Новые производные барбитуровой кислоты и фармацевтическая композиция, обладающая активностью ингибирования металлопротеаз

Новые производные барбитуровой кислоты и фармацевтическая композиция, обладающая активностью ингибирования металлопротеаз

Реферат

 

Изобретение относится к новым производным барбитуровой кислоты и фармацевтической композиции, обладающей активностью ингибирования металлопротеаз. Новые производные барбитуровой кислоты соответствуют общей формуле I, в которой X, Y, Z являются кислородом, R₁ представляет группу W-V, где W является валентной связью или прямой или разветвленной С₁-С₄-алкильной группой, V является моноциклом, выбранным из необязательно замещенного фенила, пиридила, пиперидила, тиофенила, имидазолила, или бициклом, выбранным из нафтила, хинолинила, тетрагидрохинолила, тетрагидроизохинолила, бензимидазолила или индолила, каждый из которых может быть замещен, или W-V является необязательно замещенной С₁-С₂₀-алкильной группой, R₂, R₃ оба являются водородом, R₄, R₅ обозначают независимо друг от друга A-D, где А и D имеют различные значения, указанные в формуле изобретения, или R₄, R₅ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют кольцо, которое может прерываться дополнительно атомом N и может быть замещено, как указано в формуле изобретения. Фармацевтическая композиция включает по меньшей мере одно соединение формулы I и дополнительно обычные вещества-носители и вспомогательные вещества. 3 с. и 5 з.п. ф-лы, 2 табл.

В нормальной ткани имеется равновесие между синтезом и деградацией. Внеклеточный матрикс деградирует под воздействием протеаз, которые относятся по меньшей мере к трем группам матричных металлопротеаз. Это коллагеназы, желатиназы и стромлизины. В норме имеются специфические ингибиторы этих катаболических ферментов такие, как ₂ макроглобулины и ММР (=тканевый ингибитор металлопротеаз ММР), таким образом, избыточная деградация внеклеточного матрикса не происходит. Относящейся к протеазам группой являются адамализины. Известным членом группы адамализинов является ТАСЕ (TNF--конвертирующий фермент).

Охарактеризовано, по меньшей мере 11 различных и все же высокогомологичных видов ММР, включая интерстициальную коллагеназу фибробластов (MMP-1, HFC), нейтрофильную коллагеназу (ММР-8, HNC), две желатиназы, стромлизины (такие, как HSL-1) и HPUMP (в качестве недавнего обзора смотри Birkedal-Hansen, Н. , Moore, W.G.I., Bodden, М.К., Windsor, L.J., Birkedal-Hansen, В., DeCarlo, A., Engler, J.A., Critical Rev. Oral Biol. Med. (1993), 4, 197-250. Эти протеиназы имеют ряд одинаковых структурных и функциональных признаков, но различаются в их специфичности в отношении субстрата. Только HNC и HFC способны к расщеплению нативных трехспиральных коллагенов типа I, II и III по одной связи с образованием фрагментов, составляющих 3/4 и 1/4 длины нативной цепи. Это приводит к понижению температуры плавления коллагенов и делает их доступными для последующего воздействия других матричных расщепляющих ферментов.

Однако неконтролируемая избыточная деградация этого матрикса представляет собой характерную черту многих патологических состояний, например, входит в клиническую картину ревматоидного артрита, остеоартрита, множественного склероза, имеет место при образовании метастазов опухоли, язве роговицы, воспалительных заболеваниях и инвазиях, а также при заболеваниях костей и зубов.

Можно предположить, что введение ингибиторов матричных металлопротеаз будет благоприятно сказываться на патогенезе этих заболеваний. В настоящее время ряд соединений известен в литературе (см., например, обзорную статью Nigel R.A., Beeley et al. Curr. Opin ther. Patents 4 (1), 7, (1994), или они описаны в патентной литературе, в основном это пептиды с остатком гидроксамовой кислоты, тиолом или фосфиновой группой в качестве группы, связывающей цинк, (см. , например, среди других WO-A-9260/9563 от Glycomed, ЕР-А-497192 от Hoffman-LaRoche, WO-A-9005719 от British Biotechnology, EP-A-489577 от Celltech, EP-A-320118 от Beecham, US-A-4595700 от Searle).

Некоторые из этих соединений имеют высокую активность в качестве ингибиторов матричных металлопротеаз, но только обладают очень низкой оральной доступностью. Было обнаружено, что заявленные новые производные барбитуровой кислоты очень эффективны в качестве ингибиторов матричных металлопротеаз и имеют хорошую оральную доступность.

Следовательно, настоящее изобретение относится к веществам общей формулы I в которой X, Y и Z являются кислородом, R₁ представляет группу W-V, в которой W является валентной связью или прямой или разветвленной C₁-C₄-алкильной группой, V является моноциклом, выбранным из фенила, необязательно замещенного гидрокси, низшим алкилом, низшим алкокси, фенилом, фенокси; пиридила, пиперидинила, тиофенила, имидазолила или бициклом, выбранным из нафтила, хинолинила, тетрагидрохинолила, тетрагидроизохинолила, бензимидазолила, индолила, каждый из которых может быть замещен, или W-V является С₁-С₂₀-алкильной группой, необязательно замещенной аминогруппой, гидрокси, низшей ациламиногруппой, карбоксигруппой, аминокарбонилом, низшим алкиламинокарбонилом, аминокарбонил-низшималкиламинокарбонилом, низшим алкилом, низшим алкоксилом, низшим алкоксиалкоксилом, R₂ и R₃ оба являются водородом, R₄ и R₅ обозначают независимо друг от друга A-D, где А карбоксиамидом, алкоксикарбонилом, амино или аминокарбонилом, необязательно один или два раза замещенными низшим алкилом, нитрилом, оксогруппой, тиокарбоксамидом, алкокситиокарбонилом, алкилмеркаптокарбонилом, фосфоном, алкилфосфоном, диалкилфосфоном, алкилсульфониламидом, их фармакологически приемлемые соли или их эфиры карбоновых кислот, при условии, что когда -NR₄R₅ представляет незамещенное пиперидиновое кольцо, тогда R₁ не может быть фенилом, метилом, этилом, пропилом, алкилом или кротонилом и, когда -NR₄R₅ представляет диэтиламиногруппу, тогда R₁ не может быть метилом, этилом или кротонилом.

Предпочтительны следующие соединения формулы I: Соединение формулы I, в котором моноцикл G обозначает фенил, пиридил, пиримидинил или пиридазинил.

Соединение формулы I, в котором W в R₁ обозначает радикал метил, этил или бутил; V обозначает радикал фенил, пиридил, имидазолил или W-V обозначает радикалы н-октил, н-децил или бифенил.

Соединение формулы I, в котором азот, R₄ и R₅ образуют пиперазин или пиперидин, оба из которых замещены в 4- положении.

Соединение формулы I, которое представляет собой 5-(4'-бифенил)-5-[N-(4-нитрофенил) пиперазинил] барбитуровую кислоту.

Объектом изобретения также является фармацевтическая композиция, обладающая активностью ингибитора матричных металлопротеаз, включающая по меньшей мере одно соединение формулы I по одному из п.п. 1-5 и дополнительно обычные вещества-носители и вспомогательные вещества.

Изобретение относятся к соединениям формулы I: в которой X, Y и Z являются кислородом, R₁ представляет группу W-V, в которой W является валентной связью или прямой или разветвленной С₁-С₄-алкильной группой, V является моноциклом, выбранным из фенила, необязательно замещенного гидрокси, низшим алкилом, низшим алкокси, фенилом, фенокси; пиридила, пиперидинила, тиофенила, имидазолила или бициклом, выбранным из нафтила, хинолинила, тетрагидрохинолила, тетрагидроизохинолила, бензимидазолила, индолила, каждый из которых может быть замещен, или W-V является С₁-С₂₀-алкильной группой, необязательно замещенной аминогруппой, гидрокси, низшей ациламиногруппой, карбоксигруппой, аминокарбонилом, низшим алкиламинокарбонилом, аминокарбонил-низшималкиламинокарбонилом, низшим алкилом, низшим алкоксилом, низшим алкоксиалкоксилом, R₂ и R₃ оба являются водородом, R₄ и R₅ обозначают независимо друг от друга A-D, где А представляет связь, C₁-С₈-алкил, С₁-С₄-ацил, который может прерываться гетероатомами, выбранными из О, SO₂, и, в котором алкильная группа может быть замещена аминогруппой; сульфонил, аминокарбонил, алкоксикарбонил, оксикарбонил, D представляет собой водород, моноцикл, выбранный из фенила, пиридила, пиперидинила, циклогексила, фурила, имидазолила, пирролидинила, тиофенила, или бицикл, выбранный из нафтила, индолила, тетрагидрохинолила, флуоренила, каждый из которых может быть замещен или R₄ и R₅ вместе с атомом азота, с которым они соединены, представляют кольцо, которое необязательно может прерываться дополнительным атомом N, упомянутое кольцо необязательно может быть замещено один или несколько раз гидроксилом, алкоксилом, амино, алкиламино, диалкиламино, нитрилом или E-G, где E представляет валентную связь, С₁-С₄ алкил, который необязательно замещен гидрокси; С₂-С₄-алкенил; G представляет водород, 6-членный ароматический моноцикл, имеющий 0, 1 или 2 атома азота, причем остальные атомы в моноцикле являются атомами углерода, где моноцикл является незамещенным или замещенным заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, -NH₂, -NO₂, -SO₂NH₂, -SO₂CH₃, ацетила и циано, радикалы, перечисленные для R₁, R₄ и R₅ могут быть необязательно один или несколько раз замещены галогеном, гидроксилом, алкилом, гидроксиалкилом, алкоксилом, алкилтиогруппой, алкилсульфинилом, алкилсульфонилом, амино, алкиламино, диалкиламино, нитрогруппой, карбоксилом, карбоксиамидом, алкоксикарбонилом, амино или аминокарбонилом, необязательно один или два раза замещенными низшим алкилом, нитрилом, оксогруппой, тиокарбоксамидом, алкокситиокарбонилом, алкилмеркаптокарбонилом, фосфоном, алкилфосфоном, диалкилфосфоном, алкилсульфониламидом и их фармакологически приемлемые соли для получения фармацевтической композиции, обладающей активностью ингибировать матричные металлопротеазы.

В частности, для получения фармацевтической композиции, обладающей активностью ингибировать адамализины.

Соединения формулы I, фармакологически приемлемые соли или их пролекарства, могут быть использованы для получения фармацевтических средств.

Среди перечисленных значений радикалов дополнительно можно указать следующее.

Под моноциклами, перечисленными в случае R₁, R₄ и R₅, понимаюся насыщенные или ненасыщенные кольца с 3-8, предпочтительно с 5-7 атомами углерода, которые необязательно прерываются один или несколько раз гетероатомами, такими как азот, кислород или сера, особенно радикалы циклопентил, циклогексил, циклогептил, морфолинил, тиаморфолинил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, фенил, пиридил, пиpимидинил, пиридазинил, пиразинил, фурил, тиофенил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, изоксазолил, 1,2,3-триазолил или 1,2,4-триазолил. Помимо всего прочего, в качестве заместителей могут подразумеваться низший алкил, алкоксил и галоген.

Под бициклами, перечисленными для R₁, R₄ и R₅ понимается конденсированный бицикл или бицикл типа моноцикл₁-L-моноцикл₂, где L обозначает валентную связь, С₁-С₄-алкилгруппу, С₂-С₄-алкенилгруппу, кислород или -С(O)-группу.

Предпочтигельно бицикл является радикалом таким, как радикал нафтил, тетрагидронафтил, декалинил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, индолил, бензимидазолил, индазолил, оксиндолил, бензофуранил, бензотиофенил, бензтиазолил, бензоксазолил, пуринил, бифенил или (4-фенокси фенил и особенно нафтил, бифенил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил, индолил или бензимидазолил.

Радикалы, перечисленные для R₁, R₄ и R₅, необязательно могут быть один или несколько раз замещены галогеном, гидроксилом, тиогруппой, алкилом, гидроксиалкилом, алкоксилом, алкилтиогруппой, алкилсульфинилом, алкилсульфонилом, амино, алкиламино, диалкиламино, нитрогруппой, карбоксилом, карбоксиамидом, алкоксикарбонилом, аминогруппой или аминокарбонилом, необязательно один или дважды замещенными низшим алкилом, нитрилом, оксогруппой, тиокарбоксиамидом, алкокситиокарбонилом алкмеркаптокарбонилом, фосфоном, алкилфосфоном, диалкилфосфоном, алкилсульфониламидо, ариламино, арилом, гетарилом, арилоксилом, арилтиогруппой, арилсульфинилом, арилсульфонилом или ацилом.

В этом случае предпочтительны галоген, гидрокси-, оксо-, тио-, алкокси-, алкилтио-, амино-, аминокарбонил-, карбоксил-или ацилгруппы.

Низший алкил представляет C₁-C₆-алкил, предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил или трет.-бутил.

Низший ацил в радикалах R₂ и R₃, более всего представляет -С(O)-С₁-С₆-алкил или -С(O)Н, предпочтительно ацетильную группу.

Алкильные радикалы в R₁, R₄ и R₅ необязательно могут прерываться один или несколько раз гетероатомами (О, S, NH).

Алкил в радикалах R₄ и R₅ обозначает таковой или в комбинации с радикалом алкоксилом, алкилтиогруппой, арилсульфонилом, алкилсульфонилом, алкиламинокарбонилом, ариламинокарбонилом, алкиламино, алкоксикарбонилом, арилоксикарбонилом, алкиламинотиокарбонилом, ариламинотиокарбонилом, радикал с прямой, разветвленной цепью, насыщенный или ненасыщенный с 1-11, предпочтительно 1-8 атомами углерода, такой, как, например, радикал метил, этил, пропил, пентил, октил, аллил, пропаргил, 2,4-пентадиенил, изопропил, вторичный бутил, 3-метилбутил, 2-гидроксигексил и особенно метил, пропил, изопропил, пентил, октил, аллил, 3-метилбутил, 2-гидроксигексил и пропаргил.

Арил, также в комбинации с арилоксилом, арилтиогруппой, арилсульфонилом, ариламинокарбонилом, арилоксикарбонилом, ариламинотиокарбонилом понимается как радикал фенил или нафтил, которые могут необязательно быть замещены галогеном, низшим алкилом или алкоксилом.

С₁-С₂₀-алкильной группой, перечисленной для R₁, является насыщенный радикал с прямой или разветвленной цепью такой, как, например, метил, этил, пропил, бутил, пентил, октил, децил, ундецил, изобутил, 3-метилбутил или 7-метилоктил. В качестве заместителей более всего следует иметь ввиду радикалы гидроксил и амин. Алкильные цепи могут один или несколько раз прерываться кислородом, азотом или серой. Наиболее предпочтительным гетероатомом для прерывания является кислород (эфирная связь) или -C(O)NH-(амидная связь). Наиболее предпочтительными радикалами, прерывающимися гетероатомом, являются -(CH₂-CH₂O)_n-(CH₂)_mH и n=2 или 3, m-1 или 2.

W в R₁ предпочтительно является радикалом метилом, этилом, бутилом или гексилом; V особенно является радикалом фенилом, пиридилом, имидазолилом, которые необязательно могут быть более всего замещены низшим алкилом, гидроксилом, алкоксиамидом, сульфонамидом или галогеном. Наиболее предпочтительными радикалами для R₁ являются радикал С₆-С₁₂-алкил или радикал -(CH₂)_n-С₆H₄-(CH₂)_mH, где m и n равны или меньше 8, (CH₂)-группа необязательно прерывается кислородом, серой или NH, и один или два атома углерода фенильного кольца замещены гетероатомами N. Алкильная, арильная, гетарильная группы необязательно замещены небольшими полярными заместителями.

Наиболее предпочтительными радикалами в отношении R₁ являются радикалы типа n-октила, n-децила, бифенила или октила или децила, имеющие два или три гетероатома кислорода, как, например, 2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил, 2-(2-этоксиэтокси) этил или типа бифенила, имеющие один или два гетероатома азота. Связывающий моноцикл необязательно замещен в орто-положении и концевой моноцикл бифенила или радикал типа бифенила необязательно замещен в орто- или пара-положении небольшим полярным заместителем, таким, как -NH₂, -NO₂, -SO₂NH₂, -SO₂CH₃, ацетилом, гидроксилом, метокси-, этокси-, или нитрильной группой. Более предпочтительно замещение в пара-положение концевого моноцикла.

Под галогеном понимается хлор, бром, йод и предпочтительно хлор.

Гетарильные радикалы, перечисленные для R₄ и R₅, предпочтительно означают кольца пиридина, пиразина, пиперазина, имидазола, тиазола, тиофена или индола, предпочтительно это пиридиновое, имидазольное и тиофеновое кольцо.

Ацильный радикал, перечисленный для R₄ и R₅, означает радикал с 1-10, предпочтительно 6-8 атомами углерода, такой, например, как радикал гексаноил или октаноил. Алкильная группа может прерываться один или несколько раз гетероатомами или гетероатомными группами, подобными S, О, NH, SO₂, амидо или карбонилом. Эти радикалы могут замещаться аминогруппами, алкильными группами, арильными группами, арилалкильными группами, алкиламиногруппами, диалкиламиногруппами, алкоксигруппами и ароматическими соединениями. В этом случае это могут быть остатки аминокислот, предпочтительно, остаток фенилаланина или триптофана.

Если R₄ и R₅ вместе образуют кольцо с атомом азота, с которым они соединены, то это 5-7-членные кольца, предпочтительно 6-членное кольцо. Предпочтительны кольца пиперидина, пиперазина, тетрагидрохинолина и тетрагидроизохинолина, бицикло (9.4.0) пентадецила и 1,2,3,4-тетрагидробензо (g) изохинолина.

Если соединения, имеющие общую формулу I, содержат один или несколько асимметричных атомов углерода, оптически активные соединения с общей формулы I, также являются предметом настоящего изобретения.

Независимо друг от друга предпочтительным значением для X, Y, Z является кислород, для R₂ и R₃ - это водород. Более предпочтительна комбинация, если X, Y и Z каждый является кислородом и R₂ идентичен с R₃, и оба являются водородом.

Предпочтительно, чтобы R₄ и R₅ - оба не представляли водород.

Термин "несколько" в отношении гетероатомов в моноциклах или бициклах предпочтительно означает один, два или три, более предпочтительно один или два атома, наиболее предпочтительным гетероатомом является азот.

Термин "несколько" в отношении заместителей или замещения предпочтительно означает от одного до пяти таковых, более предпочтительно один, два или три, наиболее предпочтительно один или два.

Термин "гетероатом" в отношении алкильной или ацильной групп означает предпочтительно кислород или NH, более предпочтительно кислород.

Заместители моноциклов или бициклов R₁, R₄ и R₅, представляют собой галоген, нитрогруппу, гидроксил, алкоксил, амино, алкиламино, диалкиламино, галогенметил, дигалогенметил, тригалогенметил, фосфоно, алкилфосфоно, диалкилфосфоно, SO₂NH₂, SO₂NH (алкил)₂, SO₂N (алкил)₂, SO₂ (алкил), ацетил, формил, нитрил, COOH, COO-алкил, -ОС(O)-алкил, -NHC(O)O-алкил, ОС(O)O-арил, NHC(S)NH₂, -NHC(S)NH-алкил, -NHC(O)-арил.

Предпочтительной кольцевой структурой, образуемой азотом, R₄ и R₅, является пиперазин или пиперидин, которые оба замещены предпочтительно в 4-м положении. В случае пиперидина 4-ое положение необязательно замещено вторым заместителем гидроксилом, амино, алкиламино, диалкиламино или алкоксилом. 4-ое положение пиперидина также может образовать двойную связь с заместителем в 4-ое положении.

Предпочтительными заместителями в 4-ое положении пиперидина или пиперазина являются 6-членные ароматические моноциклы, которые более предпочтительно замещены в пара-положении небольшими полярными заместителями такими, как гидроксил, низший алкоксил, амино, низший алкиламино, низший диалкиламино, нитрогруппа, нитрил, SO₂NH₂, SO₂NH низший алкил, SO₂ низший алкил. 6-членный ароматический моноцикл предпочтительно связан с 4-м положением через валентную связь или пространственную группу низшего алкила.

В случае, если R₄ является водородом, низшим алкилом, низшим алкиларилом, тогда предпочтительно R₅ является производным ацила, предпочтительно замещенным моноциклом или низшим алкиларилом; или -chr₅₀-chr₅₁-NR₅₂-R₅₃, R₅₀ и R₅₁ независимо друг от друга являются водородом, низшим алкилом, низшим алкоксилом. R₅₂ означает водород или низший алкил, R₅₃ означает 6-членный ароматический моноцикл, который необязательно один или несколько раз замещен и связан с азотом предпочтительно через валентную связь или пространственную группу низшего алкила.

Наиболее предпочтительными комбинациями значений в общей формуле I являются X равен Y равен Z равен кислороду и R₂ равен R₃ равен водороду и R₁ равен радикалу типа н-октила, н-децила, бифенила или октила, или децила, имеющих два или три гетероатома кислорода, подобно радикалам 2-(2- (2-метоксиэтокси)этокси)этил, 2-(2-этоксиэтокси)этил или типа бифенила, имеющих один или два гетероатома азота; где мостиковый моноцикл необязательно замещен в орто-положении и концевой моноцикл бифенила или радикал типа бифенила необязательно замещен в орто- или предпочтительно в пара-положении небольшим полярным заместителем типа NH₂, -NO₂, -SO₂NH₂, -SO₂CH₃, ацетильной, гидроксильной, метоксильной, этоксильной или нитрильной группы и R₄ и R₅ образуют с азотом, к которому они присоединены, пиперазин или пиперидин, которые оба замещены в 4 положении кольцом фенила, пиридила или пиразидила, которое предпочтительно замещено в пара-положении небольшим полярным заместителем; в случае пиперидина 4 положение может быть дополнительно замещено гидроксилом, низшим алкоксилом, нитрилом или амино, который может быть моно- или дизамещенным низшим алкилом.

Соединения общей формулы I могут быть синтезированы хорошо известными способами, предпочтительными тем, что а) соединения общей формулы II в которых X, Y, Z, R₁, R₂ и R₃ имеют вышеупомянутые значения и Т представляет уходящую группу такую, как Hal или OSO₂R₆. Hal означает хлор, бром или йод и R₆ означает радикал арил или метил, реагируют с соединением общей формулы III в котором R₄ и R₅ имеют вышеупомянутые значения и необязательно превращаются в фармакологически приемлемые соли или b) соединения общей формулы IV в которых R₁, R₄ и R₆ имеют вышеупомянутые значения, Y и Z независимо друг от друга представляют кислород, серу или NH группу и R₇ = метилу, этилу или фенилу, реагируют с соединением общей формулы V в котором R₂, R₃ и X имеют вышеупомянутые значения и необязательно превращаются в фармакологически приемлемые соли или в случае, когда R₄ и/или R₅ представляют радикал ацил, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, алкиламинотиокарбонил или ариламинотиокарбонил с) соединение общей формулы VI в котором X, Y, Z, R₁, R₂ и R₃ имеют вышеупомянутые значения, реагирует с соединением общей формулы VII или VIII R₆ --- D --- Hal (VII) R₈N===C===A (VIII), в котором R₈ представляет необязательно замещенный радикал алкил или арил, Д=С(O), О-С(О), SO₂ или валентную черточку. Hal = хлор, бром или йод, и А представляет кислород или серу и необязательно превращается в фармакологически приемлемые соли.

Соединения общей формулы II известны в литературе. Так, например, 2,4,6-пиримидиновые трионы, бромированные в 5-м положении, могут быть синтезированы реакцией соответствующих диалкиловых эфиров броммалоновой кислоты с мочевиной (например, Acta Chim. Acad. Sci. Hung. 107, 2, 139, 1981). Соответствующие бромированные или хлорированные соединения общей формулы II можно получить в реакции 2,4,6-пиримидиновых трионов, замещенных R₁ в 5-м положении, с бромом (аналогично J. pr. Chemie, 136, 329 (1933) или J.Chem. Soc. 1931, 1870) или хлористым сульфурилом (J. Chem. Soc. 1938, 1622). Аналогичным способом можно синтезировать 2-имино-4,6- пиримидин-дионы общей формулы II, соответственно галогенированные в 5-м положении аналогично Collect. Czech. Comm. 48, 1, 299, (1933). Реакция 2-тиа-4,6-пиримидин-дионов, замещенных R₁ в 5-м положении, бромом в ледяной уксусной кислоте (аналогично Am. Chem. J. 34, 186) приводит к образованию соединений общей формулы II, соответственно бромированных в 5-м положении.

Амины общей формулы III коммерчески доступны и обычно известны в литературе.

Соединения с общей формулой IV реагируют по известным методам с мочевинами (см. , например, J. Med. Chem. 10, 1078, 1967) Helvetica Chim. Acta 34, 459, 1959 или Pharmacie, 38, 1, 65, (1983), тиомочевинами (смотри, например, Indian J. Chem. 24, 10, 1094, 1985 или J. Het. Chem. 18, 3, 635, (1981) или гуанидинами (см., например. Collect. Czech. Chem. Comm. 45, 12, 3583, 1980) общей формулы V.

Реакции обычно проводят в спирте таком, как метанол, этанол или бутанол в присутствии соответствующего алкоголята натрия при температуре между 40^oC и 100^oC и в случае гуанидинов при температуре до 200^oC (под давлением). В случае тиомочевин процесс часто проводят в присутствии ацетилхлорида (также в качестве растворителя).

Соединения общей формулы IV известны из литературы, или могут быть получены по способам, известным из литературы. Они могут быть синтезированы, например, в результате слабого кислотного гидролиза соответствующих эфиров бислактима (смотри J. Chem. Soc. Chem. Comm., 5, 400, (1990). Другие методы синтеза описаны, например, в Farmaco Ed. Sci., 31, 7, 478, (1976) или Aust. J. Chem., 23, 6, 1229, (1970).

Мочевины, тиомочевины и гуанидины общей формулы V имеются в продаже.

Соединения общей формулы VI можно легко синтезировать в реакции соответствующего замещенного ацетамидомалонового эфира по способу b) и последующего гидролитического отщепления ацетильной группы (см. Can. J.Chem. 42, 3, 605, 1964).

Хлориды карбоновых кислот общей формулы VII известны, или могут быть синтезированы с помощью широко известных методов из соответствующих карбоновых кислот. Реакцию обычно проводят с хлористым тионилом или трехбромистым фосфором или пятибромистым или пятихлористым фосфором в инертных растворителях таких, как дихлорметан, диэтиловый эфир, диоксан или тетрагидрофуран при температуре от 0^oC до 50^oC, предпочтительно между 20^oC и 40^oC.

Эфиры хлормуравьиной кислоты общей формулы VII известны в литературе, и могут быть получены широко известными методами из соответствующих спиртов реакцией с фосгеном или дифосгеном. Реакцию проводят в инертных растворителях таких, как диэтиловый эфир, дихлорметан, диоксан, тетрагидрофуран или толуол при температуре между -20^oC и 20^oC. В случае фосгена реакцию проводят в присутствии оснований, обычно третичных аминов таких, как, например, триэтиламин или пиридин.

Хлориды сульфокислоты общей формулы VII известны и могут быть синтезированы аналогично описанным методам из соответствующих сульфокислот в реакции с пятихлористым фосфором или хлористым тионилом. Реакцию обычно проводят в инертном растворителе таком, как, например, диметилформамид или также без растворителя при температуре от 20^oC до 180^oC, предпочтительно при 50-100^oC.

Изоцианаты общей формулы VIII известны, или могут быть синтезированы способами, известными в литературе. Так, например, соответствующие алкилгалогениды общей формулы R₈-Hal могут реагировать с цианатом калия аналогично Synthesis, 1978, 760. Дополнительными методами являются реакция амидов кислот с общей формулой R₈-CONH₂ с оксалилхлоридом до термического разложения азида кислоты с общей формулой R₈-CON₃ или реакция амина с общей формулой R₈-NH₂ с фосгеном (аналогично Ann. Chem. 562, 110).

Изотиоцианаты общей формулы VIII известны в литературе, или могут быть синтезированы аналогично известным способам. Амин общей формулы R₈-NH₂ предпочтительно вводят в реакцию с сероуглеродом в щелочных условиях аналогично Chem. Веr. 74, 1375.

Реакцию галогенидов карбоновых кислот, галогенидов сульфокислоты или эфиров хлормуравьиной кислоты общей формулы VII с аминами общей формулы VI обычно проводят в растворителе таком, как дихлорметан, диметилформамид или пиридин с добавлением вспомогательного основания такого, как триэтиламин или 4- диметиламинопиридин при температуре между -10^oC и 50^oC, предпочтительно при комнатной температуре.

Соединения общей формулы I могут включать один или несколько хиральных центров и следовательно могут быть в рацемической или оптически активной форме. Рацематы можно разделить известными методами на энантиомеры. Предпочтительно дистереоизомерные соли, которые можно разделить кристаллизацией, образуются из рацемических смесей в реакции с оптически активной кислотой такой, например, как Д- или L-винная кислота, миндальная кислота, яблочная кислота, молочная кислота или камфарсульфокислота или с оптически активным амином таким, например, как Д- или L- -фенил-этиламин, эфедрин, хинидин или цинхонидин.

Соли щелочных металлов, соли щелочно-земельных металлов, подобно солям Ca или Mg, соли аммония, ацетаты или гидрохлориды в основном используют в качестве фармакологически приемлемых солей, которые получают обычным путем, например, растиранием соединений с неорганическими и органическими основаниями или неорганическими кислотами такими, как, например, гидроксид натрия, гидроксид калия, водный аммиак, C₁-С₄-алкиламины такие, например, как триэтиламин или соляная кислота. Соли обычно очищают переосаждением из воды/ацетона.

Новые веществу формулы I и их соли по изобретению можно назначать энтерально или парентерально в жидкой или твердой форме. В этой связи можно принимать во внимание все обычные формы для назначения, например, такие, как таблетки, капсулы, таблетки с покрытием, сиропы, растворы, суспензии и т.д. Предпочтительно воду, включающую добавки такие, как стабилизаторы, солюбилизаторы и буферы, которые обычны для инъекционных растворов, используют в качестве инъекционной среды.

Такими добавками являются, например, винный и цитратный буфер, этанол, комплексообразующие агенты (такие, как этилендиаминтетрауксусная кислота и ее нетоксичные соли), высокомолекулярные полимеры (такие, как жидкая окись полиэтилена) для регуляции вязкости. Жидкие вещества-носители для инъекционных растворов должны быть стерильными) и предпочтительно расфасованы в ампулы. Твердыми веществами-носителями являются, например, крахмал, лактоза, маннит, метилцеллюлоза, тальк, высокодисперсные кремниевые кислоты, высокомолекулярные жирные кислоты (такие, как стеариновая кислота), желатины, агар-агар, фосфат кальция, стеарат магния, животные и растительные жиры, твердые высокомолекулярные полимеры (такие, как полиэтиленгликоли); пригодные препараты для орального применения могут необязательно включать ароматизаторы и подсластители.

Дозировка может зависеть от различных факторов таких, как путь назначения, виды, возраст и/или индивидуальное состояние здоровья. Дозы, которые назначают ежедневно, составляют примерно 10-1000 мг/человека, предпочтительно 100-500 мг/человека, и можно принимать однократно или разделить на несколько назначений.

Пролекарствами соединений настоящего изобретения являются таковые, которые in vivo превращаются в фармакологически активные соединения. Наиболее распространенными пролекарствами являются эфиры карбоновых кислот.

По настоящему изобретению дополнительно к соединениям, упомянутым в примерах, и соединениям, которые можно получить, комбинируя значения заместителей, упомянутые в формуле изобретения, предпочтительны следующие производные барбитуровой кислоты: 1. 5-(N-бензил-N-октил)-5-фенил-барбитуровая кислота 2. 5-(N-бензил-N-фенэтил)-5-фенил-барбитуровая кислота 3. 5-(N-бензил-N-[2-(4-пиридил)этил]-5-фенил-барбитуровая кислота 4. 5-(N-бензил-N-[2-(3-пиридил)этил] -5-фенил-барбитуровая кислота 5. 5-(N-бензил-N-[2-(2-пиридил) этил] -5-фенил-барбитуровая кислота 6. 5-(N-бензил-N-[2-(2-тиофенил)этил]-5-фенил-барбитуровая кислота 7. 5-[N-(3-метилбутил)-N-(3-фенилпропил)] -5-фенил-барбитуровая кислота 8. 5-(N-бензил-N-[3-(4-пиридил)пропил])-5-фенил-барбитуровая кислота 9. 5-(N-бензил-N-[2-(2-имидазолил)этил])-5-фенил-барбитуровая кислота 10. 5-(N-бензил-N-[2-(1-имидазолил)этил])-5-фенил-барбитуровая кислота 11. 5-(N-бутил-N-фенилаланин)-5-фенил-барбитуровая кислота 12. 5-(N-бутил-N-триптофанил)-5-фенил-барбитуровая кислота 13. 5-(N-бензил-N-циклогексил)-5-фенил-барбитуровая кислота 14. 5-[N-бензил-N-(2-пиридил)]-5-фенил-барбитуровая кислота 15. 5-[N-бутил-N-(4-пиперидинил)]-5-фенил-барбитуровая кислота 16. 5-[N-бензил-N-(2-имидазолил)]-5-фенил-барбитуровая кислота 17. 5-(N-октил-N-фенил)-5-фенил-барбитуровая кислота 18. 5-[N-(2-нафтил)-N-пропил]-5-фенил-барбитуровая кислота 19. 5-[N-(4-тетрагидрохинолинил)-N-пропил]-5-фенил-барбитуровая кислота 20. 5-[N-бензил-N-(2-тиофенил)]-5-фенил-барбитуровая кислота 21. 5-[N-(3-метилбутил)-N-[3-(4-пиридил)пропил)] -5-фенил- барбитуровая кислота 22. 5-[N-(7-метилоктил)-N-[3-(2-пиридил) пропил)]-5-фенил-барбитуровая кислота 23. 5-(N-(2-гидроксигексил)-N-[3-(3-пиридил)пропил] ) -5-фенил-барбитуровая кислота 24. 5-(N-бензил-N-гексаноил)-5-фенил-барбитуровая кислота 25. 5-(N-бензил-N-октаноил)-5-фенил-барбитуровая кислота 26. 5-(N-бензил-N-октансульфонил) -5-фенил-барбитуровая кислота 27. 5-[N-бутил-N-(2-нафтилсульфонил)]-5-фенил- барбитуровая кислота 28. 5-(N-гексилоксикарбонил-N-пропил)-5- фенил-барбитуровая кислота 29. 5-[N-(4-метокси-фенилсульфонил) -N-гексил]-5-фенил-барбитуровая кислота 30. 5-[N-4-бутокси- фенилсульфонил)]-N-гексил]-5-фенил-барбитуровая кислота 31. 5-[N-бензил-N-(2-фенэтил)]-5-(4-пиридил)барбитуровая кислота 32. 5-[N-бензил-N-(2-фенэтил)]-5-(2-пиридил) барбитуровая кислота 33. 5-(N,N-дипентил)-5-(4-пиперидинил)барбитуровая кислота 34. 5-(N,N-диоктил)-5-(2-тиофенил)барбитуровая кислота 35. 5-(N-бензил-N-[2-(2-пиридил)этил]-5-(3-имидазолил)барбитуровая кислота 36. 5-[1-(4-гидрокси)пиперидинил]-5-(4-пиридил) барбитуровая кислота 37. 5-[1-(4-гидрокси)пиперидинил]-5-(3-пиридил)барбитуровая кислота 38. 5-[1-(4-гидрокси) пиперидинил]-5-(2-пиридил) барбитуровая кислота 39. 5-[1-(4-гидрокси) пиперидинил]-5-(4-пиперидинил) барбитуровая кислота 40. 5-[1-(4-гидрокси) пиперидинил]-5- (тиофенил) барбитуровая кислота 41. 5-[1-(4-гидрокси)пиперидинил]-5-(4-имидазолил) барбитуровая кислота 42. 5-бензил-5-[1-(4-гидрокси) пиперидинил]барбитуровая кислота 43. 5-[1-(4-гидрокси) пиперидинил]-5-(2-фенэтил)барбитуровая кислота 44. 5-[1-(4-гидрокси)пиперидинил]-5-(1-нафтил)барбитуровая кислота 45. 5-[1-(4-гидрокси)пиперидинил] -5-(2-нафтил)барбитуровая кислота 46. 5-(2-хинолинил)-5-[1- (4-гидрокси)пиперидинил]барбитуровая кислота 47. 5-[1-(4-гидрокси)пиперидинил]-5-(1-изохинолинил)барбитуровая кислота 48. 5-[1-(4-гидрокси)пиперидинил]-5-(2-тетрагидро-хинолинил) барбитуровая кислота 49. 5-(2-индолил)-5-[1-(4-гидрокси) пиперидинил]барбитуровая кислота 50. 5-(2-бензимидазолил)-5-[1-(4-гидрокси)пиперидинил]-барбитуровая кислота 51. 5-(1-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазинил]) -5-октил-барбитуровая кислота 52. 5-децил-5-(1-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазинил])барбитуровая кислота 53. 5-(1-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазинил]) -5-ундецил-барбитуровая кислота 54. 5-(1-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазинил])-5-(7-метил-октил) барбитуровая кислота 55. 5-(1-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазинил])-5-(8-гидроксиоктил) барбитуровая кислота 56. 5-(8-аминооктил)-5-(1-[4-(2- гидроксиэтил) пиперазинил])барбитуровая кислота 57. 5-(1-[4-(2- гидроксиэтил)пиперазинил] )-5-(4-фенэтил)барбитуровая кислота 58. 5-(1-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазинил])-5-(4-фенилбутил) барбитуровая кислота 59. 5-(1-[4-(2-гидроксиэтил) пиперазинил])-5-(6-фенилгексил)барбитуровая кислота 60. 5-(1-[4-(2-гидроксиэтил) пиперазинил])-5-[6- (4-метилфенил)гексил] барбитуровая кислота 61. 5-(1-[4- (2-гидроксиэтил)пиперазинил])-5-(2-пиридилметил)барбитуровая кислота 62. 5-(1-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазинил])-5- (4-имидазолилметил)барбитуровая кислота 63. 5-(1-[4- (2-гидроксиэтил)пиперазинил])-5-(1-имидазолилметил)барбитуровая кислота 64. 5-фенил-5-[1-(4-пропил)пиперазинил]барбитуровая кислота 65. 5-фенил-5-(1-тетрагидрохинолинил)барбитуровая кислота 66. 5-фенил-5-(1-тетрагидроизохинолинил)барбитуровая кислота 67. 5-фенил-5-[2-(1,2,3,4-тетрагидробензо (g)изохинолинил]барбитуровая кислота 68. 5-[2-(2-аза-бицикло[9.4.0]пентадецил)]-5-фенил-барбитуровая кислота 69. 5-[2-(2,11-диаза-12-оксо-бицикло [9.4.0] пентадецил)]-5-фенил-барбитуровая кислота 70. 5-(1-[4-(1-оксо- пропил)]-пиперидинил)-5-фенил-барбитуровая кислота 71. 5-[1-(3- оксо-4-пропил)]пиперидинил]-5-фенил-барбитуровая кислота 72. 5-фенил-5-[1-(4-пропил)пиперазинил]барбитуровая кислота 73. 5-[1-(3,5-дигидрокси-4-пропил)пиперидинил] -5-фенил-барбитуровая кислота 74. 5-(4-хлорфенил)-5-[1-(4-гидрокси-пиперидинил] барбитуровая кислота 75. 5-(4-хлорбензил)-5-[1-(4-гидрокси) пиперидинил]барбитуровая кислота 76. 5-[1-(4-гидрокси) пиперидинил] -5-(4-метоксибензил)-барбитуровая кислота 77. 3-метил-5-[1-(4-гидрокси)пиперидинил]-5-фенил-барбитуровая кислота 78. 1-изопропил-5-[1-(4-гидрокси)пиперидинил] -5-фенил- барбитуровая кислота 79. 3-ацетил-5-[1-(4-гидрокси)пиперидинил] -5-фенил-барбитуровая кислота 80. 5-[1-(4-метокси)пи