', где R и R'', независимо друг от друга, означают низшие алкильные группы, или вместе они образуют остаток морфолиновой группы. Подходящие группы диалкиламино включают диметиламино-, диэтиламино- и морфолиновую группу.

Термин "ацил" относится к алканоильной группе -C(O)R, где R - алкил, алкенил, алкинил, арил или аралкил.

Термин "возможно замещенный" или "замещенный" относится к группам, замещенным одним - тремя заместителями, независимо друг от друга, выбранными из низшего алкила, арила, алкенила, алкинила, алкоксила, амино-, тиогруппы, галогена, галоалкила, тригалоген-алкила, ацила, нитрогруппы, гидроксила и кетогруппы.

Термин "низший" относится к органическим радикалам, содержащим от одного до четырех атомов углерода. Такие группы могут быть неразветвленными, разветвленными или циклическими.

Термин "фармацевтически приемлемые сложные эфиры или соли" относится к сложным эфирам или солям Формул 1 - 6, полученным из комбинации соединения по изобретению и органической или неорганической кислоты.

Примерами заместителей, которые могут быть использованы в соединениях Формулы 1, являются следующие: R - водород, низший алкил, низший алкенил или низший алкинил; R₁ - метилен, -гидроксиметил или -цианогруппа; их физиологически приемлемые 3-эфиры, 20-эфиры и 3,20-диэфиры; при условии, что если R₁ - -цианогруппа, то R не является водородом.

Однако в способе по изобретению R₁ может быть цианогруппой, если R - водород.

Предпочтительной группой соединений Формулы 1 являются соединения, в которых R означает водород.

Другой группой предпочтительных соединений являются соединения Формулы 1, где R₁ означает цианогруппа.

Примеры предпочтительных соединений Формулы 1 включают, но не ограничиваются следующими: 3-гидрокси- 17-метилен-5 -андростан; 3-гидрокси-17- -гидроксиметил-5 -андростан; или 3-гидрокси -17(20)(Z)-метоксиметилен- 5-андростан.

Примерами заместителей, которые могут быть использованы в соединениях Формулы 2, являются следующие: R - водород, галоген или низший алкоксил; R₁ - алкенил, алкинил, алкоксиалкил, галоалкоксиалкил, трифторметил, азидоалкил, цианоалкил или моногалоген-метил; R₂ - водород, кетогруппа или 11-диалкиламиногруппа; R₃ - -ацетильная группа, кеталь -гидроксиацетильной группы, -трифторацетил, -гидроксиацетил, -гидроксиацетил-17 -гидроксил, -метоксиметилацетил, -(этокси)-метил-2'-метиленацетил, -(1'-гидроксиэтил), -(1'-гидроксипропил), -(2'-гидроксиизопропил), -сукцинилоксиацетил, -гидроксиацетил сукцината натрия, -ацетоксиацетил, -сульфоксиацетил, -метилацетил, -галоацетил, т.е. -хлорацетил, -этинил или -этил, который вместе с 17-ым атомом углерода, к которому указанная этильная группа присоединена, и атомом кислорода образуют 17(20)эпоксигруппу; и их физиологически приемлемые сложные 3-эфиры, 20-эфиры, 21-эфиры, 3,20-диэфиры и 3,21-диэфиры; при условии что, если R₂ означает 11-N,N-диалкиламиногруппу, то R не является водородом.

Предпочтительной группой соединений Формулы 2 являются соединения, в которых R означает водород или низший алкил. Более предпочтительными являются соединения, где R является водородом.

Другой группой предпочтительных соединений являются соединения Формулы 2, где R₁ означает низший алкенил, низший алкинил, трифторметил, алкоксиметил и моногалометил. Более предпочтительными являются соединения, где R₁ - C₂-C₄-алкенил, C₂-C₄-алкинил или трифторметил. Наиболее предпочтительными являются соединения, где R₁ означает этинил или трифторметил.

Дополнительной группой предпочтительных соединений являются соединения формулы 2, где R₃ означает ацетил, гидроксиалкил, гидроксиацетил или их сложные эфиры с физиологически приемлемыми кислотами. Более предпочтительными являются соединения, где R₃ - ацетил или бета-сукцинилоксиацетил. Наиболее предпочтительными являются соединения, где R₃ - ацетил.

Примеры предпочтительных соединений включают, но не ограничиваются следующими: 3-гидрокси-17 -этинил-5-андростан; 3-этенил-3 -гидрокси-5-прегнан -20-он; 3-гидрокси-3 -(2'-пропенил)-5 -прегнан-20-он; 3-этенил-3 -гидрокси-5 -прегнан-20-он; 3-хлорэтинил-3 -гидрокси-5 -прегнан-20-он; 3-этинил-3-гидрокси-5 -прегнан-20-он, 3-гидрокси-3- этинил-5-прегнан-20-он, 3,20-дигидрокси-3 -этинил-5-прегнан, 3,21-дигидрокси-3 -этинил-5-прегнан-20-он, 3-(3'-бром-1-пропинил)-3 -гидрокси-5 -прегнан-20-он, 3, 21-дигидрокси-3 -этинил-5-прегнан-20-он, 21-ацетат, 3-этинил-3 -гидрокси-5 -прегнан-11,20-дион, 3, 21-дигидрокси-3 -этинил-5 -прегнан-20-он 21-гемисукцинат, 3,20-дигидрокси-3 -этинил-5-прегнан, 3,20-дигидрокси-3 -этинил-5-прегнан, 3,20-дигидрокси-3 -этинил-5-прегнан, 3,20-дигидрокси-гидрокси-3-(2' -пропинил)-5 -прегнан-20-он, 3,20-дигидрокси-3 -этинил-5 -прегнан, 3,20-дигидрокси-3 -этинил-5-прегнан, 3-этенил-3 -гидрокси-21-метокси-5 -прегнан-20-он; 3-гидрокси-3 -хлорметил-5 -прегнан-20-он, 3-гидрокси-3 -трифторметил-5 -прегнан-20-он, 3-бромметил-3 -гидрокси-5 -прегнан-20-он, 3-гидрокси-3 -йодметил-5 -прегнан-20-он, 3-гидрокси-3 -трифторметил-5 -прегнан-20-он, 3-гидрокси-3 -трифторметил-5 -прегнан-20-он, 3,21-дигидрокси-3 -трифторметил-5 -прегнан-20-он 21-ацетат, 3,21-дигидрокси-3 -трифторметил-5 -прегнан-20-он, 3-гидрокси-3 -трифторметил-5 -прегнан-11,20-дион, 3, 21-дигидрокси-3 -трифторметил-5 -прегнан-20-он, 21-гемисукцината, натриевая соль, 3-гидрокси-3 -трифторметил-5 -прегнан-17(20)-ен, 3,20-дигидрокси-21-этил-5 -прегнан, 3,20-дигидрокси-21 -метил-5-прегнан, 3,20-дигидрокси-2 -изопропокси-5 -прегнан, 3,20-дигидрокси-2 -этокси-5 -прегнан, 3,20-дигидрокси-2 -н-пропокси-5-прегнан, 3,20-дигидрокси-3 -метил-5 -прегнан, 3,20-дигидрокси-3 -этинил-5 -прегнан, 3,20-дигидрокси-3 -метил-5 -прегнан, 3,20-дигидрокси-3,20 -диметил-5-прегнан, 3,20-дигидрокси-3 21-диметил-5-прегнан, 3,20-дигидрокси-3 -этинил-5-прегнан, 3,20-дигидрокси-3 -метил-5-прегнан, 3,20-дигидрокси-3 -этинил-5-прегнан, 3-гидрокси-3 -метоксиметил-5 -прегнан-20-он, 3-(этоксиметил)-3 -гидрокси-5 -прегнан-20-он, 3-(1'-гексинил)-3 -гидрокси-5 -прегнан-20-он, 3-азидометил-3 -гидрокси-5 -прегнан-20-он, 3-гидрокси-3 (2',2',2'-трифторэтоксиметил)-5 -прегнан-20-он, 3-гидрокси-3 -пропоксиметил-5 -прегнан-20-он, 3 -цианометил-3 -гидрокси-5-прегнан-2-он, 3-(метилбут-2-ен-1 -инил)-3 -гидрокси-5 -прегнан-20-он, 3-(1'-гептинил)-3 -гидрокси-5 -прегнан-20-он, 3-циклoпpoпилэтинил-3 -гидрокси-5 -прегнан-20-он, 3-(1'-октинил)-3 -гидрокси-5 -прегнан-20-он, 3-циклопропилэтинил-3 -гидрокси-5 -прегнан-20-он и 3-циклопропилэтинил-3 -гидрокси-5 -прегнан-20-он.

Примерами заместителей, которые могут быть использованы в соединениях Формулы 3, являются следующие: R - водород, низший алкил, низший алкенил или низший алкинил; R₁ - -ацетил, кеталь -гидрооксиацетильной группы, -трифторацетил, -гидроксиацетил, -гидроксиацетил-17 -гидроксил, -метоксиметилацетил, -(этокси)-метил-2'-метиленацетил, -(1'-гидроксиэтил), -(1'-гидроксипропил), -(2'-гидроксиизопропил), -сукцинилоксиацетил, -гидроксиацетил сукцината натрия, -ацетоксиацетил, -сульфоксиацетил, -метилацетил, -хлорацетил, -этинил или -этил, который вместе с 17-ым атомом углерода, к которому указанная этильная группа присоединена, и атомом кислорода образуют 17(20)эпоксигруппу; и их физиологически приемлемые сложные 3-эфиры, 20-эфиры, 21-эфиры, 3,20-диэфиры и 3,21-диэфиры; при условии, что указанным соединением не является 3-гидрокси-5 -прег-9(11)-ен-20-он, 3,21-дигидрокси-5 -прег-9(11)-ен-20-он или 21-ацетокси-3 -гидрокси-5 -прег-9(11)-ен-20- он или их эфирные производные.

Предпочтительной группой соединений Формулы 3 являются соединения, в которых R означает водород или алкинил. Более предпочтительными являются соединения, у которых R означает водород.

Дополнительной группой предпочтительных соединений являются соединения Формулы 3, где R₁ означает ацетил, гидроксиалкил, гидроксиацетил или их эфиры с физиологически приемлемыми кислотами. Более предпочтительными являются соединения, где R₁ означает ацетил или бета-сукцинилоксиацетил. Наиболее предпочтительными являются соединения, где R₁ - ацетил.

Примеры предпочтительных соединений включают, но не ограничиваются следующими: 3-гидрокси-3 -трифторметил-5 -прегн-9(11)-ен-20-он; и 3-гидрокси-3 -метил-5 -прегн-9-ен-20-он.

Примерами заместителей, которые могут быть использованы в соединениях Формулы 4, являются следующие: R - водород, низший алкил, низший алкенил или низший алкинил; значение R₁ - см. для Формулы 3: и их физиологически приемлемые сложные 3-эфиры, 20-эфиры, 21-эфиры, 3,20-диэфиры и 3,21-диэфиры; при условии, что указанным соединением не может быть 3-гидрокси-5 -прег-11-ен-20-он или его 3-эфирное производное.

Предпочтительной группой соединений Формулы 4 являются соединения, в которых R означает водород, трифторметил или низший алкинил. Более предпочтительными являются соединения, у которых R означает водород.

Дополнительной группой предпочтительных соединений являются соединения Формулы 4, у которых R₁ означает ацетил, гидроксиалкил, гидроксиацетил или их сложные эфиры с физиологически приемлемыми кислотами. Более предпочтительными являются соединения, у которых R₁ означает ацетил или бета-сукцинилоксиацетил. Наиболее предпочтительными являются соединения, где R₁ - ацетил.

Примеры предпочтительных соединений включают, но не ограничиваются следующими: 3-гидрокси-3 -трифторметил-5 -прегн-11-ен-20-он; 3,20-дигидрокси-5 -прегн-11-ен; 3-гидрокси-3 -метил-5-прегн- 11-ен-20-он; и 3,20-дигидрокси-5 -прегн-11-ен, 3-этинил-3-гидрокси-