Способ получения 5-гидроксиметил замещенных оксазолидинонов, способ получения 5-аминометил замещенных оксазолидиноновых аминов, оксазолидинонсульфонат

Способ получения 5-гидроксиметил замещенных оксазолидинонов, способ получения 5-аминометил замещенных оксазолидиноновых аминов, оксазолидинонсульфонат

Реферат

 

Изобретение относится к способу получения 5-гидроксиметил замещенных оксазолидинонов формулы (III) из карбаматов формулы (IIа) или трифторацетамида формулы (IIb) с использованием в качестве исходного вещества дигидрокси соединения формулы (I) или глицидола. Способ получения 5-аминометил замещенных оксазолидиноновых аминов формулы (VII) путем взаимодействия 5-гидроксиметил замещенных оксазолидинонов формулы (III) с сульфонирующим агентом и последующим взаимодействием полученного оксазолидинонсульфоната формулы (VIa-VId) с аммиаком при давлении меньшем, чем 207 кПа (2,1 ати). Новые производные оксазолидинонсульфоната формулы (VIa-VIb), где R₁ представляет (а), X¹ представляет Н или F, X¹² представляет Н или F, Q¹ представляет (b), Z² представляет -N(R⁷)-, -О-, R⁷ представляет R³-O-C(O)-, где R³ является фенилом, m = 1, n₁ = 0, 1 или 2, n₂ = 0, 1 или 2, n₃ = 5-(n₁+n₂). Технический результат - новый способ получения 5-гидроксиметил замещенных оксазолидинонов, новый способ получения 5-аминометил замещенных оксазолидиноновых аминов, новые производные оксазолидинонсульфоната. 3 с. и 15 з.п. ф-лы.

R₁-NH-COOM₂ IIa R₁-NH-CO-CF₃ IIb M₁-CH₂-CH(OH)-CH₂-OH I

Область техники, к которой относится изобретение Изобретение относится к способам получения 5-гидроксиметил замещенных оксазолидиноновых спиртов (III). Также раскрывается способ превращения 5-гидроксиметил замещенных оксазолидиноновых спиртов (III) в соответствующие оксазолидиноновые амины (VII), которые используют для получения оксазолидиноновых антибактериальных фармацевтических препаратов (VIII).

Уровень техники Патенты США N 5164510, 5182403 и 5225565 описывают используемые в качестве антибактериальных агентов 5'-индолинилоксазолидиноны, 3-(5'-индазолил)оксазолидиноны и фенолоксазолидиноны, замещенные в 3-положении конденсированными кольцами.

Патенты США 5231188 и 5247090 представляют используемые в качестве антибактериальных агентов различные трициклические [6.5.5] и [6.6.5]-конденсированные циклические оксазолидиноны.

В опубликованной международной заявке WO 93/09103 описаны антибактериальные соединения моно- и ди-галоидфенил-оксазолидинон, которые используют в качестве фармацевтических агентов в связи с их антибактериальным действием.

Патенты США N 4150029, 4250318, 4476136, 4340606 и 4461773 описывают синтез 5-гидроксиметилоксазолидинонов из аминов (R-NHX₁, где X₁ является -H или п-толуолсульфонилом) и R,S-глицидола (C*H₂-O-C*H-CH₂-OH), в котором атомы углерода, обозначенные знаком *, связаны между собой и циклизированы с образованием эпоксида. Смесь энантиомеров, полученных этим способом (представленная формулой R-NH-CH₂-CHOH-CH₂-OH), разделяют путем фракционной кристаллизации солей миндальной кислоты. Энантиомерно чистый R-диол превращают затем в соответствующие 5R-гидроксиметил замещенные оксазолидиноны (III) конденсацией с диэтилкарбонатом в присутствии метилата натрия. Эти 5R-гидроксиметил замещенные оксазолидиноны используют в качестве синтетических предшественников, применяемых в фармакологии оксазолидинонов. К недостаткам данного способа следует отнести излишнюю многостадийность процесса.

В J. Med. Chem., 32, 1673 (1989), Tetrahedron 45, 1323 (1989) и патенте США N 4948801 описан способ получения оксазолидинонов путем взаимодействия изоцианата (R-N= C=O) с (R)-глицидилбутиратом в присутствии каталитического количества комплекса бромид лития - трибутилфосфиноксид для получения соответствующего 5R-бутирилоксиметил замещенного оксазолидинона. Процесс проводят при 135-145^oС. Затем на следующей стадии эфир масляной кислоты гидролизуют с образованием соответствующего 5-гидроксиметил замещенного оксазолидинона. Относительно высокая стоимость и/или доступность изоцианата как исходного материала и необходимость использования высоких температур существенно снижают привлекательность этого способа.

Abstracts of Papers, 206^th National Meeting of the American Chemical Society, Chicago, IL, August, 1993; American Chemical Society: Washington, DC, 1993; ORGN 089; J. Med. Chem. 39, 673 (1996); J. Med. Chem. 39, 680 (1996); международные заявки WO 93/09103, WO 93/09103, WO 95/07271 и WO 93/23384; заявки PCT PCT/US95/12751 и PCT/US95/10992; Abstracts of Papers, 35^th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Francisco, CA, September, 1995; American Society for Microbiology: Washington, DC, 1995; Abstract N F208; Abstracts of Papers, 35^th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Francisco, CA, September, 1995; American Society for Microbiology: Washington, DC, 1995; Abstract N F207; Abstracts of Papers, 35^th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Francisco, CA, September, 1995; American Society for Microbiology: Washington, DC, 1995; Abstract No. F206; Abstracts of Papers, 35^th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Francisco, CA, September, 1995; American Society for Microbiology: Washington, DC, 1995; Abstract N F227 описывают реакцию карбамата с н-бутиллитием, диизопропиламидом лития или гексаметилдисилазидом лития при температуре от -78 до -40^oС и затем с глицидилбутиратом при -78^oС с последующим нагреванием до 20-25^oС для получения 5-гидроксиметил замещенных оксазолидинонов (III), где эфир расщепляется во время реакции.

Патенты США N 4062862 и 4236012 раскрывают способ получения оксазолидинонов, включающий взаимодействие эпоксида с первичным (в отсутствие любого заместителя на атоме азота) карбаматом в присутствии катализатора. Процесс "предпочтительнее всего проводят при температуре от 100 до 150^oС в течение нескольких часов".

Канадский патент N 681830 описывает способ получения оксазолидинонов, включающий взаимодействие арилового эфира глицидола с первичным карбаматом в присутствии щелочного катализатора (предпочтительно амида лития или гидроксида лития). Процесс ведут в "предпочтительном диапазоне температур от 150 до 165^oС". Продуктами процесса являются ариловые эфиры 5-гидроксиметил замещенных оксазолидинонов и при этом выход продукта невелик (40-78%).

В публикации J. Am. Chem. Soc. , 64, 1291 (1942) и в патенте США N 3547951 описывают способ превращения первичных спиртов в амины, который включает обработку метансульфонилхлоридом для получения мезилата (метансульфонат) с последующим взаимодействием мезилата с безводным аммиаком под высоким давлением в герметичном сосуде при температуре окружающей среды.

Известно также, что мезилаты первичных спиртов взаимодействуют с жидким аммиаком с образованием соответствующих первичных аминов, но при этом требуются высокая температура и высокое давление (6 ати). Обычно этот процесс не может быть использован в обычных реакторах общего назначения, а должен осуществляться в специальных реакторах, работающих при высоких давлениях.

Международная заявка WO 95/07271 раскрывает аммонолиз мезилата оксазолидинона.

Патент США N 4476136 описывает способ превращения 5-гидроксиметил замещенных оксазолидинонов (III) в соответствующие 5(S)-аминометил замещенные оксазолидиноны (VII), который включает обработку метансульфонилхлоридом с последующей обработкой фталимидом калия и затем гидразином. Эта последовательность реакций сопровождается образованием побочных продуктов, которые трудно отделить от целевого продукта.

J. Med. Chem., 32, 1673 (1989) и Tetrahedron 45, 1323 (1989) предлагают способ превращения 5-гидроксиметил замещенных оксазолидинонов в соответствующие 5S-ацетамидометил замещенные оксазолидиноны, который включает взаимодействие с метансульфонилхлоридом или тозилхлоридом (толилсульфонилхлоридом) с последующей обработкой азидом натрия, затем триметилфосфитом или двуокисью платины/водородом с последующей обработкой уксусным ангидридом или ацетилхлоридом для получения требуемых 5(S)-ацетамидометил замещенных оксазолидинонов. Известно, что азид натрия взрывоопасен.

Патент США N 5210303 предлагает способ превращения различных замещенных бензилхлоридов в соответствующие бензиламины путем нагревания с водным раствором аммиака в присутствии ароматических альдегидов для подавления диалкилирования. Диалкилированная примесь обычно является трудно удаляемой, см. Chem. Lett., 1057 (1978).

Сущность изобретения Предлагается способ получения 5-гидроксиметил замещенных оксазолидинонов общей формулы (III): где R₁ представляет где X¹ представляет -H или -F; X² представляет -H или -F; Q¹ представляет: Q¹ и X², взятые вместе, представляют где Z¹ является: a) -CH₂-, b) -CH(R⁴)-CH₂-, c) -C(O)- или d) -CH₂CH₂CH₂-; Z² является: a) -O₂S-, b) -O-, c) -N(R⁷)-, d) -OS- или e) -S-; Z³ является: a) -O₂S-, b) -O-, c) -OS- или d) -S-; A¹ является: a) H- или b) CH₃; A² является: a) H-, b) HO-, c) CH₃-, d) CH₃O-, e) R²O-CH₂-C(O)-NH-, f) R³O-C(O)-NH-, g) (C₁-C₂)алкил-O-C(O)-, h) HO-CH_2-, i) CH₃O-NH-, j) (C₁-C₃)алкил-O₂C-, k) CH₃-C(O)-, l) CH₃-C(O)-CH₂-, A¹ и A², взятые вместе, представляют: b) O= где R¹ является: a) -CHO, b) -COCH₃, c) -COCHCl₂, d) -COCHF₂, e) -CO₂CH₃, f) -SO₂CH₃ или g) -COCH₂OH; R² является: a) H-, b) CH₃-, c) фенил-CH₂- или d) CH₃C(O)-; R³ является: a) (C₁-C₃)алкил- или b) фенил-; R⁴ является: a) H- или b) HO-; R⁵ представляет: a) H-, b) (C₁-C₃)алкил-, c) CH₂=CH-CH₂- или d) CH₃-O-(CH₂)₂-; R⁶ является: a) CH₃-C(O)-, b) H-C(O)-, c) Cl₂CH-C(O)-, d) HOCH₂-C(O)-, e) CH₃SO₂-, g) F₂CHC(O)-, i) H₃C-C(O)-O-CH₂-C(O)-, j) H-C(O)-O-CH₂-C(O)-, l) HCCH-CH₂O-CH₂-C(O)- или m) фенил-CH₂-O-CH₂-C(O)-; R⁷ является: a) R²O-C(R¹⁰)(R¹¹)-C(O)-, b) R³O-C(O)-, c) R⁸-C(O)-, f) H₃C-C(O)-(CH₂)₂-C(O)-, g) R⁹SO₂-, i) HO-CH₂-C(O)-, j) R¹⁶-(CH₂)₂-, k) R¹³-C(O)-O-CH₂-C(O)-, l) (CH₃)₂N-CH₂-C(O)-NH-, m) NC-CH₂- или n) F₂-CH-CH₂-; R⁸ является: a) H-, b) (C₁-C₄)алкил, c) арил-(CH₂)_p, d) ClH₂C-, e) Cl₂HC-, f) FH₂C-, g) F₂HC- или h) (C₃-C₆)циклоалкил; R⁹ является: a) -CH₃, b) -CH₂Cl, c) -CH₂CH=CH₂, d) арил или e) -CH₂CN; R¹⁰ представляет H или CH₃-, R¹¹ представляет H или CH₃-; R¹² является: a) H-, b) CH₃O-CH₂O-CH₂- или c) HOCH₂-; R¹³ является: a) CH₃-, b) HOCH₂-, c) (CH₃)₂N-фенил или d) (CH₃)₂N-CH₂-; R¹⁴ является: a) HO-, b) CH₃O-, c) H₂N-, d) CH₃O-C(O)-O-, e) CH₃-C(O)-O-CH₂-C(O)-O-, f) фенил-CH₂-O-CH₂-C(O)-O-, g) HO-(CH₂)₂-O-, h) CH₃O-CH₂-O-(CH₂)₂-O- или i) CH₃O-CH₂-O-; R¹⁵ является: a) H- или b) Cl-; R¹⁶ является: a) HO- b) CH₂O- или c) F; m равняется 0 или 1; n принимает значения от 1 до 3; p принимает значения 0 или 1; арил является фенилом с числом заместителей ноль (0) или один (1), представляющих: a) -F, b) -Cl, c) -OCH₃, d) -OH, e) -NH₂, f) -(C₁-C₄)алкил, g) -O-C(O)-OCH₃, или h) -NO₂ и их защищенные формы, включающий (способ) взаимодействие гидрокси соединения, выбранного из группы, содержащей: a) (S)-, (R)-дигидрокси соединение формулы (I): M₁-CH₂-CH(OH)-CH₂-OH, (I) или его любую смесь, где M₁ является -Cl, -Br или -O-SO₂- -CH₃, или b) (S)-, (R)-глицидол (IV): C*H₂-C*H-CH₂-OH, (IV) или его любую смесь, где все атомы углерода, обозначенные знаком *, связаны с одним и тем же атомом кислорода (-O-) для образования трехчленного кольца, с карбаматом формулы (IIA): R₁-NH-CO-O-M₂, (IIA) или трифторацетамидом формулы (IIB): R₁-NH-CO-CF₃, (IIB) в присутствии катиона лития и основания, чья сопряженная кислота имеет pKa больше примерно 8, и где -O-M₂ представляет основание, чья сопряженная кислота имеет pKa в пределах между величинами приблизительно 8 и приблизительно 24, и где значения R₁ приведены выше.

Также описывается способ получения 5-аминометил замещенных оксазолидиноновых аминов формулы (VII): где R₁ определено выше, который (способ) включает (1) взаимодействие 5-гидроксиметил замещенных оксазолидиноновых спиртов формулы (III): где R₁ определено выше, с сульфонилирующим агентом, выбранным из группы, содержащей соединения формулы (V_a-V_d): O(SO₂-F)₂, (V_c) O(SO₂-CF₃)₂, (V_d) где n₁ = 0, 1 или 2; где n₂ = 0 - 4 при условии, что: если n₁ = 0, n₂ = 2, 3 или 4, если n₁ = 1, n₂ = 0 или 1, если n₁ = 2, n₂ = 0; где n₃ = 5-(n₁+n₂); где M₃ представляет Cl- или Br-, для получения соответствующего оксазолидинонсульфоната формулы (VI_a-VI_d): и (2) взаимодействие оксазолидинонсульфоната (VI_a-VI_d) с аммиаком при давлении меньшем 2,1 ати.

Подробное описание изобретения В способе получения 5-гидроксиметил замещенных оксазолидиноновых спиртов (III) можно использовать нециклические (S)-, (R)-дигидрокси соединения формулы (I) или любую их смесь, или (S)-, (R)-глицидол (IV), или любую смесь для сочетания с карбаматом (IIA) или трифторацетамидом формулы (IIB).

5-гидроксиметил замещенные оксазолидиноновые спирты (III) являются промежуточными продуктами при получении 5-аминометил замещенных оксазолидиноновых аминов (VII), которые могут быть ацилированы для получения используемых в фармацевтических целях 5-ациламидометил замещенных оксазолидиноновых (VIII) антибактериальных агентов. Ввиду наличия энантиомерного центра могут быть получены 5(R)-, 5(S)-ациламидометил замещенные оксазолидиноны (VIII) и их смеси, (S)-энантиомер 5-ациламидометил замещенного оксазолидинона (VIII) имеет антибактериальную активность, в то время как (R)-энантиомер ее не имеет. Энантиомер 5(S)-аминометил замещенного оксазолидинонового амина (VII) получают из энантиомера 5(R)-гидроксиметил замещенного оксазолидинонового спирта (III), который, в свою очередь, получается из (S)-дигидрокси соединения (I) или из (S)-глицидола (IV). Исходя из этого, желаемой и предпочтительной энантиомерной последовательностью является использование энантиомерно чистого (S)-дигидрокси соединения (I) или (S)-глицидола (IV) для получения (R)-5-гидроксиметил замещенного оксазолидинонового спирта (III), который используют для получения энантиомерно чистого (S)-5-аминометил замещенного оксазолидинонового амина (VII), который превращают в энантиомерно чистый (S)-5-ациламидометил замещенный оксазолидинон (VIII). Однако специалистам ясно, что можно легко осуществить аналогичные стадии процесса с иными энантиомерными формами и на любой стадии процесса нежелательную энантиомерную конфигурацию превратить в желаемую конфигурацию. Таким образом, использование химических реакций предлагаемого способа с любой из энантиомерных форм считается эквивалентным заявленным способам.

Дигидрокси соединения, M₁-CH₂-CH(OH)-CH₂-OH, формулы (I) и соединения глицидола C*H₂-C*H-CH₂-OH формулы (IV), где звездочкой * обозначены атомы углерода, связанные с одним и тем же атомом кислорода -(O)-, образуя трехчленное кольцо, известны квалифицированным специалистам в данной области или могут быть легко получены из известных компонентов с помощью методов, известных указанным специалистам. Предпочтительно, чтобы исходный гидрокси материал был дигидрокси соединением (I). Представляется предпочтительным, чтобы дигидрокси соединение (I) и глицидол (IV) являлись (S)-энантиомерами. Предпочтительно, чтобы M₁ представляло Cl-; предпочтительно, чтобы дигидрокси соединение (I) по пункту 5 формулы изобретения могло быть приобретено коммерческим путем.

Карбаматы R₁-NH-CO-O-M₂ формулы (IIA) и трифторацетамид R₁-NH-CO-CF₃ формулы (IIB) или известны квалифицированным специалистам в данной области, или могут быть легко получены из известных соединений с помощью известных специалистам способов. Природа удаляемой группы M₂ не важна, так как эта группа теряется в ходе реакции, как известно специалистам. Действующими M₂ (удаляемыми группами) являются те, для которых -O-M₂ является основанием, чья сопряженная кислота имеет pKa между примерно 8 и примерно 24. Предпочтительно M₂ включает: C₁-C₂₀ алкил, C₃-C₇ циклоалкил, - необязательно замещенный одним или двумя C₁-C₃ алкилами или F-, Cl-, Br-, I-.

CH₂=CH-CH₂-, CH₃-CH=CH-CH₂-, (CH₃)₂C=CH-CH₂-, CH₂=CH-, -CH=CH-CH₂-, -CH₂ - необязательно замещенное по одним или двумя -Cl, C₁-C₄ алкилами, -NO₂, -CN, -CF₃, 9-флуоренилметил, (Cl)₃C-CH₂-, 2-триметилсилилэтил -CH₂-CH₂-, 1-адамантил, ()₂CH-, CHC-C(CH₃)₂-, 2-фуранилметил, изоборнил, более предпочтительными удаляемыми группами являются C₁-C₄алкил или бензил. Любая другая удаляемая группа, работающая похожим образом, считается эквивалентной группам, определенным выше. Карбамат (IIA) и трифторацетамид (IIB) несут ароматическую/гетероароматическую группу (R₁-) 5-гидроксиметил замещенного оксазолидинонового спирта (III). Предпочтительно, чтобы R₁ был фенилом, замещенным одной -F и одной замещенной аминогруппой; более предпочтительно, чтобы R₁ являлся 3-фтор-4- [4-(бензилоксикарбонил)-1- пиперазинил] фенилом или 3-фтор-4-(морфолинил)фенилом. В зависимости от конкретных заместителей R₁, группы могут быть защищены, как это известно специалистам, способами, предотвращающими нежелательные побочные реакции. Например, если заместитель R₁ имеет свободную первичную или вторичную гидроксигруппу, не обязательно, но предпочтительно защитить ее с помощью защищающей спирт группы при образовании 5-гидроксиметил замещенных оксазолидиноновых спиртов (III). В общем, незащищенный спирт не будет вмешиваться в реакцию дигидрокси соединения (I) или глицидола (IV) с карбаматом (IIA) или трифторацетамидом (IIB) при получении 5-гидроксиметил замещенных оксазолидиноновых спиртов (III). Однако, незащищенный спирт будет, как правило, препятствовать превращению 5-гидроксиметил замещенных оксазолидиноновых спиртов (III) в соответствующие 5-аминометил замещенные амины (VII), так как очень трудно или даже невозможно избирательно защитить первичный или вторичный спирт по функциональной группе R₁ в присутствии другого первичного или вторичного спирта. Пригодные для защиты спирта группы хорошо известны специалистам, и предпочтительными являются C₁-C₅алкил, -CH₂-, CH₃-O-CH₂-, CH₃-, CH₃-S-CH₂-, -CH₂-O-CH₂-, тетрагидропиранил, CH₃CH(-O-C₂H₅)-, п-метоксибензил, п-метоксифенил, п-нитробензил, ()₃C-, (CH₃)₃Si-, [CH₃-CH(CH₃)]₃Si-, -(CH₃)₂Si-. Эти защитные группы удаляются известными специалистам способами. Например, если R₁ содержит гидрокси заместитель, он должен быть защищен в процессе превращения 5-гидроксиметил замещенного оксазолидинонового спирта (III) в 5-аминометил замещенный оксазолидиноновый амин (VII) или в 5-ациламидометил замещенный оксазолидинон (VIII). Если R₁ заместитель содержит свободный первичный или вторичный амин в качестве заместителя, то в этом случае он не должен быть защищен в ходе процесса образования 5-гидроксиметил замещенных оксазолидиноновых спиртов (III), но должен быть защищен в ходе превращения 5-гидроксиметил замещенных оксазолидиноновых спиртов (III) в соответствующие 5-аминометил замещенные оксазолидиноновые амины (VII) и 5-ациламидометил замещенные оксазолидиноны (VIII). Причина в том, что аминогруппа будет в основном подвергаться нежелательным побочным реакциям во время одной или более стадий превращения 5-гидроксиметил замещенных оксазолидиноновых спиртов (III) в соответствующие 5-ациламидометил замещенные оксазолидиноны (VIII). Следовательно, предпочтительно защитить любой аминовый заместитель в функциональной группе R₁ до проведения реакции дигидрокси соединения (I) или глицидола (IV) с карбаматом (IIA) или трифторацетамидом (IIB). Защитные группы для аминов хорошо известны квалифицированным специалистам. Предпочтительными аминозащитными группами являются (I) C₁-C₄ алкил, (II) -CH₂-, (III) ()₃C-, (IV) R_a-CO-, где R_a представляет (A) H-, (B) C₁-C₄ алкил, (C) C₅-C₇ циклоалкил, (D) (C₁-C₅алкил)-O-, (E) Cl₃C-CH₂-O-, (F) H₂C=CH-CH₂O-, (G) -CH= CH-CH₂-O-, (H) -CH₂-O-, (I) п-метоксифенил-CH₂-O-, (J) п-нитрофенил-CH₂-O-, (K) -O-, (L) CH₃-CO-CH₂-, (M) (CH₃)₃Si-O-, (V) R_b-SO₂-, где R_b представляет (A) (C₁алкил)-, (B) -, (C) п-метилфенил- и (D) -CH₂-. Предпочтительной аминозащитной группой является бензилоксикарбонил, который, как известно специалистам, может быть удален путем каталитической гидрогенизации. Нет ничего нового в использовании защитных групп в этих реакциях или в природе отдельных защитных групп. Все это хорошо известно специалистам в данной области. Как известно специалистам, защитные группы могут быть удалены после последней реакции, в которой защищенный заместитель должен подвергаться воздействию и сохраняться и удаляться после последующих реакций. Например, может быть предпочтительно сохранять защитную группу до тех пор, пока не будет завершена конечная стадия ацилирования. Заместитель R₁ может быть необязательно модифицирован после получения 5-ациламидометил замещенных оксазолидинонов (VIII) в зависимости от того, какие известные специалистам реакции для этого требуются.

Реакция дигидрокси соединений (I) или глицидола (IV) с карбаматом (IIA) или трифторацетамидом (IIB) приводит к образованию одинаковых 5-гидроксиметил замещенных оксазолидиноновых спиртов (III). Выбор использования дигидрокси соединения (I) или глицидола (IV) для получения отдельного 5-гидроксиметил замещенного оксазолидинонового спирта (III) может быть сделан произвольным образом. Нет такого исходного продукта, который был бы предпочтителен во всех случаях; нет такого предпочтительного в общем случае пути, который был бы основан только на законах химии. Решение включает коммерческую доступность каждого исходного реагента, его химическую и энантиомерную чистоту, его цену и т.д., что хорошо известно специалистам.

Один из способов предлагаемого изобретения представляет собой реакцию дигидрокси соединения (I) или глицидола (IV) с карбаматом (IIA) или трифторацетамидом (IIB) в присутствии катиона лития (Li⁺) и основания, чья сопряженная кислота имеет рКа больше примерно 8.

По способу требуется примерно один мольный эквивалент или дигидрокси соединения (I), или глицидола (IV)/эквивалент карбамата (IIA), или трифторацетамидов (IIB). Для проведения реакции требуется основание, природа которого не является критической, если только основание достаточно сильно для депротонирования карбамата (II). Реакционноспособными основаниями являются те, чья сопряженная кислота имеет pKa больше примерно 8. Предпочтительные основания включают соединения, выбранные из группы, включающей: алкокси соединения, содержащие от одного до семи атомов углерода, карбонат, метил, втор-бутил и трет-бутил карбанионы, три(алкил)амины, в которых алкильные группы содержат от одного до 4 атомов углерода, сопряженное основание карбамата (II), DBU, DBN, N-метилпиперидин, N-метилморфолин, 2,2,2-трихлорэтоксид и Cl₃C-CH₂-O-; наиболее предпочтительными основаниями являются алкокси с четырьмя или пятью атомами углерода. Предпочтительно, чтобы спиртовыми основаниями с четырьмя или пятью атомами углерода были трет-амилат или трет-бутоксид. Натриевые или калиевые основания в комбинации с солью лития (такие как хлорид лития или бромид лития) могут использоваться для формирования катиона лития и основания in situ.

Природа растворителя не является критичной. Пригодные растворители включают циклические эфиры, такие как THF, амиды, такие как DMF и DMAC, амины, такие как триэтиламин, ацетонитрил, и спирты, такие как трет-амиловый спирт и трет-бутиловый спирт. Выбор растворителя зависит от растворимости карбамата (IIA) или трифторацетамида (IIB), что известно опытным специалистам в данной области.

В случае, если исходный реагент является дигидрокси соединением (I), то наиболее благоприятным может быть взаимодействие дигидрокси соединения (I) с циклизирующим агентом до контактирования с карбаматом (IIA) или трифторацетамидом (IIB). Термин "циклизирующий агент" относится к основанию, которое циклизирует дигидрокси соединение (I) до глицидола (IV). Пригодные циклизирующие агенты включают основания, чья сопряженная кислота имеет pKa больше примерно 7; предпочтительными циклизирующими агентами являются бутоксид натрия, калия или лития, гидроксид натрия или калия, карбонат калия, DBU, амилат лития, натрия и калия, наиболее предпочтительным является трет-бутоксид калия. Предпочтительно проводить реакцию при температуре < 100^oС, более предпочтительно при температуре < 70^oС, еще более предпочтительно при температуре < 50^oС и наиболее предпочтительно проводить реакцию при температуре < 25^oС. Реакция может идти при комнатной температуре (приблизительно от 20 до 25^oС). При температуре около 20^oС реакция требует порядка 8 ч для полного завершения (в DMAC). Если желательна более быстрая реакция, реакцию можно вести при более высокой температуре. Как сказано выше, провести дифференциацию между первичными спиртами и вторичными спиртами затруднительно. При реакции циклизации образуется простой спирт. Например, бензиловый спирт образуется тогда, когда бензилкарбонат подвергают условиям циклизации. Этот спирт необходимо удалить для успешного превращения спирта в амин. Это совершается путем кристаллизации с использованием смеси этилацетат/гептан (1/2). Бензиловый спирт остается в растворе, а нужный оксазолидиноновый спирт выделяется в виде твердого вещества.

Схема C представляет способы превращения 5-гидроксиметил замещенных оксазолидиноновых спиртов (III) в соответствующие 5-аминометил замещенные оксазолидиноновые амины (VII). Вопросы защиты спиртовых и/или аминогрупп на функциональном фрагменте R₁ были рассмотрены выше. 5-гидроксиметил замещенные оксазолидиноновые спирты (III) взаимодействуют с сульфонилирующим агентом (V_a-V_d) четырех типов. Это O(SO₂-F)₂ (V_c) и O(SO₂-CF₃)₂ (V_d). M₃ представляет подвижную группу, которая включает Cl- или Br-; предпочтительно M₃ представляет Cl-. 5-гидроксиметил замещенные оксазолидиноны (III) взаимодействуют с сульфонилирующим агентом (V_a-V_d) с образованием в качестве промежуточного соединения оксазолидинонового сульфоната (VI_a-VI_d).

Превращение 5-гидроксиметил замещенных оксазолидинонов (III) путем сульфонирования в соответствующие оксазолидинонсульфонаты (VI) осуществляют взаимодействием 5-гидроксиметил замещенных оксазолидинонов (III) с по крайней мере одним мольным эквивалентом сульфонилирующего агента (V_a-V_d) в присутствии основания в инертном растворителе при температуре около 0^oС. Пригодные основания включают триэтиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, DABCO, DBU, DBN, н-бутиллитий, этилмагнийхлорид и их эквиваленты; предпочтительным является триэтиламин. Инертные растворители включают большинство органических растворителей, таких как метиленхлорид, THF, DMA, DMF, этилацетат и их эквиваленты; предпочтительным является метиленхлорид.

Реакцию превращения оксазолидиноновых сульфонатов (VI) путем аммонолиза в соответствующие 5-аминометил замещенные оксазолидиноновые амины (VII) ведут в открытых условиях или в негерметичных условиях, или в герметичных условиях, хотя предпочтительней вести ее в герметичных условиях.

В любом случае реакцию аммонолиза проводят путем взаимодействия оксазолидинонсульфоната (VI) с аммиаком (лучше водным), предпочтительно с растворителем или смесью растворителей. Предпочтительными растворителями являются те, в которых растворяются как оксазолидиноновые сульфонаты (VI), так и водный аммиак, потому что при растворении обоих контакт между ними обеспечен. Однако, процесс также проходит и с растворителями, которые лишь частично растворяют оксазолидиноновые сульфонаты (VI); недостатком является то, что реакция в целом проходит медленней. Для случая м-нитробензолсульфонатов предпочтительным растворителем является смесь ацетонитрил/изопропанол или THF/изопропанол. В системе создают пониженное давление. Затем систему закрывают или герметизируют, добавляют аммиак (предпочтительно водный аммиак) и нагревают до температуры ниже 50^oС, предпочтительно до температуры ниже 40^oС, предпочтительно до примерно 38^oС (около 0,21 ати). При температуре около 38-40^oС давление должно находиться в интервале от 0 до 0,7 ати, что намного ниже предельной нормы давления для реакторов общего назначения. При соблюдении этих условий при температуре около 60^oС давление составляет величину около 1,4 ати. Предпочтительно, чтобы реакцию аммонолиза проводили при давлении от 0 до 1,4 ати, предпочтительно от 0 до 0,35 ати и температуре около 60^oС или меньше. В альтернативном случае, реакцию проводят в открытой системе при кипячении с обратным холодильником. В этом случае температура будет несколько меньше, а реакция потребует несколько больше времени для полного своего завершения. Аммиак может быть водным, спиртовым или безводным; однако водный аммиак предпочтительней.

В другом случае взаимодействие с водным аммиаком может проводиться в присутствии ароматического альдегида (IX, Ar-CHO), предпочтительно салицилальдегида. 5-Аминометил замещенные оксазолидиноновые амины (VII) и альдегид (IX) образуют основание Шиффа формулы (оксазолидинон-N=CH-Ar), которое затем гидролизуют в присутствии водного раствора кислоты, как известно специалистам, с целью получения 5-аминометил замещенного оксазолидинонового амина (VII). Ароматический альдегид (IX) используют для подавления образования димера.

5-Аминометил замещенные оксазолидиноновые амины (VII) ацилируют известными средствами, таким как ацилгалогениды или ацилангидриды для образования соответствующего 5-ациламидометил замещенного оксазолидинона (VIII), см. схему D. Любые группы, защищающие спирт или амин, могут быть удалены после получения 5-ациламидометил замещенного оксазолидинона (VIII). Однако, как известно специалистам, они могут быть удалены и на более ранней стадии реакции в зависимости от конкретных заместителей.

Известно, что 5-ациламидометил замещенные оксазолидиноны (VIII) являются антибактериальными фармацевтическими агентами. R₂ выбирается из группы, состоящей из -H, C₁-C₁₂ алкила, необязательно замещенного одним или более галогенами, (C₃-C₇)цикло(C₅-C₉)алкила или -O-R_2a, где R_2a представляет C₁-C₆ алкил. Предпочтительно, чтобы R₂ представлял C₁алкил.

Определения и условные обозначения Определения и пояснения даны ниже для встречающихся во всем описании терминов, включая и формулу изобретения.

Условные обозначения для формул и определения переменных Химические формулы, представляющие различные соединения или молекулярные фрагменты в описании и в формуле изобретения, могут содержать переменные заместители в дополнение к точно определенным структурным признакам. Эти переменные заместители идентифицируются с помощью букв или букв с цифровыми индексами, например "Z₁" или "R_i", где i является целым числом. Эти переменные заместители могут быть или одновалентными, или двухвалентными, что означает, что они представляют собой группу, присоединенную к формуле одной или двумя химическими связями. Например, группа Z₁ будет представлять двухвалентную переменную, если она присоединена к формуле CH₃-C(=Z₁)H. Группы R_i и R_j будут представлять одновалентные переменные заместители, если они присоединены к формуле CH₃-CH₂-C(R_i)(R_j)-H. Когда химические формулы представлены в линейном виде, как это сделано выше, переменные заместители, заключенные в скобках, связаны с атомом, стоящим непосредственно слева от переменного заместителя, заключенного в скобки. Когда два или более последовательных переменных заместителя заключены в скобки, то каждый из последовательных переменных заместителей связан непосредственно с предшествующим атомом слева, который не заключен в скобки. Таким образом, в формуле, приведенной выше, R_i и R_j связаны с предшествующим атомом углерода. Кроме того, для любых молекул с определенной системой нумерации атома углерода, такой как стероиды, эти атомы углерода обозначены как C_i, где "i" является целым числом, соответствующим номеру атома углерода. Например, C₆ представляет 6 позицию или номер атома углерода в стероидном ядре, как это традиционно обозначается специалистами химии стероидов. Подобным образом обозначение "R₆" представляет переменный заместитель (одновалентный или двухвалентный) в C₆-положении.

Химические формулы или их составляющие, представленные в линейной форме, представляют атомы в линейной цепочке. Символ "-" в общем случае представляет связь между двумя атомами в цепи. Таким образом, соединение CH₃-O-CH₂-CH(R_i)-CH₃ обозначается как 2-замещенный-1-метоксипропан. Подобным же образом символ "=" представляет двойную связь, например, CH₂=C(R_i)-O-CH₃, и символ "" представляет тройную связь, например, HCC-CH(R_i)-CH₂-CH₃. Карбонильные группы представлены одним из двух способов: CO- или -C(=O), причем первый способ предпочтительней из-за своей простоты.

Химические формулы циклических (кольцевых) соединений или молекулярных фрагментов могут быть представлены в линейном виде. Так соединение 4-хлор-2-метилпиридин может быть представлено в линейном виде с помощью обозначения N*= C(CH₃)-CH= CCl-CH= C*H с условием, что атомы, помеченные звездочкой (*), связаны друг с другом с образованием кольца. Подобным образом циклический молекулярный фрагмент 4-(этил)-1-пиперазинил может быть представлен как -N*-(CH₂)₂-N(C₂H₅)-CH₂-C*H₂.

Жесткая циклическая (кольцевая) структура для любых соединений здесь определяет пространственное расположение относительно плоскости кольца для заместителей, прикрепленных к каждому атому углерода, входящему в жесткое циклическое соединение. В случае насыщенных соединений, имеющих два заместителя, связанных с атомом углерода, являющимся частью циклической системы, -C(X₁)(X₂)- оба заместителя могут находиться в аксиальном или экваториальном положении относительно кольца, и эти позиции могут обмениваться. Однако положение обоих заместителей относительно кольца и друг относительно друга остается фиксированным. Хотя любой заместитель временами может скорее лежать в плоскости кольца (экваториальной), чем выше или ниже плоскости (аксиальная позиция), один заместитель всегда находится выше другого. В химических структурных формулах, изображающих такие соединения, заместитель (X₁), находящийся "ниже" д