Выделяющий лекарственное средство материал хирургического имплантата или перевязочного материала

Выделяющий лекарственное средство материал хирургического имплантата или перевязочного материала

Реферат

 

Материал для хирургического имплантата или наружного перевязочного материала, который действует и как кровоостанавливающее средство, и как средство для безопасной и эффективной доставки с контролируемой скоростью любого из множества фармацевтических препаратов к намеченной ткани. Материал содержит носитель в виде волокон, шовных материалов, тканей, твердых вспененных материалов с поперечными связями или бинтов, фармацевтический препарат в виде твердых микрочастиц, связанных с волокнами носителя с возможностью выделения с них, и липидно-вспомогательное средство, которое способствует связыванию микрочастиц с волокнами, а также их действию в организме. 2 с. и 22 з. п. ф-лы, 2 табл., 3 ил.

Изобретение относится к имплантируемым абсорбируемым губкам или накладываемым снаружи перевязочным материалам, а конкретнее к имплантатам или перевязочным материалам, обладающим способностью доставлять фармацевтические препараты и т.п. к местоположению раны или имплантата.

Чтобы улучшить эффективность и функциональность перевязочных материалов и хирургических имплантатов, предпринимались различные попытки включить в них разнообразные лекарственные средства, как например, антибиотики, аналгезирующие средства и т.п.

Примеры антибактериальных перевязочных материалов даны в патентах США NN 4.191.743 на имя Клемма и др., 2.804.424 на имя Стирна и др. и 2.809.149 на имя Кусумано. Вместе с тем в патенте США N 3.987.797 на имя Стефенсона описывается шовный материал, выполненный антибактериальным.

В патенте США N 5.124.155 на имя Рейча описываются перевязочные материалы, способствующие заживлению ран. Большинство известных хирургических бинтов и перевязочных материалов, в которые введены лекарственные средства, изготавливают пропитыванием материала в водном растворе лекарственного средства. Это может сделать носитель хрупким или негибким при его сушке. Кроме того, трудно регулировать скорость выделения лекарственного средства или его действие на периферические ткани, когда его наносят на носитель в растворенном жидком состоянии. К тому же многие важные лекарственные средства не растворимы в воде и не могут быть нанесены этим способом. В качестве альтернативы лекарственное средство наносят на перевязочный материал или имплантат в виде порошка или пудры, которая быстро выделяется и создает опасность того, что крупные частицы лекарственного средства могут вызвать раздражение ткани или поступить в сердечно-сосудистую систему, где они могут закупорить капилляры.

Кроме накладываемых снаружи перевязочных материалов известен также имплантируемый хирургический материал, пропитанный лекарственным средством. Например, в патенте США N 5.197.977 на имя Хоффмана и др. описывается искусственный сосудистый имплантат, который пропитан коллагеном и лекарственным средством.

Кроме того, Boyes-Varley в Int. J. and Maxillafac Surg. 1988; 17:138-141 описывают использование при исследовании на животных губки "Гельфоам" /зарегистрированный товарный знак/ с солевым раствором лекарственных средств. Однако "Справочник для врачей" /"Медикал Экономик Кампэни", Ораделл. шт. Нью-Джерси/, издание 1992 г. предупреждает, что "не рекомендуется насыщать" Гельфоам "раствором антибиотика или опудривать порошкообразным антибиотиком". Подобное предупреждение имеется в отношении введения другого популярного хирургического имплантата - абсорбируемого кровоостанавливающего средства - с зарегистрированным товарным знаком "Седжисел", которое гласит, что "кровоостанавливающее средство "Седжисел" не следует пропитывать антибактериальными средствами".

Поэтому желательно иметь способ безопасного и эффективного пропитывания накладываемых снаружи перевязочных материалов, а также имплантируемых губок и кровоостанавливающих средств, особенно с популярными зарегистрированными товарными знаками "Гельфоам" и "Седжисел". Конкретнее, было бы желательно пропитывать перевязочные средства и имплантаты лекарственным средством не в виде растворенного вещества или порошка, а в таком виде, который позволяет контролировать концентрацию лекарственного средства и скорость его выделения.

Ввиду вышеуказанных ограничений и недостатков известных способов, материалов и составов, а также других неудобств, особо не упомянутых выше, очевидно, что в данной области существует потребность в хирургическом имплантате и наружном перевязочном средстве, которые могут безопасно и эффективно доставлять с регулируемой скоростью любой из множества фармацевтических препаратов /или лекарственных средств/ к намеченной ткани, сохраняя при этом свою кровоостанавливающую функцию. Следовательно, главной задачей этого изобретения является удовлетворение этой потребности путем создания хирургического имплантата, губки или перевязочного материала с такой доставкой лекарственного средства и кровоостанавливающей способностью.

Конкретнее, задачей этого изобретения является создание абсорбируемого носителя, который способен воспринимать и выделять лекарственное средство в виде твердых микрочастиц и обладает тем преимуществом, что позволяет регулировать концентрацию и выделение лекарственного средства.

Другой задачей изобретения является создание средства вышеуказанного типа, в котором лекарственное вещество является нерастворимым в воде.

Другой задачей изобретения является создание средства вышеуказанного типа, в котором при желании можно не допустить вхождение лекарственного вещества в ткани или сердечно-сосудистую систему.

Другой задачей изобретения является создание средства вышеуказанного типа, в котором частицы лекарственного вещества имеют диаметр менее 10 мкм, с тем, чтобы уменьшить вероятность того, что частицы будут раздражать ткань при выделении или закупоривать капилляры при вхождении в систему кровообращения.

Другой задачей изобретения является создание средства вышеуказанного типа, в котором лекарственное вещество в виде микрочастиц или микрокристаллов защищено от окисления и возможной реакции с перевязочным материалом.

Другой задачей изобретения является создание средства вышеуказанного типа, в котором носитель выполнен с возможностью удерживать до 4 г лекарственного средства на 1 г носителя.

Другой задачей изобретения является создание средства вышеуказанного типа, в котором носитель остается скорее гибким, чем хрупким.

Другой задачей изобретения является создание средства доставки лекарственного вещества с контролируемым выделением для подачи антисептиков, антибиотиков, противовоспалительных средств, местных анестезирующих средств, стимуляторов роста тканей или ингибиторов разрушения тканей к ране или к месту операции, включая как мягкую ткань, так и кость, с целью обеспечения остановки кровотечения, снятия боли, предотвращения инфекции, ускоренного возобновления роста, уменьшенного воспаления, предотвращения образования келоида и ускоренного выздоровления.

Вышеупомянутые кратко изложенные задачи достигаются согласно изобретению посредством создания перевязочного материала, губки или материала хирургического имплантата, содержащих материал носителя, фармацевтический состав в виде твердых микрочастиц или микрокристаллов и вспомогательное покрытие для улучшения сцепления частиц фармацевтического препарата с носителем и для контроля концентрации фармацевтического препарата и скорости его выделения к месту раны.

Материал носителя может быть любым из множества материалов, которые фармацевтически пригодны /нетоксичны и неаллергичны/, сцепляются с намеченной тканью или внутри нее и вмещают в себя фармацевтический состав. Предпочитается волокнистый носитель, как, например, плетеные перевязочный и шовный материалы или адсорбируемый имплантат из твердого вспененного материала с поперечными связями, в которых волокна поддерживают частицы лекарственного средства.

К видам фармацевтических препаратов, которые могут применяться, относятся, например, антисептики, антибиотики, противовоспалительные средства, местные анестезирующие средства, аналгезирующие средства, стимуляторы роста тканей и ингибиторы разрушения тканей. Фармацевтическим составом предпочтительно является не растворимое в воде лекарственное средство из кристаллов или микрочастиц, уменьшенных до микроскопических размеров /20 нм -30 мкм/ разрушением ультразвуком, микропсевдоожижением /пример 1/ или другими способами гомогенизации с большими срезающими усилиями, как, например, при процессах в гомогенизаторах "Голин" или "Ранни" /"АПВ Голин/Ранни", Сент-Пол, шт. Миннесота/ или при других процессах. Микрокристаллы взвешены в водном растворе благодаря покрытию кристаллов амфипатическим, оболочкообразующим липидом. Этот липид действует так же, как вспомогательное средство, позволяющее микрочастицам лекарственного средства нековалентным образом прикрепляться к материалу носителя. Насыщенный материал носителя предпочтительно содержит пустые пространства микроскопических размеров, что делает возможным гидратацию, истечение лекарственного средства и прорастание ткани внутрь. Кроме того, хранение лекарственного средства в виде микрочастиц или микрокристаллов предотвращает его окисление и возможную реакцию с перевязочным материалом.

Согласно изобретению предлагается гибкий, имплантируемый, а также налагаемый снаружи хирургический материал, который содержит лекарственное средство при высокой концентрации. При наложении на место хирургической операции или на рану материал выделяет лекарственное средство в окружающую ткань со скоростями и в течение периодов времени, выбранных для достижения оптимального терапевтического эффекта. При некоторых вариантах воплощения изобретения изготавливают полутвердый материал, пригодный для имплантации в кость.

Способ изготовления по настоящему изобретению содержит стадии выбора материала носителя, как, например, имплантируемой абсорбируемой губки или кровоостанавливающего средства, приготовления лекарственного средства в виде микрочастиц, покрытия частиц вспомогательным средством, модифицирования носителя для улучшения его когезионных свойств, нанесения покрытых частиц лекарственного средства на носитель и удаления воды лиофилизацией.

Имплантат по настоящему изобретению может быть использован при хирургических или зубоврачебных процедурах, при которых желательно останавливать кровотечение и одновременно непрерывным образом доставлять лекарственное средство к примыкающей ткани. В частности, к предполагаемым случаям применения относятся имплантация составов, содержащих лекарственные средства и соответствующие действующие начала, для обеспечения снятия боли, уменьшения воспаления, ускорения возобновления роста ткани или кости и предотвращения инфекции.

Согласно настоящему изобретению предлагается средство для непрерывной обработки раны или места хирургической операции лекарственным препаратом. При использовании рассасывающегося материала носителя настоящее изобретение обеспечивает получение имплантируемого средства непрерывной доставки лекарственного средства с достижением местного терапевтического полезного эффекта при одновременном обеспечении остановки кровотечения и регулируемой среды для восстановления ткани. Оно обеспечивает большой запас лекарственного средства в том месте, где оно необходимо, но в виде лекарственных микрочастиц с контролируемой связью с материалом носителя. Настоящее изобретение обладает явными преимуществами перед экспромтом приготовленными материалами, в которых лекарственное средство в виде микрочастиц "напудрено" на перевязочные средства или хирургические материалы. Такая практика связана с опасностью того, что могут выделяться крупные частицы лекарственного средства, вызывая раздражение ткани или входя в систему кровообращения, где они могут закупорить капилляры.

Фиг. 1 представляет собой схематический чертеж, выполненный по микроскопическим исследованиям лецитин-окситетрациклин-коллагеновая основа и лецитин-окситетрациклин-целлюлозная основа при увеличении в 10 и 40 раз.

Фиг. 2 показывает копии микрофотографических снимков коллагенового волоконца при увеличении в 800 раз, которое было вскрыто из лецитин-окситетрациклин-коллагеновая основа. Снимок А получен при микрофотографии с пропусканием лучей. Снимок В изображает желто-зеленую флуоресценцию /представлена как белая/, возникающую от связанных окситетрациклиновых микрокристаллов в идентичном образце при освещении ультрафиолетовым светом. Снимки С и Д представляют собой фото- и флуоресцентные микроснимки /соответственно/ другого образца после гидратации водным буфером.

Фиг. 3 показывает процесс выделения окситетрациклина во времени из четырех видов коллагеновой основы, пропитанной окситетрациклином. Подробности эксперимента приведены в примерах 10 - 12.

Настоящее изобретение, в общем, содержит волокнистую основу носителя, которая имеет назначение как перевязочное средство, губка, абсорбируемый хирургический имплантат и т. п. , фармацевтический состав в виде твердых микрочастиц или микрокристаллов и покрытие из вспомогательного средства для улучшения сцепления частиц фармацевтического препарата с носителем и для улучшения контроля за концентрацией и скоростью выделения фармацевтического препарата.

Исходные материалы Основа носителя Носитель по настоящему изобретению может быть изготовлен из любого из имеющегося множества материалов, которые фармацевтически приемлемы /нетоксичны и неаллергичны/, могут сцепляться с намеченной тканью или имплантироваться в нее и могут быть изготовлены для введения в них фармацевтического состава. Предпочитается волокнистый носитель, как, например, ткани, нити, вспененные твердые материалы с поперечными связями, гели и т.д. В число примерных материалов входят, но не ограничиваются ими, коллаген, химически сшитый коллаген или желатин, целлюлоза, окисленная целлюлоза, ацетат целлюлозы в волокнистом виде, особенно с низкой степенью ацетилирования; этилцеллюлоза, метилцеллюлоза, простой оксиэтиловый эфир этилцеллюлозы в волокнистом виде; поли-D,L -лактат; пирролидиновые полимеры в волокнистом виде, акрилатные смолы, включая полиакрилат, полиметакрилат и их сополимеры; полигидроксибутират, полигидроксивалерат и их сополимеры в волокнистом виде; полигликолевая кислота ("Дексон"), поли(D,L-молочно-гликолевая кислота) и полиглактин ("Викрил"). Предпочтительный материал носителя содержит пустоты микроскопических размеров, благодаря которым возможны гидратация, истечение лекарственного средства и врастание ткани.

Используемый здесь термин "основа" или "материал основы" обозначает материал носителя в трехмерной конфигурации /ткани, ворсистые волокна, твердые вспененные материалы и т.д./. Основа по настоящему изобретению имеет назначение не только как носитель для фармацевтического препарата, но также и как перевязочное средство, имплантируемое кровоостанавливающее средство и т.п. Поэтому в качестве основы носителя предпочитается использовать перевязочное средство или имплантируемое кровоостанавливающее средство, которое имеется в продаже, считается безопасным и эффективно заполняется антибиотиками и другими фармацевтическими препаратами.

Примером хирургически имплантируемого материала, который может быть использован, является абсорбируемая желатиновая стерильная губка с зарегистрированным товарным знаком "Гельфоам"/ "Апджон компани", Каламазу, шт. Миссисипи/, которую широко используют в хирургии и стоматологии. Этот материал описывается в "Справочнике для врачей", изд. 1992 г. на странице 2338 как "не растворимый в воде, не совсем белый, неупругий, пористый гибкий материал, приготовленный по американскому патенту из очищенных гранул желатина пробкового слоя". Он действует как кровоостанавливающее средство, которое может впитывать и удерживать в своих пустотах кровь и другие жидкости, по весу во много раз превышающие его вес. Как указывается в инструкции по его применению, "Гельфоам" можно оставлять на месте и им можно закрывать рану. В "Мерах предосторожности" отмечается, что "не рекомендуется насыщать "Гельфоам" раствором антибиотика или опудривать порошком антибиотика". Отличительным признаком настоящего изобретения является то, что этот и сходные материалы модифицируют для безопасного и эффективного наполнения антибиотиками и другими фармацевтическими препаратами.

Другим примером хирургически имплантируемого материала, который может быть использован, является абсорбируемое кровоостанавливающее средство с зарегистрированным товарным знаком "Седжисел" /производства компании "Джонсон энд Джонсон Медикал, Инк", Арлингтон, шт. Техас, США/. Этот материал представляет собой полоски трикотажной ткани из окисленной регенерированной целлюлозы, стерильно упакованные с различными размерами, и описывается в "Справочнике для врачей", изд. 1992 г. на странице 1151 как обладающий и кровоостанавливающими, и бактерицидными свойствами. В инструкции предлагается использовать его как в виде съемного перевязочного материала, так и в виде имплантируемого материала, который применяют в небольших количествах. В "Предупреждениях" указывается, что кровоостанавливающее средство "Седжисел" не следует пропитывать антибактериальными средствами или другими веществами, как, например, буферными или кровоостанавливающими веществами". Однако способ по настоящему изобретению позволяет модифицировать этот и соответствующие материалы, изготовленные из целлюлозных волокон, с тем, чтобы доставлять лекарственные средства.

Другие хирургические материалы на основе волокон, которые применимы при настоящем изобретении, включают в себя альгинат кальция в волокнистом виде "Любет-Монкла, патент США N 3.431.907, 1969, /материалы, содержащие сшитый желатин, карбоксиметилцеллюлозу или пектин /Поэлчак и др., патент США N 4. 292.972, 1981/ и флоккулированный или химически сшитый фибронектин /Рейч, патент США N 5.124.155, 1992 г, упомянутый здесь при обсуждении предшествующего уровня техники/. Этот перечень приведен для иллюстративных целей и не считается исчерпывающим.

Носителю можно любым образом придать подходящие размер и форму, соответствующие определенной полости тела или ткани, к которым он должен применяться. Объемный вес основы носителя должен быть достаточно небольшим, чтобы иметь возможности вместить достаточные количества фармацевтического препарата, сохраняя при этом структурную целостность. При использовании для имплантации основа носителя должна быть биологически распадающейся и неаллергичной. Микроскопический размер материала носителя ограничивается только размером тампонируемой полости и количеством материала, подлежащего рассасыванию. Нижний предел размера определяется также с учетом удерживания в полости. Размер и плотность отдельных волокон в ткани или твердом вспененном материале ограничиваются по соображениям механической прочности и пористости. В общем, чем больше микроскопический размер и меньше пористость, тем медленнее будет выделение лекарственного средства.

Фармацевтические препараты Фармацевтический компонент /или лекарственное средство/ по настоящему изобретению может быть любым из множества веществ, включая антисептические средства, антибиотики, противовоспалительные средства, местные анестезирующие средства, стимуляторы роста тканей и ингибиторы разрушения тканей, которые являются твердыми в чистом состоянии при температуре 37^oC и ниже. Наиболее предпочтительным является лекарственное вещество, которое измельчено до 10 мкм или субмикронных размеров в водной среде разрушением ультразвуком, микропсевдоожижением или гомогенизацией, описанным в патентах США NN 5.091.187 и 5.091.188 на имя Хейнеса, которые оба приведены здесь в качестве ссылки. При способе Хейнеса не растворимые в воде лекарственные средства делают инъецируемыми путем приготовления водных суспензий микрокристаллов с фосфолипидным покрытием. Кристаллическое лекарственное средство измельчают до размеров 50 нм-10 мкм разрушением ультразвуком или другими способами, создающими большое срезающее усилие, в присутствии фосфолипида или другого оболочкообразующего амфипатического липида. Оболочкообразующий липид стабилизирует микрокристалл как гидробными, так и гидрофильными взаимодействиями, покрывая и обволакивая его и таким образом защищая его от коалесценции и позволяя получать лекарственное вещество в твердом виде, меньше раздражающее ткань.

Фармацевтический состав предпочтительно является не растворимым в воде лекарственным средством из кристаллов или микрочастиц, измельченных до микроскопических размеров /20 нм - 30 мкм/ разрушением ультразвуком, микропсевдоожижением, гомогенизацией, мокрым размолом, размолом в воздушной ударной мельнице или другими способами. Микрокристаллы, которые могут быть не растворимыми в воде, взвешены в водном растворе благодаря покрытию кристаллов амфипатическим, оболочкообразующим липидом. Микрочастицы лекарственного средства прикрепляют к материалу носителя нековалентным образом с использованием вспомогательного материала. Наполненный материал носителя предпочтительно содержит пустоты микроскопических размеров, благодаря которым возможны гидратация, истечение лекарственного средства и врастание ткани.

В предпочтительных вариантах воплощения изобретения выбранное лекарственное средство будет по существу не растворимым в воде ( 20 мг/мл при физиологическом pH). Таким образом, когда основа носителя будет гидратирована, диффундирующие мономеры лекарственного средства будут присутствовать при исключительно низкой концентрации. Нерастворимость в воде также ассоциируется с медленными скоростями растворения. Получающееся в результате медленное выделение желательно для наилучшего лечебного действия.

В случаях, когда требуются введение и медленное выделение водорастворимого лекарственного средства, оно может быть приведено в не растворимое в воде состояние посредством комплексообразования с противоположно заряженным катионом или анионом, как это описано в следующем абзаце. С другой стороны, выделение водорастворимых лекарственных средств может быть замедлено покрытием их микрочастиц лецитином или оболочкообразующими липидами.

Как описано Хейнесом /патенты США NN 5.091.187; 5.091.188/, многие водорастворимые лекарственные средства можно сохранять в микрокристаллическом виде посредством комплексообразования с анионами и катионами. В их число входят 2- нафтиленсульфонат /напсилат/, глюконат, 1,1'-метилен-бис-(2- гидрокси-3-нафталин)-карбоновая кислота (памоат), толисульфонат /тосилат/, метансульфонат /мерсилат/, глюкогептаноат /глюцептат/, битартрат, полиглютаминовая кислота, сукцинат, карбоновые кислоты с различной длиной цепи от ацетата до бехената, их 1:1 жирнокислотные или фосфатные комплексы, и с различными аминами, включая дибензилэтилендиамин /бензатин/, N, N, (дигидроабиетил)-этилендиамин (гидрабамин), или полимерами, как, например, полилизином. Выбор этих противоионов во многом делается на эмпирической основе, при этом главными критериями являются стабильность полученных кристаллов и их совместимость с водой. Как описано Хейнесом /патент США N 5.246.707/, эти принципы могут быть также применены для того, чтобы сделать биологические волокна нерастворимыми. Это также относится к водорастворимым лекарственным средствам, особенно к тем, которые могут быть сделаны не растворимыми в воде или которые не противодействуют липидным двухслойным оболочкам.

Как утверждалось ранее в патентах США N 5.091.187, 5.091.188 и 5.246.707 на имя Хейнеса, размер микрочастиц лекарственного средства может варьироваться в широких пределах, которые определяются желаемыми скоростями выделения лекарственного средства и физической стабильностью и механическими свойствами готового продукта. Размер микрочастиц лекарственного средства может быть выбран с целью оптимизации скорости выделения лекарственного средства. В общем, чем меньше частицы, тем быстрее их выделение. Размеры микрочастиц лекарственного средства могут варьироваться между 30 мкм и 20 нм. Предпочитается верхний предел размера микрочастиц лекарственного средства, равный 10 мкм, с тем, чтобы не происходила закупорка капилляров в случае, когда микрочастицы лекарственного средства выделяются в систему кровообращения. Наиболее предпочтительный интервал - это между 2 мкм и 100 нм, который в значительной степени определяется соотношением размеров микрочастиц лекарственного средства и волокон материала носителя и желаемой гибкостью готового продукта. В общем, чем меньше частицы лекарственного средства, тем меньше будет скорость их выделения. На практике оптимальный размер частиц определяют эмпирически, пробуя ряд размеров и отмечая физические и выделительные свойства продукта.

Если введенное лекарственное средство не является бактериостатическим или бактерицидным, то могут быть введены дополнительные средства. Может быть введен широкий круг консервантов. Он включает в себя /но не ограничивается/ бензалконийхлорид, бензаэтонийхлорид, пропилпарабен, бутилпарабен, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенол, бензоат натрия, этилендиаминтетрауксусную кислоту и т.д. В завершение продукт можно стерилизовать облучением гамма-лучами или в некоторых случаях обработкой окисью этилена или нагреванием.

Вспомогательное средство Отличительным признаком настоящего изобретения является использование им вспомогательных веществ для регулирования характера связи между микрочастицами лекарственного средства и материалом носителя. Вспомогательное средство способствует введению микрочастиц лекарственного средства в материал носителя посредством, по меньшей мере, одного из двух механизмов: а) одновременным покрытием микрочастиц лекарственного средства и волокон материала носителя для содействия их связи и/или б) содействием улавливанию микрочастиц лекарственного средства между волокнами материала носителя, в то время как те и другие подвергаются физическим или физико-химическим воздействиям/ не образуя ковалентные химические связи/. Возможно действие вспомогательного средства по обоим механизмам. Оболочкообразующие фосфолипиды, как, например, лецитин, могут обволакивать одновременно микрочастицы лекарственного средства и волокна материала носителя. Волокнообразующие вещества, как, например, солюбилизированный коллаген, будут покрывать как микрочастицы лекарственного средства, так и материал носителя.

Характер связи между микрочастицей лекарственного средства и материалом носителя может быть: а/ связывание микрочастицы лекарственного средства с материалом носителя вспомогательным средством, которое имеет химическое сродство к обоим; б/ улавливанием микрочастицы лекарственного средства между волокнами материала носителя, облегченным физическими или нековалентными химическими воздействиями на материал носителя вместе с микрочастицей лекарственного средства в присутствии или отсутствие вспомогательного средства.

в/ естественно происходящим химическим сродством, которое в отдельных случаях может иметь место между поверхностями микрочастиц лекарственного средства и волокнами материала носителя. Это можно определить, добавляя микрочастицы лекарственного средства к элементарным волокнам материала носителя и наблюдая их взаимодействие под микроскопом. Этими силами могут быть гидрофобное взаимодействие, образование водородной связи и ионные взаимодействия. Если будут присутствовать большие силы связи, то не потребуется вспомогательное средство.

К числу оболочкообразующих вспомогательных средств, которые могут быть использованы, относятся фосфолипиды, включая лецитин /фосфатидилхолин/, фосфатидилглицерин, фосфатидную кислоту, фосфатидилсерин, фосфатидилинозит, кардиолипин /дифосфатидилглицерин/, фосфатидилэтаноламин; сфингомиелин; и моноглицериды, включая монопальмитин, моностеарин, монокаприлин и моноолеин. Как описано в патенте США N 5.091.188, с ними могут быть введены и другие липидные вещества с целью изменения свойств получающихся в результате оболочек. Кроме того, в число водорастворимых и суспендируемых в воде вспомогательных средств входят коллаген /несколько видов/; желатин; карбоксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, повидон, бензалконийхлорид и бензэтонийхлорид. В качестве вспомогательных средств можно использовать неионные поверхностно-активные вещества для способствования включению и выделению микрочастиц лекарственного средства и для обеспечения их антибактериальных свойств. В их число входят полиоксамеры, например полиоксил-10-олеиловый эфир, полиоксил-20-цетостеариловый эфир, полиоксил-35-касторовое масло; полиоксилстеараты, полисорбаты; полипропиленгликоль; сорбитанмонолаурат; сорбитанмоноолеат, сорбитанмонопальмитат и моностеарат. К числу других вспомогательных средств относятся холестерин, стеарат кальция, стеарат магния; натриевые соли жирных кислот, как, например, стеарат натрия; лаурилсульфат натрия; и глицеролмоностеарат.

Выбор второстепенных вспомогательных средств Чтобы увеличить общую концентрацию лекарственного средства в водной микрофазе и скорость выделения лекарственного средства, в препарат могут быть введены водорастворимые макромолекулы, способные связывать мономеры лекарственного средства. К ним относятся сывороточный альбумин и циклодекстраны /альфа, бета и гамма/. С другой стороны, к препарату могут быть добавлены карбоксиметилцеллюлоза, декстраны и другие водорастворимые полимеры, чтобы увеличить вязкость водной фазы и, следовательно, уменьшить скорость диффузии мономеров лекарственного средства и микрочастиц лекарственного средства в водной микрофазе.

В отношении способов связи измельченного лекарственного средства настоящее изобретение, по-видимому, превосходит предшествующий уровень техники, который и не предусматривает использование вспомогательных средств, и не основывается на определенном взаимодействии между частицами лекарственного средства и волокнами материала носителя, а характеризуется простым удерживанием частиц лекарственного средства в пустотах неизмененного твердого вспененного материала или ткани материала носителя посредством простого "впудривания" или вдувания воздухом /подобно улавливанию частиц пыли в воздушных фильтрах/. Вещества, которые могут быть "вдуты", также могут быть вытряхнуты во время транспортировки и погрузочно- разгрузочных операций. Кроме того, настоящее изобретение не основывается на образовании связи мономерных молекул лекарственного средства с материалом носителя или вспомогательным средством, хотя такие тенденции могут соответственно замедлить или ускорить выделение лекарственного средства.

Таким образом, отличительным признаком настоящего изобретения является то, что он основывается на особой физической связи между микрочастицами лекарственного средства и твердой основой носителя. Это достигается путем использования вспомогательного средства или особыми воздействиями на материал носителя в присутствии микрочастиц лекарственного средства. Это обеспечивает получение хирургического материала, в котором микрочастицы лекарственного средства остаются равномерно распределенными при хранении, во время транспортировки и при резке и обработке этого материала.

Способы изготовления и использования Изготовление материала по настоящему изобретению начинается с выбора волокнистого материала носителя, как, например, имплантируемой абсорбируемой губки или кровоостанавливающего средства, выбора лекарственного средства и выбора вспомогательного средства /оболочкообразующего, водорастворимого и т. д./.

Существуют два предпочтительных способа введения лекарственного и вспомогательного средств в материал носителя: а/ пропитыванием материала носителя суспензией не растворимых в воде микрочастиц лекарственного средства в присутствии вспомогательного средства или б/ пропитыванием материала носителя в растворе лекарственного средства в присутствии вспомогательного средства с последующим удалением растворителя и образованием таким образом микрочастиц. Способ /а/ особенно подходит тогда, когда лекарственное средство плохо растворяется в выбранном растворителе и когда желательны большие степени наполнения лекарственным средством и гибкость готового материала.

При способе /а/, когда растворителем является вода, предпочтительный способ удаления растворителя - это сушка вымораживанием /лиофилизация/, особенно в отношении водного растворителя /примеры 2-3/. Удаление воды в замороженном состоянии предотвращает перегруппировку микрочастиц лекарственного средства и осаждение солюбилизированного лекарственного средства в виде непрерывной фазы между микрочастицами, что имело бы результатом затвердевание перевязочного материала или имплантата.

Способ /б/ применим тогда, когда требуются низкие степени наполнения, а легкость изготовления имеет важное значение. В этом случае сушка вымораживанием обычно не обладает преимуществом по сравнению с простым выпариванием растворителя. Покрытие можно наносить посредством нескольких стадий пропитывания и выпаривания /пример 8/.

Выбор между этими двумя способами может быть основан на систематическом исследовании с желаемым сочетанием лекарственного средства и вспомогательного средства. Как показали проведенные эксперименты, введение микрочастиц лекарственного средства и гидратированный материал носителя улучшает их последующее улавливание между волокнами. Кроме того, взаимодействие микрочастиц лекарственного средства с волокнами материала носителя усиливается последующей гидратацией, особенно в присутствии подходящего вспомогательного средства. Вспомогательные средства, которые имеют сродство как к микрочастице лекарственного средства, так и к материалу носителя, являются наиболее подходящими для создания тесной связи между двумя последними.

Когда желательны гибкие материалы, то важно, чтобы микрочастицы лекарственного средства или растворенное лекарственное средство не образовывали непрерывную фазу лекарственного средства в препарате. Это может происходить тогда, когда удаление растворителя осуществляется из жидкого состояния и когда материал носителя действует как фитиль.

В материал носителя лекарственное средство можно также вводить распылением раствора или суспензии лекарственного средства в присутствии или отсутствии вспомогательного средства. Этот способ особенно подходит тогда, когда не требуются высокие степени наполнения лекарственным средством и когда важным является легкость изготовления.

Скорость выделения лекарственного средства К механизмам, по которым лекарственное средство может выделяться из носителя, относятся: а/ диффузия или течение мономеров лекарственного средства и б/ диффузия или течение микрочастиц лекарственного средства из основы носителя. Механизм /а/ является наиболее важным, когда микрочастицы лекарственного средства прочно прикреплены к материалу носителя или захвачены в нем. Это иллюстрируют примеры 5, 11 и 17, в которых окситетрациклин /ОТЦ/ - не растворимое в воде лекарственное средство - выделялся очень медленно. Чем больше количества грамм не растворимого в воде лекарственного средства на литр объема основы, тем медленнее будет скорость его выделения в значениях доли в час.

Скорости выделения по механизму /а/ будут наименьшими для лекарств, которым свойственна нерастворимость в воде. Однако могут быть достигнуты также небольшие скорости выделения водорастворимых лекарственных средств, если их сделать не растворимыми в воде посредством комплексообразования с подходящими катионными или анионными добавками или с помощью второстепенных вспомогательных средств /описаны выше/ для приготовления микрокристаллов лекарственного средства. Кроме того, можно уменьшить скорости выделения водорастворимых лекарстве