Гетероциклические соединения или их фармацевтически приемлемая соль, промежуточные соединения

Гетероциклические соединения или их фармацевтически приемлемая соль, промежуточные соединения

Реферат

 

Изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям формулы (I), где R¹ - карбокси или низший алкоксикарбонил, R² - фенил или низший алкилфенил, R³ - фенил или низший алкилфенил, А¹ - низший алкилен, А² - химическая связь или низший алкилен и -Q- - группы, указанные в формуле изобретения, или к их фармацевтически приемлемым солям. Также раскрыты промежуточные соединения формулы (II), где R², R³, A², -Q- имеют описанные выше значения, R⁴ - водород или низший алкил, или их соли. Изобретение может быть полезно для изготовления лекарственных препаратов, обладающих ингибирующей активностью в отношении агрегации тромбоцитов, сосудорасширяющей активностью. 2 с. и 4 з.п. ф-лы, 2 табл.

Изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям и их фармацевтически приемлемым солям, которые полезны в качестве лекарственных средств.

Известно, что некоторые соединения описаны, например, ЕР 0434034 А1.

Данное изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям. Более конкретно, данное изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям и их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают фармакологической активностью, такой как ингибирующая активность в отношении агрегации тромбоцитов, сосудорасширяющая активность, гипотензивная активность или тому подобные, и являются веществами, обладающими сродством к простагландин I₂ рецептору, к способам их получения, к фармацевтическим композициям, их содержащим, и к использованию их для промышленного изготовления лекарственных препаратов.

Следовательно, одна из задач данного изобретения состоит в получении новых гетероциклических соединений и их фармацевтически приемлемых солей.

Другой целью данного изобретения является разработка способов получения новых гетероциклических соединений и их солей.

Еще одна цель данного изобретения состоит в получении фармацевтических композиций, содержащих в качестве активного ингредиента названные гетероциклические соединения или их фармацевтически приемлемые соли.

Кроме того, еще одна цель данного изобретения состоит в разработке применения данных гетероциклических соединений и их фармацевтически приемлемых солей для промышленного изготовления лекарственных препаратов, используемых при терапевтическом и/или профилактическом лечении закупорки артерий, цереброваскулярного расстройства, цирроза печени, артериосклероза, ишемической болезни сердца, рестеноза после чрескожной транслуминальной пластической операции на коронарных сосудах, гипертензии и тому подобного.

Гетероциклические соединения данного изобретения могут быть представлены следующей формулой (I): где R¹- карбокси или защищенный карбокси, R² - арил, который может иметь подходящие заместитель (и), R³ - арил, который может иметь подходящие заместитель(и), A¹ - низший алкилен, A² - связь или низший алкилен и Q - обозначает или где обозначает цикло(низший)алкан или цикло(низший)алкен, каждый из которых может иметь подходящие заместитель(и).

Согласно данному изобретению, новые гетероциклические соединения (I) могут быть получены способами, которые иллюстрируются схемами, приведенными в конце описания.

Подходящими фармацевтически приемлемыми солями целевого соединения (I) служат обычные нетоксичные соли, включающие соль металла, такие как соль щелочного металла (например, соль натрия, соль калия и т.д.) и соль щелочноземельного металла (например, соль кальция, соль магния и т.д.), соль аммония, соль органического основания (например, соль триметиламина, соль триэтиламина, соль пиридина, соль пиколина, соль дициклогексиламина, соль N, N'-дибензилэтилендиамина, и т. д. ), соль органической кислоты (например, ацетат, малеат, тартрат, метансульфонат, бензолсульфонат, формиат, толуолсульфонат, трифторацетат, и т.д.), соль неорганической кислоты (например, гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат и т. д. ), соль аминокислоты (например, аргинин, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота и т.д.) и тому подобные.

Использованные в приведенной выше и последующих частях описания данной заявки соответствующие примеры и иллюстрации для разнообразных определений, входящих в рамки объема данного изобретения, подробно разъясняются ниже.

Подразумевается, что термин "низший" означает, если не оговорено особо, 1-6 углеродных атомов.

Подходящий "арил" может включать фенил, нафтил и тому подобные.

Подходящий "низший алкилен" может включать линейные или разветвленные алкилены с 1-6 углеродными атомами, такие как метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен или тому подобные, предпочтительно имеющие 1-3 углеродных атома.

Подходящий "низший алкил" может включать линейный или разветвленный алкил, имеющий 1-6 углеродных атомов, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, трет-пентил, гексил или тому подобный, предпочтительно алкил, содержащий 1-4 углеродных атома.

Подходящий "защищенный карбокси" может включать этерифицированный карбокси и тому подобные.

Подходящими примерами сложноэфирной части этерифицированного карбокси могут служить такие, как низший алкил сложный эфир (например, метиловый эфир, этиловый эфир, пропиловый эфир, изопропиловый эфир, бутиловый эфир, изобутиловый эфир, трет-бутиловый эфир, пентиловый эфир, гексиловый эфир и т. д. ), имеющий по крайней мере один подходящий заместитель(и), например, низший алканоилокси (низший) алкил сложный эфир [например, ацетоксиметил эфир, пропионилоксиметиловый эфир, бутирилоксиметиловый эфир, валерилоксиметиловый эфир, пивалоилоксиметиловый эфир, гексаноилоксиметиловый эфир, 1 (или 2)- ацетоксиэтиловый эфир, 1 (или 2, или 3)-ацетоксипропиловый эфир, 1 (или 2, или 4)-ацетоксибутиловый эфир, 1 (или 2)- пропионилоксиэтиловый эфир, 1 (или 2, или 3)-пропионилоксипропиловый эфир, 1 (или 2)-бутирилоксиэтиловый эфир, 1 (или 2)- изобутирилоксиэтиловый эфир, 1 (или 2)-пивалоилоксиэтиловый эфир, 1 (или 2)-гексаноилоксиэтиловый эфир, изобутирилоксиметиловый эфир, 2-этилбутирилоксиметиловый эфир, 3,3-диметил-бутирилоксиметиловый эфир, 1 (или 2)-пентаноилоксиэтиловый эфир и т.д.], низший алкилсульфонил(низший)алкил сложный эфир (например, 2-метилэтиловыйэфир и т.д.), моно(или ди, или три)-галоид(низший)алкил сложный эфир (например, 2-иодэтиловый эфир, 2,2,2-трихлорэтиловый эфир и т.д.), низший алкоксикарбонилокси(низший)алкиловый сложный эфир (например, метоксикарбонилоксиметиловый эфир, этоксикарбонилокси-метиловый эфир, 2-метоксикарбонилоксиэтиловый эфир, 1-этокси-карбонилоксиэтиловый эфир, 1-изопропоксикарбонилоксиэтиловый эфир и т. д.), фталидилиден-(низший)алкил сложный эфир или (5-низший алкил 2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)(низший)алкил сложный эфир [например, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил) метиловый эфир, (5-этил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил) метиловый эфир, (5-пропил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)этиловый эфир и т.д.]; низший алкенил сложный эфир (например, виниловый эфир, аллиловый эфир и т.д.); низший алкинил сложный эфир (например, этинил эфир, пропинил эфир и т.д. ); ар(низший)алкил сложный эфир, имеющий по крайней мере один подходящий заместитель(и), такой как моно(или ди, или три)-фенил(низший) алкил сложный эфир, имеющий по крайней мере один подходящий заместитель(и) (например, бензиловый эфир, 4-метоксибензиловый эфир, 4-нитробензиловый эфир, фенетил эфир, тритил эфир, бензгидрил эфир, бис(метоксифенил)метиловый эфир, 3,4-диметоксибензиловый эфир, 4-гидрокси-3,5-ди-третбутилбензиловый эфир и т.д.); арил сложный эфир, имеющий по крайней мере один подходящий заместитель(и) (например, фениловый эфир, 4-хлорфениловый эфир, толил эфир, трет-бутилфенил эфир, ксилил эфир, мезитил эфир, куменил эфир и т.д.); фталидил сложный эфир и тому подобные.

Подходящий "заместитель" в термине "арил имеющий подходящий заместитель(и)" может включать галоген, амино, гидрокси, низший алкокси, низший алкил, приведенный в качестве примеров выше, и тому подобные.

Подходящий "цикло (низший) алкан" может включать цикло-пропан, циклобутан, циклопентан и циклогексан.

Подходящий "цикло(низший)алкен" может включать цикло-пропен, циклобутен, циклопентен и циклогексен.

Подходящий "заместитель" в термине "цикло(низший)алкан или цикло (низший) алкен, каждый из которых может иметь подходящие заместитель (и)" может включать эпокси, гидрокси, низший алкокси и тому подобные.

Подходящий "низший алкокси" может включать метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, третбутокси, пентилокси, трет-пентилокси, гексилокси и тому подобные.

Подходящий "кислотный остаток" может включать галоген (например, хлор, бром, иод и т.д.), низший алканоилокси (например, ацетилокси и т.д.), сульфонилокси (например, метилсульфонилокси, фенилсульфонилокси, толилсульфонилокси и т.д.) и тому подобные.

Подходящий "галоген" может включать те же галогены, что приведены в качестве примеров выше.

Предпочтительными воплощениями целевого соединения (I) являются следующие: R¹ обозначает карбокси или защищенный карбокси (более предпочтительно этерифицированный карбокси, наиболее желательно низший алкоксикарбонил.

R² обозначает арил, который может иметь от одного до трех (более желательно один) подходящий заместитель(и) (более предпочтительно фенил или низший алкилфенил), R³ обозначает арил, который может иметь от одного до трех (более предпочтительно один) подходящий заместитель(и) (более желательно фенил или низший алкилфенил).

A¹ обозначает низший алкилен (более предпочтительно C₁-C₃ алкилен, наиболее желательно метилен), A² обозначает простую связь или низший алкилен (более желательно С₁-C₃ алкилен, наиболее предпочтительно метилен), и -Q- обозначает где цикло (низший) алкал или цикло (низший) алкен, каждый из которых может иметь от одного до трех (более желательно один или два) подходящих заместителя, выбранных из группы содержащей эпокси, гидрокси и низший алкокси).

Более предпочтительными воплощениями целевого соединения (I) являются следующие: R¹ обозначает карбокси или защищенный карбокси (более предпочтительно этерифицированный карбокси, наиболее желательно низший алкоксикарбонил), R² обозначает арил, который может иметь от одного до трех (более желательно один) подходящий заместитель(и) (более предпочтительно фенил или низший алкилфенил), R³ обозначает арил, который может иметь от одного до трех (более желательно один) подходящий заместитель(и) (более предпочтительно фенил или низший алкилфенил), A¹ обозначает низший алкилен (более желательно C₁-C₃ алкилен, наиболее предпочтительно метилен), A² - обозначает простую связь или низший алкилен (более желательно C₁-C₃ алкилен, наиболее желательно метилен) и -Q- обозначает цикло(низший)алкан, который может иметь заместитель, выбранный из группы, состоящей из эпокси, гидрокси и низшего алкокси или цикло(низший)алкена, цикло(низший)алкан, который может иметь один или два заместителя, выбранных из группы, содержащей эпокси и гидрокси, или цикло(низший)алкен, или цикло(низший)алкан).

Способы получения целевых и исходных соединений данного изобретения детально разъясняются ниже.

Способ 1 Соединение (I) или его соль могут быть получены взаимодействием соединения (II) или его соли с соединением (III) или его солью.

Эту реакцию обычно проводят в растворителе, таком как ацетонитрил, бензол, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, метиленхлорид, этиленхлорид, хлороформ, диэтиловый эфир, или любом другом растворителе, который не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию.

Температура реакции не имеет решающего значения и обычно реакцию выполняют как при охлаждении, так и при нагревании.

Реакцию проводят обычно в присутствии основания.

Подходящее основание может включать неорганическое основание, такое как гидроокись щелочного металла (например, гидроокись натрия, гидроокись калия и т.д.), гидроокись щелочноземельного металла (например, гидроокись магния, гидроокись кальция и т.д.), карбонат щелочного металла (например, карбонат натрия, карбонат калия и т.д.), карбонат щелочноземельного металла (например, карбонат магния, карбонат кальция и т.д.) или подобное им, и органическое основание, такое как три(низший)алкиламин (например, триметиламин, триэтиламин, диизопропилэтиламин и т. д. ), ди(низший)алкиланилин (например, диметиланилин и т.д.), пиридин или тому подобное.

Способ 2 Соединение (Ib) или его соль могут быть получены по реакции элиминирования карбокси защитной группы соединения (Iа) или его соли.

Подходящий способ этого взаимодействия может включать обычные реакции, такие как гидролиз, восстановление и тому подобные.

(i) Для гидролиза: Гидролиз обычно проводят в присутствии основания или кислоты, включая кислоту Льюиса.

Подходящее основание может включать неорганическое основание и органическое основание, такое как щелочной металл (например, натрий, калий и т.д. ), его гидроокись, или карбонат, или бикарбонат, триалкиламин (например, триметиламин, триэтиламин и т.д.), пиколин, 1,5-диазабицикло [4.3.0]-нон-5-ен, 1,4-диазабицикло [2.2.2]октан, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен или им подобные.

Подходящая кислота может включать органическую кислоту (например, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, трихлоруксусная кислота, трифторуксусная кислота и т.д.) и неорганическую кислоту (например, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, хлористый водород, бромистый водород и т.д.). Элиминирование с использованием кислоты Льюиса, такой как тригалоидзамещенная кислота (например, трихлоруксусная кислота, трифторуксусная кислота и т.д.) или тому подобная, желательно выполнять в присутствии катион улавливающих средств (например, анизол, фенол и т.д.).

Реакцию обычно проводят в растворителе, таком как вода, спирт (например, метанол, этанол и т.д.), метиленхлорид, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, их смеси или любом другом растворителе, не влияющем нежелательным образом на реакцию. В качестве растворителя могут быть также использованы жидкое основание или кислота. Температура реакции не имеет решающего значения, и реакцию обычно проводят как при охлаждении, так и при нагревании.

(ii) Для восстановления: Восстановление выполняют обычным способом, включающим химическое восстановление и каталитическое восстановление.

Подходящими восстанавливающими агентами для использования в химическом восстановлении являются комбинации металла (например, олово, цинк, железо и т.д.) или соединения металла (например, хлорид хрома, ацетат хрома и т.д.) и органической или неорганической кислоты (например, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, трифторуксусная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота и т. д.).

Подходящими катализаторами, используемыми в каталитическом восстановлении, служат обычные, такие как платиновые катализаторы (например, платиновая пластина, пористая платина, платиновая чернь, коллоидная платина, окись платины, платиновая проволока и т.д.), палладиевые катализаторы (например, пористый палладий, палладиевая чернь, окись палладия, палладий на угле, коллоидный палладий, палладий на сульфате бария, палладий на карбонате бария и т. д. ), никелевые катализаторы (например, восстановленный никель, окись никеля, никель Ренея и т.д.), катализаторы кобальта (например, восстановленный кобальт, кобальт Ренея и т.д.), катализаторы железа (например, восстановленное железо, железо Ренея и т.д.), медные катализаторы (например, восстановленная медь, медь Ренея, медь Ульмана и т.д.) и тому подобные. Восстановление обычно проводят в общепринятом растворителе, не оказывающем неблагоприятного воздействия на реакцию, таком как вода, метанол, этанол, пропанол, этилацетат, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, или в их смеси. Кроме того, в случае, когда вышеупомянутые кислоты, используемые в химическом восстановлении, являются жидкими, они также могут использоваться в качестве растворителя.

Температура реакции при таком восстановлении не является определяющей, и реакцию обычно проводят как при охлаждении, так и при нагревании.

Способ 3 Соединение (Id) или его соль могут быть получены по реакции окисления соединения (Ic) или его соли.

Окисление выполняют обычным способом, и подходящий окисляющий реагент может включать надкислоту (например, надбензойная кислота, м-хлорнадбензойная кислота, пероксимуравьиная кислота, надуксусная кислота и т.д.), и тому подобные.

Взаимодействие обычно осуществляют в общепринятом растворителе, таком как вода, спирт, (например, метанол, этанол, изопропиловый спирт и т.д.), тетрагидрофуран, диоксан, дихлорметан, этилен дихлорид, хлороформ, N,N-диметилформамид, N, N-диметилацетамид, или любом другом органическом растворителе, не оказывающем неблагоприятного воздействия на реакцию.

Реакционная температура не имеет решающего значения, и обычно реакцию выполняют как при охлаждении, так и при нагревании.

Способ 4 Соединение (Ie) или его соль могут быть получены по реакции восстановления соединения (Id) или его соли.

Это взаимодействие выполняют способом, аналогичным вышеупомянутому способу 2 и поэтому используют реагенты и реакционные условия (например, растворитель, реакционная температура и т.д.), которые могут быть соотнесены с соответствующими параметрами способа 2.

Способ 5 Соединение (If) или его соль могут быть получены по реакции восстановления соединения (Ic) или его соли.

Это взаимодействие может быть выполнено способом, аналогичным вышеупомянутому способу 2, и поэтому используемые реагенты и реакционные условия (например, растворитель, температура реакции и т.д.) могут быть соотнесены с соответствующими параметрами способа 2.

Способ 6 Соединение (Ig) или его соль могут быть получены по реакции окисления соединения (Ic) или его соли.

Это окисление может выполняться способом, аналогичным вышеупомянутому способу 3, и поэтому используемые реагенты и реакционные условия (например, растворитель, реакционная температура и т.д.) могут быть соотнесены с соответствующими параметрами способа 3.

Способ 7 Соединение (Ih) или его соль могут быть получены по реакции алкилирования соединения (Ie) или его соли.

Это взаимодействие может выполняться по способу, описанному в примере 20, раскрытому ниже, или аналогичным этому способом.

Способ 8 Соединение (Ij) или его соль могут быть получены по реакции восстановления соединения (Ii) или его соли.

Это взаимодействие может выполняться способом, аналогичным вышеупомянутому способу 2, и поэтому используемые реагенты и реакционные условия (например, растворитель, реакционная температура и т.д.) могут быть соотнесены с соответствующими параметрами способа 2.

Способ А- Соединение (Va) или его соль могут быть получены по реакции гидролиза соединения (IV) или его соли.

Это взаимодействие может быть выполнено по методике, раскрытой в получении 2, описанном ниже, или аналогичным ему способом.

Способ А- Соединение (VII) или его соль могут быть получены по реакции соединения (Va) или его соли с соединением (VI) или его солью.

Это взаимодействие может быть выполнено по способу, раскрытому в получении 3, описанном ниже, или аналогичным ему способом.

Способ А- Соединение (IX) или его соль могут быть получены по реакции соединения (VII) или его соли с соединением (VIII) или его солью.

Это взаимодействие может быть выполнено по способу, раскрытому в получении 4, описанном ниже, или аналогичным ему способом.

Способ B Соединение (XIIa) или его соль могут быть получены взаимодействием соединения (X) или его соли с соединением (XI) или его солью.

Это взаимодействие может быть выполнено по способам, описанным в получениях 6 и 7, описанных ниже, или аналогичными способами.

Способ C Соединение (IXa) или его соль могут быть получены по реакции дегидратации соединения (XII) или его соли.

Это взаимодействие может быть выполнено по способам, раскрытым в получениях 8 и 9, описанным ниже, или аналогичными способами.

Способ D Соединение (II) или его соль могут быть получены по реакции деалкилирования соединения (IX) или его соли.

Используемый в этом взаимодействии реагент может включать галоидтриалкилсилан (например, иодтриметилсилан и т.д.) тиоалкоголят щелочного металла (например, тиоэтилат натрия и т.д.), сульфид щелочного металла (например, сульфид натрия и т.д.), дифенилфосфид щелочного металла (например, литий дифенилфосфид и т.д.), алюминия галогенид (например, алюминий хлорид, алюминий бромид и т.д.), бора тригалогенид (например, бор трихлорид, бор трибромид и т. д. ), пиридина гидрохлорид, алкилмагний галогенид (например, метилмагний иодид и т.д.), литий галогенид (например, литий хлорид и т. д.) и тому подобные.

Реакцию обычно проводят в общепринятом растворителе, таком как вода, спирт, (например, метанол, этанол, диизопропиловый спирт и т.д.), тетрагидрофуран, диоксан, дихлорметан, этилендихлорид, хлороформ, N,N-диметилформамид, N, N-диметилацетамид или любом другом органическом растворителе, не оказывающем неблагоприятного воздействия на реакцию.

Температура реакции не является решающим фактором и взаимодействие обычно осуществляют как при охлаждении, так и при нагревании.

Способ E Соединение (IVa) или его соль могут быть получены взаимодействием соединения (X) или его соли с соединением (XIII) Эта реакция может быть проведена по способу, раскрытому в получении 1, описанном ниже, или аналогичным способом.

Способ F Соединение (V) или его соль могут быть получены взаимодействием соединения (ХIV) или его соли с соединением (XV) или его солью.

Это взаимодействие может быть выполнено по способу, раскрытому в получении 28, описанном ниже, или аналогичным ему способом.

Способ G Соединение (Va) или его соль могут быть получены по реакции элиминирования карбокси защитной группы соединения (Vb) или его соли.

Это восстановление может быть проведено способом, аналогичным вышеописанному способу 2, и поэтому используемые реагенты и реакционные условия (например, растворитель, реакционная температура и т.д.) могут быть соотнесены с соответствующими параметрами способа 2.

Способ H Соединение (Xa) или его соль могут быть получены по реакции восстановления соединения (ХVI) или его соли.

Это восстановление может быть проведено способом, аналогичным вышеупомянутому способу 2, и поэтому используемые реагенты и реакционные условия (например, растворитель, температура реакции и т.д.) могут быть соотнесены с соответствующими параметрами способа 2.

Способ I Соединение (ХVIa) или его соль могут быть получены взаимодействием соединения (ХVII) или его соли с соединением (ХVIII) или его солью.

Это взаимодействие может быть выполнено в соответствии со способом, раскрытым в получении 43, описанным ниже, или аналогичным ему способом.

Целевое соединение (I) данного изобретения и его фармакологически активная соль обладают фармакологическими свойствами, такими как ингибирующая активность в отношении агрегации тромбоцитов, сосудорасширяющая активность, гипотензивная активность, или тому подобными и являются веществами, обладающими сродством к простагландин I₂ рецептору, и, кроме того, могут быть использованы для лечения и/или профилактики закупорки артерий (например, хроническая артериальная закупорка и т.д.), цереброваскулярного расстройства, язвы желудка, гепатита, печеночной недостаточности, цирроза печени, артериосклероза, ишемической болезни сердца, рестеноза после чреcкожной транслуминальной коронарной пластической операции, гипертензии, воспаления, сердечной недостаточности, заболевания почек (например, почечная недостаточность, нефрит и т. д. ), диабетической нефропатии, периферического циркуляторного расстройства и тому подобных, и могут также быть использованы для защиты органов после трансплантации.

Для демонстрации полезности целевого соединения (I) ниже представлены фармакологические данные для характерного соединения.

i) Ингибирование агрегации тромбоцитов человека индуцированной АДФ.

[I] Испытуемое соединение: Изомер C, полученный в примере 2.

[II] Способ испытания: Образец крови получают от здоровых добровольцев и смешивают с 1/10 объема 3,8% цитрата натрия, pH 7,4. Цитратную кровь центрифугируют при 150 об. /мин х 10 мин и удаляют обогащенную тромбоцитами плазму (PRP). Оставшуюся кровь центрифугируют дополнительно 10 мин при 1500 об./мин для получения обедненной тромбоцитами плазмы (PРP), которую используют как эталон для агрегации тромбоцитов. Изучения агрегации проводят, используя HEMATRAGER 801 (NBS, Japan), - 8 канальный агрегометр. 25 мкл образец раствора и 225 мкл PRP смешивают и перемешивают при 1000 об./мин в течение 2 мин при 37^oC. Агрегацию индуцируют раствором АДФ при конечной концентрации 2,5 мкМ.

III Результат испытания (см табл. 1).

ii) Воздействие на среднее значение apтеpиaльного кровяного давления в сознании крыс.

[I] Испытуемое соединение; Натрий [3-[[(IS)-2-(4,5-дифенилоксазол-2-ил)-2- циклогексан-1-ил]метил] фенокси]ацетат [II] Способ испытания.

Самцам Spraguc Dawly крыс в возрасте 8-9 недель, проводят анастезию с помощью диэтилового эфира и вводят полиэтиленовую канюлю, заполненную раствором гепарина в бедренную артерию крыс для нзмерения среднего кровяного давления. Среднее эначение кровяного давления измеряют датчиком давления и регистрируют полиграфом. Через два часа после операции вводят перорально испытуемое соединение, суспендированное в 0,5% метилцеллюлозе в объеме 5 мл/кг. Пероральный гипотензивный эффект испытуемого соединения выражают в максимальном снижении (R_max). Вкратце R_max выражает максимальный % изменения по сравнению со средним значением кровяного давления, предшествующего введению испытуемого соединения.

[III] Результат испытания (см табл. 2) Фармацевтическая композиция данного изобретения может быть использована в виде фармацевтического состава, например, а твердой, полутвердой или жидкой форме (например, таблетка, пилюля, лепешка, капсула, суппозиторий, крем, мазь, аэрозоль, порошок, раствор, эмульсия, суспензия и т.д.), который включает целевое соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, подходящие для ректального, легочного (носовая или трансбуккальная ингаляция), назального, глазного, наружного (местного), перорального или парентерального (включая подкожное, внутривенное и внутримышечное) введения или инсуффляции.

Фармацевтическая композиция данного изобретения может содержать различные органические или неорганические носители, которые обычно используются в фармацевтических целях, такие как эксципиент (например, сахароза, крахмал, маннит, сорбит, лактоза, глюкоза, целлюлоза, тальк, фосфат кальция, карбонат кальция и т.д.), связывающее вещество (например, целлюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, полипропилпирролидон, желатин, гуммиарабик, полиэтиленгликоль, сахароза, крахмал и т.д.), дезинтегратор (например, крахмал, карбоксиметилцеллюлоза, кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилкрахмал, натриевый гликоль-крахмал, бикарбонат натрия, фосфат кальция, цитрат кальция и т.д.), смазывающее вещество (например, стеарат магния, тальк, лаурилсульфат натрия и т.д.), корригент (например, лимонная кислота, ментол, глицин, апельсиновый порошок и т.д.), консервант (например, бензоат натрия, бисульфит натрия, метилпарабен, пропилпарабен и т.д.), стабилизатор (например, лимонная кислота, цитрат натрия, уксусная кислота и т.д.), суспендирующее средство (например, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон, стеарат алюминия и т.д.), диспергирующее средство (например, вода), основной парафин (например, масло какао, полиэтиленгликоль, белый вазелин и т.д.).

Эффективный ингредиент может обычно вводиться в стандартной дозе от 0,01 мг/кг до 50 мг/кг, от 1 до 4 раз в день. Кроме того, приведенная выше дозировка может быть увеличена или снижена в соответствии с возрастом, весом, состоянием пациента или способом введения.

Приведенные далее получения и примеры даны только в целях более подробной иллюстрации данного изобретения.

Получение 1 Раствор трет-бутилата калия (4,10 г) в трет-бутанол-1,2-диметоксиэтане (1: 1, 38 мл) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору 2-[(3-метоксифенил)метил] циклогексанона (4,10 г) и (п-толуолсульфонил)метилизоцианида (4,10 г) в 1,2-диметоксиэтане при охлаждении льдом в течение 30 мин. Полученную смесь перемешивают при этой температуре 1 ч и при комнатной температуре 2 ч 30 мин. Затем к ней добавляют смесь диэтилового эфира и воды. Органический слой отделяют, промывают водой и раствором соли, сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Масляный остаток хроматографируют на силикагеле, используя н-гексан-этилацетат в качестве элюента, что дает 1-циано-2-[(3-метоксифенил)-метил]циклогексан (3,73 г) в качестве масла.

ИК (пленка): 2224, 1260 с м^-1 ЯМР (CDCl₃, ): 0.9-1.7 (16Н,m), 1.8-2.7(m) +3.10 (dd, J = 3.5 Гц, 13.4 Гц) + 13.4 Гц) +3.35 (m) всего 8H, 3.79 (3H, S), 3.80 (3H, S), 6.7-6.8 (6H, m), 7.1-7.3 (2H, m) (+) APCI масс спектр (m⁺/Z):230(М⁺1) Получение 2 Раствор 1-циано-2-[(3-метоксифенил)метил] циклогексана (3,60 г) и гидроокиси калия (2,82 г) в этиленгликоле (12,3 мл) нагревают при температуре кипения 5 ч, охлаждают до комнатной температуры и разбавляют водой и 5% водным раствором гидрокиси натрия. Полученную смесь промывают трижды диэтиловым эфиром, подкисляют концентрированной соляной кислотой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме, получая 2-[(3-метоксифенил)метил] циклогексанкарбоновую кислоту (3.11 г) в виде масла.

ИК (пленка); 2750-2350, 1700, 1260 см^-1 ЯМР (CDCl₃, ): 0.8-2.3(m) + 2.6-2.9 (m) общее 24H, 3.8 (6H, S), 6.6-6.7 (6H, m), 7.0-7.3 (2H, n) (-) APCI масс спектр (m⁺/Z); 247 (М⁺ -1) Получение 3 1-Этил-3-(3-диметиламинопропил) карбодиимид гидрохлорид (501 мг) добавляют к перемешиваемому раствору 2-[(3- метоксифенил)метил]циклогексанкарбоновой кислоты (500 мг), бензоина (427 мг) и 4-диметиламинопиридина (12.2 мг) в дихлорметане (10 мл) при охлаждении льдом. Полученную смесь перемешивают при этой же температуре 2 ч и при комнатной температуре 1 ч и затем добавляют к ней смесь этилацетата и 1н. соляной кислоты. Органический слой отделяют, промывают последовательно 1н. соляной кислотой, водным раствором бикарбоната натрия и раствором соли, сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя н-гексан-толуол в качестве элюента, что дает 2-оксо-1,2-дифенилэтил 2-[(3-метоксифенил)метил]циклогексанкарбоксилат (455 мг) в виде бесцветного масла.

ИК (пленка): 1725, 1690 см^-1 ЯМР (CDCl₃, ): 0.9-2.3 (40H, уширен.), 2.5-3.0 (8Н, m), 3.6-3.8 (12H, m), 6.59-6.61 (m) +6,68-6.76(m) общее 12H, 6.8- 6.9(4H,m), 7.0-7.5(36H,m), 7.9-8.0(8H,m) (+) APCI масс спектр (m⁺/Z): 433 (М⁺ +1) Получение 4 Раствор 2-оксо-1,2-дифенилэтил 2-[(3- метоксифенил)-метил]циклогексанкарбоксилата (440 мг) и ацетата аммония (593 мг) в уксусной кислоте (2,4 мл) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 ч и охлаждают до комнатной температуры и добавляют смесь воды и дихлорметана. Органический слой промывают водой и водным раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме, получая 2-[2-[(3-метоксифенил)метил]циклогексил] - 4,5-дифенилоксазол (394 мг).

ИК (пленка): 1600, 1260 см^-1 ЯМР (CDCl₂, ); 1.0-1.8 (14H, уширен. ), 2.0-2.4 (уширен.)+ 2.5-2.8(уширен. )+3.2-3.3(m) общее 10H, 6.6-6.7(6H, m), 7.1 (2H,m), 7.3-7.4(12H, m), 7.5-7.7(8H,m) (+) APCI масс спектр (m⁺/Z): 424 (М⁺ +1) Получение 5 1.0 М раствор трибромида бора в дихлорметане (1.25 мл) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору 2-[2-[(3-метоксифенил)метил]циклогексил] -4,5-дифенилоксазола (370 мг) в дихлорметане (2.0 мл) при охлаждении льдом. Полученную смесь перемешивают при той же температуре 2 ч и при комнатной температуре 22 ч, затем к смеси добавляют смесь этилацетата и водного раствора бикарбоната натрия. Органический слой промывают водным раствором бикарбоната натрия и раствором соли, сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Масляный остаток хроматографируют на силикагеле, используя н-гексанэтилацетат в качестве элюента, получая 2-[2-[(3-гидроксифенил)метил] циклогексил]-4,5-дифенилоксазол (303 мг) в виде сиропа.

ЯМР (CDCl₃): 0.8-1.1 (2H, m), 1.2-1.8(12H, уширен. ), 2.0-2.8 (m) + 3,25-3.28(m) общее 10H, 6.5-6.7(6H, m), 6.9-7.0 (2H,m), 7.2-7.4(12H,m), 7.5-7.7(8H,m) (+) APCI масс спектр (m⁺/Z): 410 (М⁺+1) Получение 6 К раствору 4,5-дифенилоксазола в тетрагидрофуране (100 мл) при -78^oC в атмосфере азота добавляют н-бутиллитий (в гексане, 1,7 н, 12 мл). Через 30 мин при той же температуре к смеси добавляют по каплям раствор 2-(3-метоксибензил)-циклопентанона (3,8 г) в тетрагидрофуране (10 мл). После перемешивания в течение 1 ч при 0^oC реакционную смесь выливают в смесь этилацетата (200 мл) и 1н. соляной кислоты (50 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и раствором соли, сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Масляный остаток хроматографируют (н-гексан-этилацетат: 5: 1-2:1) на силикагеле, получая 1-гидрокси- 1-(4,5-дифенилоксазол-2-ил)-2-(3-метоксибензил)циклопентан (8.0 г).

ИК (чистый): 3350-3400, 1600 см^-1 ЯМР (CDCl₃, ): 1.25-3.00(9H, m), 3.57, 3.71(3H, каждый s), 6.6-6.8 (3H, m), 7.0-7.8 (11H,m) Масс-спектр (m/е): 426 (M⁺ +1) Получение 7 1,5 М раствор литий диизопропиламид моно(тетрагидрофуран)а в циклогексане (19.9 мл) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору 4,5-дифенилоксазола (6.0 г) в тетрагидрофуране (36 мл) и диэтиловом эфире (18 мл) при охлаждении сухим льдом-четыреххлористым углеродом и смесь перемешивают при этой температуре некоторое время и некоторое время при 0^oC. К реакционной смеси при охлаждении сухим льдом-ацетоном добавляют раствор 2-[(3- метоксифенил)метил] циклогексанона (5,92 г) в тетрагидрофуране (16 мл) и полученную смесь перемешивают при этой температуре несколько часов. Затем реакционной температуре дают постепенно подняться до комнатной температуры и реакционную смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение ночи. Смесь обрабатывают водным раствором хлорида аммония и дают распределиться между этилацетатом и 1н. соляной кислотой. Этилацетатный слой отделяют и промывают последовательно 1н. соляной кислотой (дважды), водным раствором бикарбоната натрия и раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Масляный остаток хроматографируют (н-гексан-этилацетат (10:1)) на силикагеле. Первичный элюат дает 2-[(1RS,2RS)-1-гидрокси-2-[(3-метоксифенил)метил] циклогексил]-4,5-дифенилоксазол (4.48 г) в виде бледно-желтой пасты.

ИК (чистый): 3430, 1590, 1250 см^-1 ЯМР (CDCl₃, ): 1.5-1.8 (6H, уширен.), 1.91-1.96(2H, m), 2,25-2.65(3H, m), 3.22 (1H, s), 3.62(3H, s), 6.57-6.67(3H, m), 7.02-7.10(1H,m), 7.32-7.41(6H,m), 7.50-7.55(2H,m), 7.61-7.66(2H,m) Масс спектр ((+)APCI): 440 (M⁺+1) Следующий элюат дает 2-[(1RS, 2RS)-1-гидрокси-2-[(3- метoкcифенил)метил] циклoгекcил]-4,5-дифенилoкcaзoл (2.24 г) в виде бледно-желтой пасты.

ИК (чистый): 3410, 1590, 1240 см^-1 ЯМР (CDCl₃, ): 1.6-1.9 (7H, уширен.), 2.09-2.15 (2H, m), 2.20-2.26 (1H, m), 3.08 (1H, уширен, d, J =9,9 Гц), 3.52 (1H,s), 3.75(3H,s), 6.69-6.76(3H, m), 7.12-7.20 (1H, m), 7.34-7.45(6H,m), 7.58-7.72(4H,m) Масс спектр ((+)APCI): 440 (M⁺ +1) Получение 8 К раствору 1-гидрокси-1-(4,5-дифенилоксазол-2-ил)-2-(3-метоксибензил)циклопентана (8,0 г) в толуоле (160 мл) добавляют кислый сернокислый калий (2,6 г) и раствор перемешивают 1 ч при температуре кипения. После охлаждения раствор промывают водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и раствором соли и упаривают в вакууме. Масляный остаток хроматографируют на силикагеле, получая смесь (8,0 г) 1-(4,5-дифенилоксазол-2-ил)-5-(3-метоксибензил) циклопентана и 1-(4,5-дифенилоксазол-2-ил)-2-(3-метоксибензил)-циклопентена

ИК (чистый): 1590