Производные 4-гидроксипиперидина

Производные 4-гидроксипиперидина

Реферат

 

Изобретение относится к новым производным 4-гидроксипиперидина общей формулы (I), где Х обозначает -О-, -NH-, -CH₂-, -СН= , -СО₂-, -СОN(низший алкил)- или -CONH-, R¹ - R⁴, независимо друг от друга, - водород, гидрокси, нитрогруппа, низший алкилсульфонамид, 1- или 2-имидазолил, 1-(1,2,4-триазолил), R⁵ и R⁶, независимо друг от друга, - водород, низший алкил, гидрокси- или оксогруппа, R⁷ - R¹⁰, независимо друг от друга, - водород, низший алкил, галоген, трифторметил или низшая алкоксигруппа, n = 0 или 1, или к их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям. Изобретение может быть использовано как лекарственное средство в качестве селективного блокатора подтипа NMDA-рецептора. Также раскрыто лекарственное средство на основе 4-гидроксипиперидина. 2 с. и 10 з. п. ф-лы, 3 табл.

Изобретение относится к соединениям общей формулы где X обозначает -O-, -NH-, -CH₂-, -CH= , -CO₂-, -CONH-, -CON(низший алкил)-, -S- и -SO₂-; R¹ - R⁴, независимо друг от друга, обозначают водород, галоген, гидрокси-, амино-, нитрогруппу, низший алкилсульфониламид, 1- или 2-имидазолил, 1-(1,2,4-триазолил) или ацетамид; R⁵, R⁶, независимо друг от друга, обозначают водород, низший алкил, гидрокси-, низшую алкокси- или оксогруппу; R⁷ - R¹⁰, независимо друг от друга, обозначают водород, низший алкил, галоген, трифторметил или низшую алкоксигруппу; n обозначает 0 или 1; и к их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям.

Соединения формулы I и их соли характеризуются ценными терапевтическими свойствами. Предлагаемые по настоящему изобретению соединения являются селективными блокаторами подтипа N-метил-D-аспартат-рецепторов (NMDA-рецепторов), которые играют ключевую роль в модуляции нейронной активности и пластичности, что делает их основными участниками промежуточных процессов, лежащих в основе развития центральной нервной системы, а также способности к обучению и формированию памяти.

В патологических условиях острой и хронической форм нейродегенерации повышенная активность NMDA-рецепторов является важнейшим фактором инициирования гибели нервных клеток. NMDA-рецепторы состоят из представителей семейств двух подгрупп, а именно: NR-1 (8 различных форм срастания) и NR-2 (от A до D), происходящих от различных генов. Представители семейств этих двух подгрупп проявляют различную локализацию в различных зонах головного мозга. Гетеромерные сочетания представителей NR-1 с различными подгруппами NR-2 обусловливают проявление NMDA-рецепторами различных фармацевтических свойств. Возможные терапевтические показания для применения специфических блокаторов подтипа NMDA-рецепторов включают острые формы нейродегенерации, вызванной, например, внезапным приступом и травмой головного мозга, и хронические формы нейродегенерации, такие, как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, боковой амиотрофический склероз (БАС), а также нейродегенерацию, связанную с бактериальными или вирусными инфекциями.

Предметом настоящего изобретения являются соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, получение соединений формулы I и их солей, лекарственные препараты, включающие соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, приготовление таких лекарственных препаратов и применение соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей при лечении и профилактике заболеваний, прежде всего заболеваний и нарушений вышеуказанного типа, а также, следовательно, приготовление соответствующих лекарственных препаратов.

Приведенные ниже определения общих терминов, использованных в данном описании, применимы независимо от того, использованы ли данные конкретные термины индивидуально или в сочетании.

Используемый в данном описании термин "низший алкил" обозначает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащей 1-4 углеродных атома, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил и т. п.

Термин "галоген" обозначает атом хлора, иода, фтора и брома.

Термин "низшая алкоксигруппа" обозначает группу, в которой алкильный остаток определен выше.

Термин "уходящая группа" использован в обычном значении; он относится, например, к галогену, алкилсульфонилокси-, арилсульфонилоксигруппам и т. п. Наиболее предпочтительной уходящей группой в данном случае является атом галогена.

Термин "фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли" включает соли с минеральными и органическими кислотами, такими, как соляная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфокислота, п-толуолсульфокислота и т. п.

Соединения формулы I, в которой значения либо R⁵ или R⁶, либо их обоих отличны от водорода и каждый обозначает гидроксил или низшую алкильную группу, содержат по меньшей мере один асимметричный углеродный атом. Таким образом, возможно образование двух диастереоизомеров. Настоящее изобретение включает также рацемические смеси и их соответствующие энантиомеры.

Примерами предпочтительных соединений, у которых X обозначает O, являются: 1-[2-(4-гидроксифенокси)этил] -4-(4-метилбензил)пиперидин-4-ол; 4-(4-фторбензил)-1-[2-(4-гидроксифенокси)этил] пиперидин-4-ол; N-(4-{ 2-[4-гидрокси-4-(4-метилбензил)пиперидин-1- ил] этокси} фенил)метансульфонамид; N-(4-{ 2-[4-(4-фторбензил)-4-гидроксипиперидин-1- ил] этокси} фенил)метансульфонамид; N-(4-{ 2-[4-(4-хлорбензил)-4-гидроксипиперидин-1- ил] этокси} фенил)метансульфонамид; N-(4-{ 3-[4-(4-фторбензил)-4-гидроксипиперидин-1- ил] пропокси} фенил)метансульфонамид; (RS)-1-[2-(4-гидроксифенокси)-1-метилэтил] -4-(4-метилбензил)пиперидин-4-ол.

Примерами предпочтительных соединений, у которых X обозначает NH, являются: 2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-N-(4-гидроксифенил)ацетамид и 2-[4-гидрокси-4-(4-метилбензил)пиперидин-1-ил] -N-(4-гидроксифенил)ацетамид.

Другими примерами предпочтительных соединений, у которых X обозначает CH₂, являются: (RS)-4-бензил-1-[2-гидрокси-3-(4-гидроксифенил)пропил] пиперидин-4-ол; (RS)-1-[2-гидрокси-3-(4-гидроксифенил)пропил] -4-(4-метилбензил)пиперидин-4-ол; (RS)-4-(4-хлорбензил)-1-[2-гидрокси-3-(4-гидроксифенил)пропил] пиперидин-4-ол.

Предлагаемые соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены по методам, известным в данной области техники, например, по описанным ниже способам, включающим а) взаимодействие соединения формулы с соединением формулы где R¹ - R¹⁰ и X имеют указанные выше значения, n обозначает 1, R обозначает уходящую группу и R⁶ обозначает оксо- или гидроксильную группу, или б) взаимодействие соединения формулы с соединением формулы где R¹ - R¹⁰, n и R имеют указанные выше значения, а X обозначает -O-, -NH-, -N-низший алкил- или -S-, или в) взаимодействие соединения формулы с соединением формулы III с получением соединения формулы где R¹ - R⁴ и R⁷ - R¹⁰ имеют указанные выше значения, а Y обозначает -XCH₂- или -CH₂-, или г) взаимодействие соединения формулы IV с соединением формулы с получением соединения формулы Ia, где R¹ - R⁴ и R⁷ - R¹⁰ имеют указанные выше значения, или д) дебензилирование соединения формулы где заместители имеют указанные выше значения, при условии, что ни один из R⁷ - R¹⁰ не обозначает галоген, или е) взаимодействие соединения формулы I, где один из R¹ - R⁴ обозначает аминогруппу, с (низший)алкилсульфонилгалогенидом с получением соединения формулы I, где один из R¹ - R⁴ обозначает (низший)алкилсульфониламиногруппу, или ж) восстановление соединения формулы I, где R⁵ и/или R⁶ обозначает карбонильную группу, с получением соответствующего гидроксилсодержащего соединения, или з) окисление соединения формулы I, где X обозначает -S-, с получением соответствующего сульфонилсодержащего (-SO₂-) соединения, или и) отщепление гидроксил- или аминозащитной группы (групп), содержащейся в качестве заместителя(ей) R¹ - R⁴, и к) при необходимости конверсию полученного соединения формулы I в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.

В соответствии с вариантом а) смесь соединения формулы III, например, 4-(4-метилбензил)пиперидин-4-ола, и соединения формулы II, например, N-[4-(2-бромэтокси)фенил] метансульфонамида, растворенных в 2-бутаноне, кипятят с обратным холодильником в течение приблизительно 12 часов. Это взаимодействие проводят в присутствии основания, например, карбоната калия. Затем соединение формулы I отделяют обычным путем. Когда в формуле II один из R¹ - R⁴ обозначает гидроксильную группу, эти группы защищают обычно используемыми группами.

Примеры таких групп описаны у Green T. в Protective Groups in Organic Synthesis, глава 7, John Wiley and Sons, Inc. (1981), стр. 218-287. Самыми предпочтительными являются бензилокси-, трет-бутилдиметилсилилоксигруппы или этилоксикарбонильная группа. Эту реакцию можно проводить по известным методам.

В варианте б) описан процесс получения соединений формулы I взаимодействием соединения формулы IV с соединением формулы V.

Предпочтительными соединениями формулы IV являются соответствующие фенолы и амины.

Это взаимодействие проводят в присутствии основания. Предпочтителен карбонат калия. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение примерно 12 часов в приемлемом растворителе, таком, как 2-бутанон, и полученное соединение затем выделяют обычным путем.

В соответствии с вариантом в) соответствующее оксиранилфенильное производное формулы VI обрабатывают соединением формулы III, получая соответствующее соединение формулы Ia. Это взаимодействие проводят в приемлемом растворителе, таком, как метанол или этанол.

В варианте д) описан процесс получения соединений формулы I, где один из R¹ - R⁴ обозначает гидроксил. Этот процесс проводят дебензилированием соединения формулы VIII при условии, что ни один из R⁷ - R¹⁰ не обозначает галоген. Дебензилирование осуществляют обычным путем. Так, например, соединение формулы VIII растворяют в приемлемом растворителе или смеси растворителей, таких, как этанол и этилацетат, и гидрогенизуют в присутствии Pd на C при комнатной температуре и под атмосферным давлением.

В соответствии с вариантом е) можно получить соединение формулы I, у которого один из R¹ - R⁴ обозначает (низший) алкилсульфониламиногруппу. Такое взаимодействие проводят обработкой соединения формулы I, где один из R¹ - R⁴ обозначает аминогруппу, например, (RS)-1-[3-(4-аминофенокси)-2-гидроксипропил] -4-бензилпиперидин-4-ола, (низший)алкилсульфонилгалогенидом, таким, как метансульфонилхлоридом, в приемлемом растворителе, таком, как хлористый метилен, в присутствии пиридина при комнатной температуре.

В варианте ж) описано восстановление соединения формулы I, где R⁵ и/или R⁶ обозначает карбонильную группу, с получением соответствующей гидроксильной группы. Такой процесс проводят обычным путем в присутствии гидрида металла, такого, как LiAlH₄.

В соответствии с вариантом з) соединение формулы I, где X обозначает -S-, окисляют с получением соответствующего сульфонилсодержащего (-SO₂-) соединения. Окисление можно проводить в присутствии продукта Oxone (калиймоноперсульфатной тройной соли) при комнатной температуре.

Приемлемые защитные группы и методы их отщепления известны специалистам в данной области техники, хотя и очевидно, что при этом могут быть использованы только те защитные группы, которые можно удалить по методам, осуществляемым в условиях, которые не влияют на другие структурные элементы соединений.

Кислотно-аддитивные соли соединений формулы I особенно приемлемы для фармацевтического применения.

Исходные материалы для получения соединений формулы I известны или могут быть получены по известным методам, например, в соответствии со следующими реакционными схемами 1 - 5 (см. в конце описания). Эти реакции более подробно описаны в примерах 34-70.

Как указано выше, соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли обладают ценными фармакодинамическими свойствами. Они представляют собой селективные блокаторы подтипа NMDA-рецепторов, которые играют ключевую роль в модуляции нейронной активности и пластичности, что делает их ключевыми участниками промежуточных процессов, лежащих в основе развития центральной нервной системы, а также способности к обучению и формированию памяти.

Эти соединения исследовали в соответствии с методами испытаний, описанными ниже.

Метод 1 Связывание 3H-Ro 25-6981 { Ro 25-6981 представляет собой [R-(R^*, S^*)] -a-(4-гидроксифенил)-b-метил-4-(фенилметил)-1-пиперидинпропанол} Использовали самцов белой крысы линии Fullinsdorf весом 150-200 г. Мембраны готовили гомогенизацией цельного головного мозга без мозжечка и продолговатого мозга с помощью прибора Polytron (10000 об/мин, 30 с) в 25 объемах холодного буфера с pH 7,1, включавшего 50 мМ трис-HCl и 10 мМ ЭДТК. Гомогенат центрифугировали при 48000 g в течение 10 минут при 4^oC. Осадок вновь суспендировали с помощью прибора Polytron в таком же объеме буфера и гомогенат инкубировали при 37^oC в течение 10 мин. После центрифугирования осадок гомогенизировали в том же буфере и замораживали при -80^oC по меньшей мере на 16 ч, но не более чем на 10 дней. Для испытания на связывание этот гомогенат оттаивали при 37^oC, центрифугировали и осадок трижды промывали по согласно описанному выше в холодном буфере с pH 7,4, включавшем 5 мМ трис-HCl. Конечный осадок вновь суспендировали в том же буфере и использовали в конечной концентрации 200 мг белка/мл.

Эксперименты по связыванию 3H-Ro 25-6981 проводили с использованием буфера с pH 7,4, включавшего 50 мМ трис-HCl. Для экспериментов по вытеснению использовали 5 нМ 3H-Ro 25-6981 и неспецифическое связывание определяли с использованием 10 мМ тетрагидроизохинолина; обычно его оценивают как равное 10% от общего. Продолжительность инкубации составляла 2 часа при 4^oC, испытание прекращали фильтрацией через фильтры из стекловолокна Whatman GF/B (Unifilter-96, фирма Packard, Цюрих, Швейцария). Фильтры промывали 5 раз холодным буфером. Радиоактивность на фильтре определяли с помощью микросхемного сцинтилляционного счетчика Packard Top-count после добавления 40 мл продукта microscint 40 (фирма Canberra Packard S. A. , Цюрих, Швейцария).

Влияние соединений определяли с использованием минимум 8 концентраций и повторяли по меньшей мере по одному разу. Суммированные нормализованные величины анализировали с помощью программы вычислений с нелинейной регрессией, которая позволяла получать ИК₅₀ и ее относительные верхний и нижний доверительные пределы 95% (RS1, BBN, США).

Метод 2 Связывание 3H-празозина Использовали самцов белой крысы линии Fullinsdorf весом 150-200 г. Мембраны готовили гомогенизацией цельного головного мозга без мозжечка и продолговатого мозга с помощью прибора Polytron (10000 об/мин, 30 с) в 25 объемах холодного буфера с pH 7,1, включавшего 50 мМ трис-HCl и 10 мМ ЭДТК. Гомогенат центрифугировали при 48000 g в течение 10 минут при 4^oC. Осадок вновь суспендировали с помощью прибора Polytron в таком же объеме буфера и гомогенат инкубировали при 37^oC в течение 10 мин. После центрифугирования осадок гомогенизировали в том же буфере и замораживали при -80^oC по меньшей мере на 16 ч, но не более чем на 10 дней. Для испытания на связывание этот гомогенат оттаивали при 37^oC, центрифугировали и осадок трижды промывали согласно описанному выше в холодном буфере с pH 7,4, включавшем 5 мМ трис-HCl. Конечный осадок вновь суспендировали в том же буфере и использовали в конечной концентрации 200 мг белка/мл.

Эксперименты по связыванию 3H-празозина проводили с использованием буфера с pH 7,4, включавшего 50 мМ трис-HCl. Для экспериментов по вытеснению использовали 0,2 нМ 3H-празозина и неспецифическое связывание определяли с использованием 100 мМ хлорпромазина. Продолжительность инкубации составляла 30 минут при комнатной температуре, испытание прекращали фильтрацией через фильтры из стекловолокна Whatman GF/B (Unifilter-96, фирма Canberra Packard S. A. , Цюрих, Швейцария). Фильтры промывали 5 раз холодным буфером. Радиоактивность на фильтре определяли с помощью микросхемного сцинтилляционного счетчика Packard Top-count после добавления 40 мл продукта microscint 40 (фирма Canberra Packard S. A. , Цюрих, Швейцария). Влияние соединений определяли с использованием минимум 8 концентраций и повторяли по меньшей мере по одному разу. Суммированные нормализованные величины анализировали с помощью программы вычислений с нелинейной регрессией, которая позволяла получать ИК₅₀ и ее относительные верхний и нижний доверительные пределы 95% (RS1, BBN, США).

Метод 3 Электрофизиологическое воздействие на рекомбинантные NMDA-рецепторы Клоны кДНК, кодирующие подгруппы NMDAR1C и NMDAR2A NMDA-рецептора (номенклатуру подгрупп NMDA-рецептора см. Hollmann и Heinemann, 1994, Annu. Rev. Neurosci. 17: 31), выделяли из библиотеки фрагментов кДНК мозга крыс lgtll, как это описано в литературе (см. Sigel и др. , 1994, J. Biol. Chem. 269: 8204). Клон для подгруппы NMDAR2B NMDA-рецептора мозга крысы был получен от S. Nakanishi (Киото, Япония). кДНК транскрибировали, присоединяли кэп и хвост поли-(A⁺) по описанной в литературе методике (см. Malherbe и др. , 1990, Mol. Brain Res. 8: 199). Для экспрессии либо сочетания подгрупп NMDAR1C и NMDAR2A, либо подгрупп NMDAR1C и NMDAR2B использовали ооциты южно-африканской шпорцевой лягушки (Xenopus laevis). В каждый ооцит вводили приблизительно по 3 фмоля смеси соответствующих разновидностей мРНК в соотношении 1: 1. Через четыре-пять дней по ходу экспериментов с фиксацией потенциала измеряли ионный ток в каналах NMDA-рецептора (касательно методов экспрессии ооцитов и фиксации потенциала см. Methfessel и др. , 1986, Pflugers Arch. 407: 577). Мембранный потенциал фиксировали на уровне -80 мВ и рецепторы активировали с использованием модифицированного раствора Рингера, содержавшего L-аспартат (Asp) и глицин (Gly) в качестве веществ, обладающих сродством к NMDA-рецептору. Для любого сочетания подгрупп с целью объяснить различную чувствительность двух типов рецепторов к агонистам выбирали различные концентрации агонистов (70 мМ Asp плюс 2,5 мМ Gly для NMDAR1C-NMDAR2A и 15 мМ Asp плюс 0,2 мМ Gly для NMDAR1C-NMDAR2B). Агонисты применяли в течение 15-секундных интервалов за раз каждые 2,5 мин быстрым переохлаждением ооцита с раствором агониста и непосредственно перед завершением каждой обработки измеряли амплитуду индуцируемого этим веществом тока. После серии начальных контрольных обработок как в базисный раствор Рингера, так и в раствор, содержавший агонист, добавляли испытываемое вещество-антагонист. Концентрация антагониста, которую применяли для экспрессии ооцитов подгруппы NR2A, составляла 10 ммоля/л, в то время как для экспрессии ооцитов NR2B применяли 0,1 ммоля/л. Для каждого соединения и подтипа NMDA-рецептора испытывали по четыре-восемь ооцитов. Воздействию такими соединениями ооциты подвергали в течение 5-30 мин в зависимости от времени, необходимого для равновесного блокирования тока NMDA-рецептора. Для каждого ооцита уменьшение амплитуды тока выражали в виде процентной доли от контрольного тока, определенного перед применением соединения. Данные в таблице 1 являются средними арифметическими значениями этих процентных долей. Определенная таким образом активность некоторых соединений в соответствии с настоящим изобретением очевидна из данных таблицы 1 (см. в конце описания).

Приведенные в таблице 1 обозначения соответствуют следующим соединениям: А (RS)-1-[2-гидрокси-3-(4-гидроксифенокси)пропил] -4-(4-метилбензил)пиперидин-4-ол; Б (S)-4-бензил-1-[2-гидрокси-3-(4-гидроксифенокси)пропил] пиперидин-4-ол; В 1-[2-(4-гидроксифенокси)этил] -4-(4-метилбензил)пиперидин-4-ол; Г 4-(4-фторбензил)-1-[2-гидроксифенокси)этил] пиперидин-4-ол; Д N-(4-{ 2-[4-гидрокси-4-(4-метилбензил)пиперидин-1- ил] этокси} фенил)метансульфонамид; Е N-(4-{ 2-[4-(4-фторбензил)-4-гидроксипиперидин-1- ил] этокси} фенил)метансульфонамид; Ж N-(4-{ 2-[4-(4-хлорбензил)-4-гидроксипиперидин-1- ил] этокси} фенил)метансульфонамид; З N-(4-{ 3-[4-(4-фторбензил)-4-гидроксипиперидин-1- ил] пропокси} фенил)метансульфонамид; И 1-[2-(4-гидроксифенокси)-1-метилэтил] -4-(4-метилбензил)пиперидин-4-ол; К 2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-N-(4-гидроксифенил)ацетамид; Л 2-[4-гидрокси-4-(4-метилбензил)пиперидин-1-ил] -N-(4- гидроксифенил)ацетамид; М (RS)-4-бензил-1-[2-гидрокси-3-(4-гидроксифенил)пропил] пиперидин-4-ол; Н (RS)-1-[2-гидрокси-3-(4-гидроксифенил)пропил] -4-(4- метилбензил)пиперидин-4-ол; О (RS)-4-(4-хлорбензил)-1-[2-гидрокси-3-(4- гидроксифенил)пропил] пиперидин-4-ол; П 2-[4-гидрокси-4-(4-метилбензил)пиперидин-1-ил] этиловый эфир 4-гидроксибензойной кислоты; Р 3-[4-гидрокси-4-(4-метилбензил)пиперидин-1-ил] пропиловый эфир 4-гидроксибензойной кислоты; С N-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)этил] -4-гидроксибензамид; Т 4-гидрокси-N-{ 2-[4-гидрокси-4-(4-метилбензил)пиперидин-1- ил] этил} бензамид; У N-[3-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)пропил] -4-гидроксибензамид; Ф 4-гидрокси-N-{ 3-[4-гидрокси-4-(4-метилбензил)пиперидин-1- ил] пропил} бензамид; Ц (E)-1-[3-(4-гидроксифенил)аллил] -4-(4-метилбензил)пиперидин-4-ол.

Соединения формулы I путем скрининга можно идентифицировать как селективные блокаторы подтипа NMDA-рецепторов, а (для выбранных соединений) преимущество подтипов NMDAR-2R можно подтвердить определением электрофизиологических характеристик с использованием экспрессированных ооцитов клонированных подтипов NMDA-рецептора.

Предлагаемые согласно изобретению соединения формулы I и их соли можно вводить в стандартные фармацевтические дозированные препаративные формы, например, для перорального или парентерального введения совместно с обычными фармацевтическими адъювантами, в частности с органическими или неорганическими инертными носителями, такими, как вода, желатин, лактоза, крахмал, стеарат магния, тальк, растительные масла, камеди, полиалкиленгликоли и т. п. Фармацевтические препараты можно применять в твердом виде, например, в форме таблеток, суппозиториев, капсул, либо в жидком виде, например, в форме растворов, суспензий или эмульсий. К фармацевтическим адъювантам можно добавлять или они могут включать консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты или эмульгаторы, соли для изменения осмотического давления или соли, выполняющие функции буферов. Фармацевтические препараты могут также содержать другие вещества с терапевтическим действием.

Ежедневная доза соединений формулы I, которую необходимо вводить, варьируется в зависимости от конкретно используемого соединения, выбранного пути введения и реципиента. Типичными примерами путей введения соединений формулы I являются пероральный и парентеральный. Ежедневная доза соединения формулы I в композициях для перорального введения в предпочтительном варианте для взрослого пациента составляет от 150 мг до 1,5 г. В составе композиций для парентерального введения ежедневная доза соединения формулы I в предпочтительном варианте для взрослого пациента составляет от 5 до 500 мг.

Более подробно сущность настоящего изобретения проиллюстрирована на приведенных ниже примерах. Во всех случаях температура указана в градусах Цельсия.

Пример 1 Гидрохлорид (RS)-1-[2-гидрокси-3-(4-гидроксифенокси)пропил] -4-(4- метилбензил)пиперидин-4-ола 0,75 г (1,6 ммоля) (RS)-1-[3-(4-бензилоксифенокси)-2-гидроксипропил] -4-(4- метилбензил)пиперидин-4-ола растворяли в смеси 20 мл этанола и 20 мл этилацетата и при комнатной температуре и под атмосферным давлением гидрогенизовали в присутствии Pd на C. После фильтрования и выпаривания растворителя остаток растворяли в 30 мл этанола и 20 мл этилацетата. Добавляли 1,1 эквивалента этанольного раствора HCl с получением 0,38 г (58%) гидрохлорида (RS)-1-[2-гидрокси-3-(4-гидроксифенокси)пропил] -4-(4- метилбензил)пиперидин-4-ола в виде бесцветной твердой смеси E/Z-изомеров с t_пл 93-96^oC и МС: m/e = 372,5 (M+H⁺).

В соответствии общей методикой, описанной в примере 1, получали соединения из примеров 2-5.

Пример 2 Гидрохлорид (RS)-4-бензил-1-[2-гидрокси-3-(4-гидроксифенокси)пропил] пиперидин-4-ола Указанное в заголовке соединение с t_пл 89-91^oC и МС: m/e = 358,4 (M+H⁺) получали с использованием (RS)-4-бензил-1-[3-(4-бензилоксифенокси)-2-гидроксипропил] пиперидин-4-ола.

Пример 3 Гидрохлорид (RS)-4-(4-фторбензил)-1-[2-гидрокси-3-(4- гидроксифенокси)пропил)пиперидин-4-ола Указанное в заголовке соединение с t_пл 199-202^oC и МС: m/e = 376,4 (M+H⁺) получали с использованием (RS)-1-[3-(4-бензилоксифенокси)-2-гидроксипропил] -4-(4-фторбензил)пиперидин-4-ола.

Пример 4 Гидрохлорид (R)-4-бензил-1-[2-гидрокси-3-(4-гидроксифенокси)пропил] пиперидин-4-ола Указанное в заголовке соединение с t_пл 77-80^oC [[]²⁰₃₆₅ =] ₃₆₅ ²⁰ = +48,8^o (c = 1,0, метанол) и МС: m/e = 358,5 (M+H⁺) получали с использованием (R)-4-бензил-1-[3-(4-бензилоксифенокси)-2-гидроксипропил] пиперидин-4-ола.

Пример 5 Гидрохлорид (S)-4-бензил-1-[2-гидрокси-3-(4-гидроксифенокси)пропил] пиперидин-4-ола Указанное в заголовке соединение с t_пл 122-125^oC [[]²⁰₃₆₅ =] ₃₆₅ ²⁰ = -48,0^o (c = 1,0, метанол) и МС: m/e = 358,5 (M+H⁺) получали с использованием (S)-4-бензил-1-[3-(4-бензилоксифенокси)-2-гидроксипропил] пиперидин-4-ола.

Пример 6 Гидрохлорид (RS)-4-бензил-1-[2-гидрокси-3-(4- нитрофенокси)пропил] пиперидин-4-ола 1,9 г (9,7 ммоля) [(4-нитрофенокси)метил] оксирана и 2,0 г (10,7 ммоля) 4-бензил-4-гидроксипиперидина растворяли в 20 мл этанола и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После выпаривания растворителя остаток хроматографировали на силикагеле (CH₂Cl₂-MeOH, 98: 2). Сырой маслянистый продукт растворяли в 80 мл смеси этилацетата с этанолом (7: 1) и добавляли 1,1 эквивалента этанольного раствора HCl с получением 3,4 г (83%) гидрохлорида (RS)-4-бензил-1-[2-гидрокси-3-(4-нитрофенокси)пропил] пиперидин-4-ола в виде бесцветной твердой смеси E/Z-изомеров с t_пл 104-106^oC. МС: m/e = 387,4 (M+H⁺).

Пример 7 Гидрохлорид (RS)-N-{ 4-[3-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-гидроксипропокси] фенил} метансульфонамида 0,105 мл (1,4 ммоля) метансульфонилхлорида при комнатной температуре добавляли в суспензию 0,5 г (1,3 ммоля) гидрохлорида (RS)-1-[3-(4-аминофенокси)-2-гидроксипропил] -4-бензилпиперидин-4-ола в 10 мл CH₂Cl₂ и 5 мл пиридина. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, добавляли 15 мл воды и 15 мл рассола и смесь экстрагировали 5 порциями по 25 мл CH₂Cl₂. Органические фазы объединяли, сушили над Na₂SO₄ и выпаривали растворитель. Остаток хроматографировали на силикагеле (этилацетат/MeOH, 96: 4), получая бесцветный продукт в виде масла, который растворяли в 2 мл этанола. Добавляли 1,1 эквивалента этанольного раствора HCl и 50 мл трет-бутилметилового эфира с получением 0,24 г (38%) гидрохлорида (RS)-N-{ 4-[3-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-2- гидроксипропокси] фенил} метансульфонамида в виде бесцветной твердой смеси E/Z-изомеров с t_пл > 230^oC (с разложением). МС: m/e = 435,4 (M+H⁺).

Пример 8 Гидрохлорид 4-бензил-1-[2-(4-гидроксифенокси)этил] пиперидин-4-ола 1,35 г (3,2 ммоля) 4-бензил-1-[2-(4-бензилоксифенокси)этил] пиперидин-4-ола растворяли в смеси 75 мл MeOH и 75 мл этилацетата и при комнатной температуре и под атмосферным давлением гидрогенизовали в присутствии Pd на C. После фильтрования и выпаривания растворителя остаток растворяли в 2 мл этанола и 10 мл этилацетата. Добавляли 1,1 эквивалента этанольного раствора HCl с получением 0,85 г (72%) гидрохлорида 4-бензил-1-[2-(4-гидроксифенокси)этил] пиперидин-4-ола в виде бесцветного твердого продукта с t_пл 161-163^oC и МС: m/e = 328,3 (M+H⁺).

В соответствии с общей методикой, описанной в примере 8, получали соединения из примеров 9 и 10.

Пример 9 Фумарат 1-[2-(4-гидроксифенокси)этил] -4-(4-метилбензил)пиперидин-4-ола (1: 0.5) Указанное в заголовке соединение с t_пл 216-218^oC и МС: m/e = 341 (M⁺) получали с использованием 1-[2-(4-бензилоксифенокси)этил] -4-(4-метилбензил)-пиперидин-4-ола.

Пример 10 Гидрохлорид 4-(4-фторбензил)-1-[2-(4-гидроксифенокси)этил] пиперидин-4-ола Указанное в заголовке соединение с t_пл 153-155^oC и МС: m/e = 345 (M⁺) получали с использованием 1-[2-(4-бензилоксифенокси)этил] -4-(4-фторбензил)пиперидин-4-ола.

Пример 11 Гидрохлорид N-(4-{ 2-[4-гидрокси-4-(4-метилбензил)пиперидин-1- ил] этокси} фенил)метансульфонамида Смесь 0,35 г (1,7 ммоля) 4-(4-метилбензил)пиперидин-4-ола, 0,5 г (1,7 ммоля) N-[4-(2-бромметокси)фенил] метансульфонамида и 0,25 г (1,8 ммоля) карбоната калия в 20 мл 2-бутанона кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Эту смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли 30 мл H₂O и отделяли органическую фазу. Водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом. Затем органические фазы объединяли, сушили над Na₂SO₄ и выпаривали растворитель. Остаток хроматографировали на силикагеле (CH₂Cl₂/MeOH, 95: 5), получая в виде пены желтоватый продукт, который растворяли в 5 мл этанола и 10 мл этилацетата. Добавляли 1,1 эквивалента этанольного раствора HCl с получением 0,32 г (41%) гидрохлорида N-(4-{ 2-[4-гидрокси-4-(4-метилбензил)пиперидин-1- ил] этокси} фенил)метансульфонамида в виде бесцветного твердого продукта с t_пл > 75-78^oC (с разложением) и МС: m/e = 419,5 (M+H⁺).

В соответствии с общей методикой, описанной в примере 11, получали соединения из примеров 12-14.

Пример 12 Гидрохлорид N-(4-{ 2-[4-(4-фторбензил)-4-гидроксипиперидин-1- ил] этокси} фенил)метансульфонамида Указанное в заголовке соединение с t_пл 131-134^oC и МС: m/e = 423,4 (M+H⁺) получали с использованием 4-(4-фторбензил)пиперидин-4-ола и N-[4-(2-бромметокси)фенил)метансульфонамида.

Пример 13 Гидрохлорид N-(4-{ 2-[4-(4-хлорбензил)-4-гидроксипиперидин-1- ил] этокси} фенил)метансульфонамида Указанное в заголовке соединение с t_пл 74-77^oC и МС: m/e = 439,4 (M+H⁺) получали с использованием 4-(4-хлорбензил)пиперидин-4-ола и N-[4-(2-бромметокси)фенил)метансульфонамида.

Пример 14 Гидрохлорид N-(4-{ 3-[4-(4-фторбензил)-4-гидроксипиперидин-1- ил] пропокси} фенил)метансульфонамида Указанное в заголовке соединение с МС: m/e = 437,4 (M+H⁺) получали с использованием 4-(4-фторбензил)пиперидин-4-ола и N-[4-(2-бромпропокси)фенил] метансульфонамида.

Пример 15 Гидрохлорид (RS)-4-бензил-1-[2-гидрокси-3-(4-[1.2.4] триазол-1-ил-фенокси)пропил] пиперидин-4-ола Смесь 0,5 г (1,8 ммоля) 4-бензил-1-(3-хлор-2-гидроксипропил)пиперидин-4-ола, 0,5 г (1,8 ммоля) 4'-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенола и 0,36 г (2,6 ммоля) карбоната калия в 20 мл 2-бутанона кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Эту смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли 50 мл H₂O и отделяли органическую фазу. Водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом. Затем органические фазы промывали 2 н. раствором гидроксида натрия и объединяли. Раствор сушили над Na₂SO₄ и выпаривали растворитель. Остаток растворяли в 10 мл этанола и 50 мл этилацетата. Добавляли 1,1 эквивалента этанольного раствора HCl, получая 0,69 г (86%) гидрохлорида (RS)-4-бензил-1-[2-гидрокси-3-(4-[1,2,4] триазол-1-ил-фенокси)пропил] пиперидин-4-ола в виде бесцветной твердой смеси E/Z-изомеров с t_пл 198-200^oC и МС: m/e = 409,5 (M+H⁺).

Пример 16 Гидрохлорид (RS)-4-бензил-1-[2-гидрокси-3-(4-имидазол-1-ил-фенокси)пропил] пиперидин-4-ола Указанное в заголовке соединение с t_пл 104-108^oC и МС: m/e = 408,6 (М+Н⁺) получали в соответствии с общей методикой, описанной в примере 15, с использованием 4-бензил-1-(3-хлор-2-гидроксипропил)пиперидин-4-ола и 4-(1-имидазолил)фенола.

Пример 17 Гидрохлорид 4-бензил-1-[3-(4-гидроксифенокси)пропил] пиперидин-4-ола 0,432 г (1 ммоль) 4-бензил-1-[3-(4-бензилоксифенокси)пропил] пиперидин-4-ола растворяли в 50 мл MeOH и при комнатной температуре и под атмосферным давлением гидрогенизовали в присутствии Pd на C. После фильтрования и выпаривания растворителя остаток растворяли в 3 мл ТГФ и 10 мл диэтилового эфира. Добавляли 1,1 эквивалента эфирного раствора HCl с получением 0,30 г (88%) гидрохлорида 4-бензил-1-[3-(4-гидроксифенокси)пропил] пиперидин-4-ола в виде бесцветного твердого продукта с t_пл 64^oC и МС: m/e = 342,3 (M+H⁺).

В соответствии с общей методикой, описанной в примере 17, получали соединения из примеров 18-22.

Пример 18 Гидрохлорид 4-(4-фторбензил)-1-[3-(4-гидроксифенокси)пропил] пиперидин-4-ола Указанное в заголовке соединение с МС: m/e = 360,4 (M+H⁺) получали с использованием 1-[3-(4-бензилоксифенокси)пропил] -4-(4-фторбензил)пиперидин-4-ола.

Пример 19 Гидрохлорид 1-[3-(3-гидроксифенокси)пропил] -4-(4-метилбензил)пиперидин-4-ола Указанное в заголовке соединение с МС: m/e = 356,4 (M+H⁺) получали с использованием 1-[3-(3-бензилоксифенокси)пропил] -4-(4-метилбензил)пиперидин-4-ола.

Пример 20 Гидрохлорид 1-[3-(2-гидроксифенокси)пропил] -4-(4-метилбензил)пиперидин-4-ола Указанное в заголовке соединение с МС: m/e = 356,4 (M+H⁺) получали с использованием 1-[3-(2-бензилоксифенокси)пропил] -4-(4-метилбензил)пиперидин-4-ола.

Пример 21 Гидрохлорид 1-[2-(4-гидроксифенокси)этил] -4-(4-метоксибензил)пиперидин-4-ола Указанное в заголовке соединение с МС: m/e = 358,3 (M+H⁺) получали с использованием 1-[2-(4-бензилоксифенокси)этил] -4-(4-метоксибензил)пиперидин-4-ола.

Пример 22 Гидрохлорид 1-[2-(4-гидроксифенокси)-1-метилэтил] -4-(4-метилбензил)пиперидин-4-ола Указанное в заголовке соединение с МС: m/e = 356,3 (M+H⁺) получали с использованием 1-[2-(4-бензилоксифенокси)-1-метилэтил] -4-(4-метоксибензил)пиперидин-4-ола.

Пример 23 Гидрохлорид 2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-N-(4-гидроксифенил)ацетамида 0,454 г (1 ммоль) 2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-N-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)фенил] ацетамида растворяли в 6 мл ТГФ и перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре в присутствии тетра-н-бутиламмонийфторида/SiO₂ (1 г, 1,1 ммоля, 1,1 ммоля/г). Реакцию прекращали добавлением в реакционную смесь 20 мл 20%-ного NH₄Cl и водную фазу экстрагировали 3 порциями по 5 мл этилацетата. Объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле (гексан/этилацетат в соотношении 1: 1, а затем этилацетат), получая в виде пены продукт, который растворяли в MeOH и обрабатывали (0,9 мл) 1 н. HCl. Раствор концентрировали и остаток кипятили с обратным холодильником в присутствии ацетонитрила в течение 2 ч с получением после охлаждения 0,27 г (72%) гидрохлорида 2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-N-(4-гидроксифенил)ацетамида в виде бесцветной твердой смеси E/Z-изомеров с t_пл 222-225^oC и МС: m/e = 341,5 (M+H⁺).

В соответствии с общей методикой, описанной в примере 23, получали соединения из примеров 24-27.

Пример 24 Гидрохлорид 2-[4-гидоокси-4-(4-метилбензил)пиперидин-1-ил] -N-(4-гидроксифенил)ацетамида Указанное в заголовке соединение с t_пл 242-243^oC и МС: m/e = 355,4 (M+H⁺) получали с использованием N-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)фенил] -2-[4-гидрокси-4-(4- метилбензил)пиперидин-1-ил] ацетамида.

Пример 25 Гидрохлорид 2-[4-(4-хлорбензил)-4-гидроксипиперидин-1-ил] -N-(4-гидроксифенил)ацетамида Указанное в заголовке соединение с t_пл 205-210^oC и МС: m/e = 375,3 (M+H⁺) получали с использованием N-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)фенил] -2-[4-(4-хлорбензил)-4-гидроксипиперидин-1-ил] ацетамида.

Пример 26 Гидрохлорид 2-[4-гидрокси-4-(4-метилбензил)пиперидин-1-ил] -N-(4- гидроксифенил)пропионамида Указанное в заголовке соединение с t_пл 257^oC и МС: m/e = 369,3 (M+H⁺) получали с использованием N-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)фенил] -2-[4-гидрокси-4-(4- метилбензил)пиперидин-1-ил] пропионамида.

Пример 27 Гидрохлорид 3-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-N-(4- гидроксифенил)пропионамида Указанное в заголовке соединение с t_пл 140-145^oC и МС: m/e = 355,4 (M+H⁺) получали с использованием 3-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-N-[4- (трет-бутилдиметилсиланилокси)фенил] пропионамида.

Пример 28 Гидрохлорид 4-бензил-1-[2-(4-гидроксифениламино)этил] пиперидин-4-ола Раствор 0,97 г (2,13 ммоля) 2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-N-[4- (трет-бутилдиметилсиланилокси)фенил] ацетамида в 5 мл ТГФ по каплям добавляли в суспензию 0,162 г (4,26 ммоля) LiAlH₄ в 5 мл ТГФ при комнатной температуре. По истечении 20 часов выдержки при комнатной температуре реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. Эту реакционную смесь охлаждали до 0^oC и обрабатывали последовательно 0,2 мл H₂O, 0,2 мл 5 н. NaOH и 0,6 мл H₂O. После выпаривания ТГФ образовавшийся твердый продукт отфильтровывали и промывали CH₂Cl₂. Водную фазу экстрагировали 3 порциями