Аминометил-2,3,8,9-тетрагидро-7h-1,4-диоксино[2,3-е]-индол- 8-оновые соединения и способ лечения

Аминометил-2,3,8,9-тетрагидро-7h-1,4-диоксино[2,3-е]-индол- 8-оновые соединения и способ лечения

Реферат

 

Описываются новые соединения -аминометил-2,3,8,9-тетрагидро-7Н-1-диоксино[2,3-е] -индол-8-оновые соединения формулы I, в которой R¹ и R² представляют собой независимо водород; или R¹ и R², взятые вместе, представляют бензилиден, необязательно замещенный радикалом R³, определенным ниже, или R¹ и R², взятые вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют карбонильный фрагмент; R³ - водород, галоид, трифторметил, трифторметокси, алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, амино, моно- или диалкиламино, в котором каждая алкильная группа имеет 1-6 атомов углерода, алканамидо с 2-6 атомами углерода; R⁴ - водород или алкил с 1-6 атомами углерода; m = одно из целых числе 0 или 1; n = 0-6 целое число; Z - водород, гидрокси, алкил с 1 - 6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 1-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-8 атомами углерода, полициклический алкил с 7-15 атомами углерода, фенил, необязательно замещенный R³, определенным выше, фенокси, необязательно замещенный R³, определенным выше, нафтил, необязательно замещенный радикалом R³, определенным выше, нафтилокси, необязательно замещенный радикалом R³, определенным выше, гетероарил или гетероарилокси, в которых гетероциклическое кольцо гетероарила или гетероарилокси группы выбрано из тиофена, фурана, пиридина, индола, хинолина и гетероциклическое кольцо является необязательно замещенным радикалом R³, определенным выше; или их фармацевтически приемлемые соли. Описывается также способ лечения. Новые соединения могут найти применение для лечения расстройств допаминэргической системы. 2 с. и 40 з. п. ф-лы, 1 табл.

По данной заявке заявляется приоритет на основании заявки США N 60/007283, поданной 6 ноября 1995 г. , и данная заявка является частичным продолжением данной ранней заявки.

В международной PCT заявке WO 91 13872 раскрываются производные диоксино [2,3-e] индола следующей формулы, в которой R¹ представляет H, алкил, CO₂R², CONHR², циано, галоид, CHO и др. , R² представляет H, алкил, (CH₂)_mY; Y представляет циклоалкил или циклоалкенил, (замещенный) фенил, пиридил, нафтил, индолил; m представляет от 0 до 6; A и B представляют O, CH₂, S; и X представляет CH₂(CH₂)_mNR²R², в качестве серотонергических и допаминергических агентов, полезных для лечения ЦНС и сердечно-сосудистых нарушений.

Патент США 5318988 раскрывает 2-аминометил-хроманы следующей ниже формулы, полезных для лечения заболеваний центральной нервной системы. В данной группе соединений A, B и D являются идентичными или различными и представляют водород, галоген, циано, азидо, нитро, ди- или трифторметил, ди- или трифторметокси, гидроксил или карбоксил, с прямой или разветвленной цепью алкил, алкенил, ацил, алкокси или алкоксикарбонил, или моно- или дизамещенный или незамещенный амино, амидо или сульфонамидо, или A может быть определен, как указано, а B и D, взятые вместе, образуют 5 - 7-членное насыщенное, частично ненасыщенное, или ароматическое карбоциклическое кольцо, или гетероциклическое кольцо имеющее вплоть до двух атомов серы, азота или кислорода, не обязательно одну или две карбонильные функциональные группы в кольце и необязательно кольцо, замещенное алкилом, разветвленным алкилом или циклоалкилом; E представляет прямую связь или представляет с прямой или разветвленной цепью алкилен, алкенилен или алкинилен; G представляет арил, имеющий 6 - 10 атомов углерода, или 5 - 7-членное, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, которое не связано с помощью азота и имеет вплоть до 3 гетероатомов из ряда, включающего атомы азота, кислорода или серы, с которым может быть также необязательно сконденсировано дополнительное насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое 6-членное кольцо или циклоалкил или мостиковое бикарбоциклическое кольцо.

В патентах США N N 5126366, 5166367, 5189171, 5235055 и N 5245051 описывается ряд антипсихотических агентов формулы в которой Z представляет аминофенокси, кумарин, карбостирил, хинолин или хроман; R¹ и R² представляют независимо водород, алкил, алкокси, аралкокси, алканоилокси, гидрокси, галоид, амино, моно- или диалкиламино, алканамидо, или алкансульфонамидо, или R¹ и R² вместе представляют метилендиокси, этилендиокси или пропилендиокси; R³ представляет водород или алкил; n = 2, 3 или 4.

В соответствии с данным изобретением предоставляется группа новых антипсихотических агентов формулы I в которой R¹ и R² представляют независимо водород, алкил с 1-6 атомами углерода, фенил или бензил; или R¹ и R², взятые вместе, представляют бензилиден, необязательно замещенный группой R³, определенной ниже, или алкилиден с 1-6 атомами углерода, или R¹ и R², взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонильный фрагмент или циклоалкильную) группу, имеющую 3 - 6 атомов углерода; R³ представляет водород, гидрокси, галоид, трифторме-тил, трифторметокси, алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, арилалкокси с 7-12 атомами углерода, алканоилокси с 2-6 атомами углерода, амино, моно- или диалкиламино, в котором каждая алкильная группа имеет 1-6 атомов углерода, алканоамидо с 2-6 атомами углерода или алкансульфонамидо с 1-6 атомами углерода; R⁴ представляет водород или алкил с 1-6 атомами углерода; m = 0, 1 или 2; n = 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; Z представляет водород, гидрокси, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-8 атомами углерода, полициклический алкил с 7-15 атомами углерода, фенил, необязательно замещенной группой R³, определенной выше, фенокси, необязательно замещенный R³, определенным выше, нафтил, необязательно замещенный R³, определенным выше, или нафтилокси, необязательно замещенный R³, определенным выше, гетероарил или гетероарилокси, в котором гетероциклическое кольцо гетероальной или гетероарилоксигруппы выбрано из тиофена, фурана, пиридина, пиразина, пиримидина, индола, индазола, имидазола, хромана, кумарина, карбостирила, хинолина, бензизоксазола, бензоксазола, пиразола, пиррола, тиазола, оксазола или изоксазола, и гетероциклическое кольцо является необязательно замещенным заместителем R³, определенным выше; или их фармацевтически приемлемые соли.

Из данных соединений предпочтительными представителями являются соединения, в которых R¹ и R² представляют водород или вместе образуют бензилиден, необязательно замещенный заместителем R³, определенным выше, или взятые вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют карбонильный фрагмент, ³ и n имеют значения, определенные выше, R⁴ представляет водород, m = 0 или 1, и Z представляет водород, гидрокси, алкил с 1-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-8 атомами углерода, полициклический алкил с 7-15 атомами углерода, фенил, необязательно замещенный R³, определенным выше, фенокси, необязательно замещенный R³, определенным выше, нафтил, необязательно замещенный R³, определенным выше, или нафтилокси, необязательно замещенный R³, определенным выше, гетероарил или гетероарилокси, гететроциклическое кольцо гетероарильной или гетероарилоксигрупп выбрано из тиофена, фурана, пиридина, пиримидина, индола, индазола, хромана, кумарина, карбостирила, хинолина, бензизоксазола, бензоксазола, и гетерокольцо необязательно замещено R³, определенным выше.

Наиболее предпочтительными являются те соединения, в которых R¹, R² и R⁴ представляют водород, m представляет 0, и R³, и Z имеют значения, определенные в предыдущем абзаце. Данное изобретение относится как к R-, так и к S-стереоизомерам бензодиоксанметанамина, а также к смесям R- и S-стереоизомеров. На протяжении данной заявки наименования продуктов данного изобретения, в которых абсолютная конфигурация бензодиоксанметанамина не указывается, охватывают индивидуальные R- и S-энантиомеры, а также их смеси.

Фармацевтически приемлемыми солями являются соли, производимые из таких органических и неорганических кислот, как уксусная, молочная, лимонная, винная, янтарная, фумаровая, малеиновая, малоновая, миндальная, яблочная, соляная, бромистоводородная, фосфорная, азотная, серная, метансульфоновая, толуолсульфоновая и аналогичные известные приемлемые кислоты.

Аминометил-2,3,8,9-тетрагидро-7H-1,4-диоксино[2,3-e] индол-8-оны получаются, как описано ниже. В частности, соответствующим образом замещенный нитрогваякол алкилируется аллилбромидом в присутствии подходящего основания, такого, как гидрид натрия, а затем по схеме (1) (см. в конце описания) демитилируется реагентом, таким как гидроокись натрия. Получающийся в результате 4-нитро-2-аллилоксифенол затем алкилируется глицидилтозилатом или эпигалоидгидрином в присутствии основания, такого как гидрид натрия, и нагревается в высоко кипящем растворителе, таком как мезитилелен или ксилол, для осуществления, как перегруппировки аллильной группы, так и циклизации диоксанового кольца. Получающийся первичный спирт превращается в тозилат с помощью реакции с п-толуолсульфонилхлоридом, в присутствии пиридина, или альтернативно в галогенид с помощью реакции с четырехбромистым углеродом или четыреххлористым углеродом в сочетании с трифенилфосфином. Аллильная боковая цепь превращается в уксуснокислотный фрагмент с помощью окислительного расщепления с помощью перманганата калия, а нитрогруппа восстанавливается в амин с помощью водорода и палладия на угле и осуществляется циклизация в лактам водной соляной кислотой. Замещение тозилата или галогенида замещенным подходящим образом амином в некоторых высоко кипящих растворителях, таких как диметилсульфоксид, дает целевое соединение данного изобретения.

Метилтозилат оксиндолдиоксана, описанный на схеме (1), может также получаться, как дано на схеме (1a); замещенный соответствующим образом салицилальдегид алкилируется аллилбромидом в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия. Альдегидный фрагмент затем превращается в фенол с помощью обработки m-хлорпероксибензойной кислотой с последующим расщеплением промежуточного формиатного сложного эфира основной окисью алюминия в метаноле. Получающийся в результате 2-аллилоксифенол затем алкилируется глицидилтозилатом или эпигалоидгидрином в присутствии основания, такого как гидрид натрия, и нагревается в высококипящем растворителе, таком как мезитилен или ксилол для осуществления перегруппировки аллильной группы. Циклизация в бензодиоксанметанол завершается с помощью обработки бикарбонатом натрия в этаноле. После превращения спирта в тозилат с помощью п-толуолсульфонилхлорида в пиридине аллильная боковая цепь окислительно расщепляется в уксуснокислотный фрагмент с помощью перманганата калия, а нитрогруппа вводится с помощью обработки азотной кислотой в дихлорэтане. Восстановление нитрогруппы и циклизация в пактам проводятся, как описано на схеме (1). Когда R³ представляет галоген, для восстановления предпочитается катализатор, такой как окись платины или платина на сульфидированном углероде.

Метилтозилат оксиндолдиоксана может также получаться из замещенного соответствующим образом бензодиоксанметанола, как показано на схеме (1b) в конце описания. После превращения спирта в тозилат, как описано выше, нитрогруппа вводится с помощью обработки азотной кислотой в дихлорметане и восстанавливается водородом в присутствии подходящего катализатора, такого как окись платины или платина на сульфидированном углероде. Оксиндол получается с помощью модификации процедуры Гассман'а и др. (J. Amer. Chem. Soc. , 96, 5512 (1974)), и получающийся в результате тиометиловый эфир расщепляется с помощью обработки с использованием никеля Ренея.

Альтернативно, аллильная боковая цепь может превращаться в остаток пропилового спирта с помощью гидроборирования смесью боран/ТГФ с последующей обработкой перекисью водорода, как показано выше. Первичный спирт может окисляться в карбоновую кислоту подходящим окисляющим агентом, таким как перманганат калия, и циклизоваться в пактам, как описано ранее, с помощью водной соляной кислоты. Замещение тозилата или галогенида замещенным подходящим образом амином в некоторых высококипящих растворителях, таких как диметилсульфоксид, как описано выше, дает соединения изобретения, в которых m = 1. Аналогичная технология, по которой пропиловый спирт превращается в бромид с помощью обработки четырехбромистым углеродом и трифенилфосфином, замещается цианидом с помощью обработки цианидом натрия в диметилформамиде, и гидролизуется в гомологическую кислоту, может применяться для получения соединений изобретения, в которых m = 2, при условии, что бензодиоксанметанол подходящим образом защищен на протяжении данной процедуры.

Соединения изобретения, в которых R¹ и R² объединены с образованием бензилиденового или алкилиденового остатка, могут получаться с помощью конденсации лактамов, описанных выше, с соответствующим ароматическим или алифатическим альдегидом. Соединения изобретения, в которых R¹ и R² представляют алкил, могут получаться с помощью алкилирования промежуточных карбоновых кислот или их соответствующих эфиров в стандартных условиях. Соединения изобретения, в которых R¹ и R² объединены с образованием карбонила (т. е. изатины) могут получаться с помощью окисления соответствующих оксиндолов. Соответствующие нитрогваяколы являются известными соединениями или могут быть получены любым обычным специалистом в данной области. Альтернативно, 4-нитро-2-аллил-фенолы, используемые в процессе (1), описанном выше, могут быть получены из соответствующим образом 5- или 6-замещенного салицилальдегида с помощью процедуры (3), описанной ниже, или из соответствующим образом 3- или 4-замещенного салицилальдегида с помощью процедуры (4), описанной ниже, в соответствии с которой [2-(триметилсилил)этокси] метилхлорид (SEMCI) применяется в качестве гидроксизащищающей группы во время превращения альдегида в формиатный эфир с помощью метахлорнадбензойной кислоты с последующим гидролизом в гидроксигруппу. Замещенные амины R⁴-NH(CH₂)_n-Z, являются известными соединениями или могут свободно получаться специалистами в данной области. Соединения изобретения могут разделяться на их энантиомеры с помощью общепринятых методов или, предпочтительно, они могут получаться непосредственно с помощью замены (2R)-(-)-глицидил 3-нитробензолсульфонатом или тозилатом (в случае S-/бензодиоксанметанамина) или (2S)-(+)-глицидил 3-нитробензолсульфонатом или тозилатом (в случае R-энантиомера) вместо эпигалоидгидрина или рацемического глицидилтозилата в описанных выше процедурах.

Соединения данного изобретения являются агонистами авторецепторов допамина, т. е. они служат для модулирования синтеза и высвобождения нейротрансмиттерного допамина. Эти соединения также действуют в качестве частичных агонистов при постсинаптическом допаминовом D₂-рецепторе, способных функционировать в качестве или агонистов, или антагонистов в зависимости от уровня допаминэргической стимуляции. Они также служат для модулирования допаминэргической нейротрансимиссии, и поэтому они полезны для лечения нарушений допаминэргической системы, таких как шизофрения, шозоаффективные расстройства, болезнь Паркинсона, синдром Тоуретт'а и гиперпролактинемия, и при лечении пристрастия к лекарствам или каким-либо веществам, такого как злоупотребление и /или пристрастие/ этанолом или кокаином, или родственных заболеваний.

Действие соединений данного изобретения на синтез допамина установлено по методу авторов Walters и Roth, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 296; 5-14, 1976, по которому крысам (самцы, Sprague-Dawley, Charles River, 200-350 г) вводился носитель или испытываемое лекарство за десять минут до введения гамма-бутиролактона (GBL, ; 750 мг/кг, и. п. для ингибирования потока допаминэргического импульса) и за 20 минут до NSD-1015 (100 мг/кг, и. п. для предотвращения превращения допа в допамин). Через 30 минут после введения NDS-1015 всех крыс обезглавливали, и извлекали nucleus accumbens и стриатум для анализа. После экстракции ткани перхлорной кислотой экстракты помещались на колонки из окиси алюминия для сбора концентрата допа и других катехинов. Данный элюат затем подвергался анализу B HPLC (высоко-эффективная жидкостная хроматография или жидкостная хроматография высокого давления) с использованием электрохимической детекции для количественных уровней присутствия допа. Агонисты допаминовых авторецепторов в используемых выше условиях ингибируют накопление допа. При испытании на данной модели соединение Примера 1, характерный представитель других соединений изобретения, ингибирует накопление допа на 67.5% при дозе 10 мг/кг, п. к. (подкожно).

Антипсихотическая активность соединений изобретения дополнительно устанавливалась с помощью определения способности соединений снижать локомоторную активность мышей по методу Martin и Bendensky, J. Pharmacol. Exp. Therap. 229: 706-711, 1984, по которому мышам (самцы, CF-1, Charles River, 20-30 г) инъецировали носитель или различные дозы каждого лекарства, и локомоторная активность измерялась в течение 30 минут при использовании автоматизированных мониторов ИК активности (Омнитек - 8 х 8 дюйм открытое поле), расположенных в затемненном помещении. Величины ЕД₅₀ вычислялись по результатам подсчета горизонтальной активности, полученным через 10 - 20 минут после введения дозы лекарства с использованием анализа нелинейной регрессии с обратным предсказанием. Результаты данного испытания с соединениями изобретения приводятся ниже.

Сродство по отношению к допаминовому D₂ рецептору устанавливалось с помощью видоизменения стандартной экспериментальной процедуры испытания авторов Seemen и Schaus, European Journal of Pharmacology 203: 105-109, 1991/, по которой гомогенизированная строительная ткань головного мозга крыс инкубируется с ³H-хинпиролом и различными концентрациями испытываемого соединения, фильтруется и промывается, и осуществляется подсчет с помощью сцинтилляционного счетчика Betaplate. Результаты данного испытания с соединениями, характерными для данного изобретения, даются ниже.

Результаты стандартных процедур испытания, описанных в двух предыдущих абзацах, даны в таблице.

Таким образом видно, что соединения данного изобретения обладают сильным сродством к допаминовым рецепторам и заметно влияют на синтез нейротрансмиттерного допамина. Следовательно, они полезны для лечения допаминэргических расстройств, таких как шизофрения, шизоаффективные нарушения, болезнь Паркинсона. Синдром Тоуретт'а, гиперлактинемия и пристрастие к лекарствам или каким-либо веществам.

Соединения данного изобретения могут назначаться для приема орально или парентерально, в чистом виде или в сочетании с общепринятыми фармацевтическими носителями. Применимые твердые носители могут включать одно или более веществ, которые могут также действовать как вкусовые агенты, смазочные агенты, солюбилизаторы, суспендирующие агенты, наполнители, агенты, способствующие скольжению (проглатыванию), компрессионные вспомогательные средства, связующие или дезинтегрирующие таблетки агенты или инкапсулирующие материалы. В порошках носитель представляет тонко измельченное твердое вещество, которое находится в смеси с тонко измельченным активным ингредиентом. В таблетках активный ингредиент смешан с носителем, имеющим необходимые свойства сжатия, в подходящих пропорциях, и он сжат так, чтобы ему была придана желаемая форма и размер. Порошки и таблетки предпочтительно содержат до 99% активного ингредиента. Подходящие твердые носители включают, например, фосфат кальция, стеарат магния, тальк, сахара, лактозу, декстрин, крахмал, желатин, целлюлозу, метилцеллюлозу, натриевую карбоксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидин, низкоплавкие воски и ионообменные смолы.

Жидкие носители могут использоваться при получении растворов, суспензий, эмульсий, сиропов и эликсиров. Активный ингредиент данного изобретения может растворяться или суспендироваться в фармацевтически приемлемом жидком носителе, таком как вода, органические растворители, смеси их или фармацевтически приемлемые масла или жиры. Жидкий носитель может содержать другие подходящие фармацевтические добавки, такие как солюбилизаторы, эмульгаторы, буферные добавки, консерванты, подслащивающие агенты, вкусовые и ароматизирующие агенты, суспендирующие, загущающие, красящие агенты, регуляторы вязкости, стабилизаторы или осмо-регуляторы. Подходящие примеры жидких носителей для орального и парентерального назначения включают воду (особенно содержащую добавки, как указаны выше, например, производные целлюлозы, предпочтительно раствор натриевой карбоксиметилцеллюлозы), спирты (включая одноатомные и многоатомные спирты, например, гликоли) и их производные, и масла (например, фракционированное кокосовое масло и арахисовое масло). Для парентерального назначения носителем может быть также масляный сложный эфир, такой как этилолеат и изопропилмиристат. Стерильные жидкие носители используются в стерильных композициях в форме жидкости для парентерального назначения.

Жидкие фармацевтические композиции, которые представляют стерильные растворы или суспензии, могут использоваться, например, с помощью внутримышечных, интраперитональных или подкожных инъекций. Стерильные растворы могут также назначаться внутривенно. Для орального назначения композиция может быть или в твердой или в жидкой форме.

Предпочтительно фармацевтическая композиция представляет форму единичной дозы, например, в виде таблеток или капсул. В таких формах композиция подразделена на единичные дозы, содержащие соответствующие количества активного ингредиента; формы единичных доз могут представлять композиции в упаковке, например, порошки в пакетиках, ампулы, пузырьки, предварительно заполненные шприцы или саше, содержащие жидкости. Форма единичной дозы может быть, например, в виде самой капсулы или таблетки, или она может представлять соответствующее число каких-либо таких композиций в форме упаковки.

Дозировка, используемая при лечении конкретного психоза, должна определяться субъективно лечащим врачом. Переменные факторы, которые принимаются во внимание, включают конкретный вид психоза и степень его, возраст и характер ответной реакции пациента. На основе профиля активности и действенности соединений данного изобретения, сравнимых с клинически используемым антипсихотическим рисперидоном, считается, что стартовая доза примерно 5 мг в день с постепенным нарастанием ежедневной дозы примерно до 75 мг в день обеспечит желаемый дозировочный уровень для человека.

Следующие ниже примеры иллюстрируют получение характерных представителей соединений данного изобретения.

Промежуточное соединение 1 3-Аллилокси-4-метокси нитробензол 97.5 г (0.51 моля) натриевой соли 5-нитрогваякола растворялось в одном литре ДМФ, и добавлялось 1,5 эквивалента аллилбромида. Реакционная смесь нагревалась до 65^oC в течение двух часов, после чего большая часть темной окраски исчезала, и ТСХ (1: 1 метиленхлорид/гексан) показывала потерю исходного материала. Растворитель концентрировался в вакууме, и остаток промывался водой. Продукт отделялся фильтрованием и сушился в вакууме. Данная процедура давала 112 г бледножелтого твердого вещества. Образец перекристаллизовы-вался из метанола, давая т. пл. 93-94^oC.

Промежуточное соединение 2 2-Аллилокси-4-нитрофенол К одному литру диметилсульфоксида добавлялось 750 мл 2 н. водной гидроокиси натрия, и смесь нагревалась до 65^oC. Бледно-желтый 3-аллилокси-4-метоксинитробензол, полученный выше, добавлялся порциями на протяжении 30- минутного периода, и затем температура поднималась до 95^oC и поддерживалась в течение 3 часов, после чего исходный материал расходовался. Смесь оставлялась охлаждаться и выливалась в смесь 1 л льда и 2 л 2 н. HCl. Отделялось 73 г сырого, но гомогенного (с помощью ТСХ 1: 1 метиленхлорид/гексан) желаемого продукта в виде светло-коричневого твердого вещества с помощью фильтрования. Данный материал впоследствии растворялся в 1: 1 смеси гексан/метиленхлорид и фильтровался через силикагель, давая 68 г бледно-желтого твердого вещества, которое после перекристаллизации из смеси этилацетата и гексана давало т. пл. 61-62^oC. Водные маточные жидкости от первоначальной кристаллизации, указанной выше, экстрагировались 2 литрами этилацетата. Данное вещество сушилось над сульфатом натрия, фильтровалось и выпаривалось до темного масла. Колоночная хроматография на двуокиси кремния с использованием 1: 1 смеси метиленхлорид/гексан давала дополнительно 12 г целевого соединения в виде желтого твердого вещества. Элюирование 2%-ным метанолом в трихлорметане давало 12 г темного масла, которое медленно кристаллизовалось в вакууме. Данное вещество оказалось продуктом Кляйзена, 3-аллил-4-нитрокатехином.

Промежуточное соединение 3 2-(2-Аллилокси-4-нитрофеноксиметил)-оксиран 20 г (0.50 моля) 60% гидрида натрия в минеральном масле помещалось в двух-литровую колбу и промывалось 500 мл гексана. Добавлялся 1 л ДМФ, а затем 77 г (0,40 моля) 2-аллилокси-4-нитрофенола, полученного на предыдущей стадии. Добавление фенола осуществлялось порциями в атмосфере аргона. После перемешивания смеси в течение 30 минут при комнатной температуре в атмосфере аргона добавлялось 108 г (0.48 моля) (R)-глицидилтозилата, и смесь нагревалась при 70-75^oC в атмосфере азота на протяжении ночи. После охлаждения ДМФ удалялся в вакууме и заменялся одним литром метиленхлорида. Данная смесь промывалась 500 мл порциями 2 н. HCl, насыщенного бикарбоната натрия и насыщенного солевого раствора и сушилась над сульфатом натрия. Смесь фильтровалась, концентрировалась до масла в вакууме и хроматографировалась на силикагельной колонке с использованием 1: 1 смеси гексана и метиленхлорида в качестве элюента. Это давало 43 г продукта, загрязненного следами двух исходных веществ, а затем 21 г чистого продукта в виде бледно-желтого твердого вещества. Нечистый материал перекристаллизовывался из 1.2 л 10% этилацетат/гексан, давая 34 г чистого (гомогенный на силикагеле ТСХ с 1: 1 смесью гексан: метиленхлорид) (R)-2-(2-аллилокси-4-нитрофеноксиметил)оксирана (т. пл. 64^oC).

Элементный анализ для C₁₂H₁₃NO₅ Вычислено: C 57.37, H 5.21, N 5.58.

Найдено: C 57.50, H 5.21, N 5.43.

Промежуточное соединение 4.

(3-Аллил-7-нитро-2,3-дигидро-бензо(1,4)диоксин-2-ил)-метанол (R)-2-(2-Аллилокси-4-нитрофеноксиметил)-оксиран (20 г, 80 ммолей), полученный выше, нагревался при 155^oC в мезитилене в течение 24 часов в атмосфере азота. Отфильтровывание черного твердого вещества, которое образовалось, дало 1,5 г очень полярного вещества. Выпаривание растворителя в вакууме с последующей колоночной хроматографией на силикагеле с метиленхлоридом в качестве элюента давало 10 г выделенного исходного вещества и 7,5 г желаемого перегруппированного (S)-(8-аллил-7-нитро-2,3-дигидро-бензо(1,4)диоксин-2-ил)-метанола, который медленно кристаллизовался при стоянии в вакууме (т. пл. 67^oC. Выход в расчете на выделенный исходный материал составил 75%.

Элементный анализ для C₁₂H₁₃NO₅ Вычислено: C 57.37, H 5.21, N 5.58 Найдено: C 57.26, H 5.20, N 5.35 Промежуточное соединение 5.

Толуол-4-сульфоновой кислоты аллил-7-нитро-2,3-дигидро-бензо(1,4)-диоксин-2-илметиловый эфир 9.55 г (38.0 ммоля) (S)-(8-аллил-7-нитро-2,3-дигидро-бензо(1,4)-диоксин-2-ил)-метанола растворялось в 465 мл пиридина, добавлялось 465 мл пиридина, 29.0 г (152 ммоля) п-толуолсульфонилхлорида, и смесь перемешивалась при комнатной температуре в атмосфере азота на протяжении ночи. Затем добавлялась вода для погашения избытка тозилхлорида, и растворитель удалялся в вакууме и заменялся метиленхлоридом. Данный раствор промывался 2 н. HCl, насыщенным бикарбонатом натрия и насыщенным солевым раствором, и сушился над сульфатом магния. Фильтрование, выпаривание в вакууме и колоночная хроматография на силикагеле с 1: 1 смесью гексан: метиленхлорид в качестве элюента давали 12,6 г (92) (R)-аллил-7-нитро-2,8-дигидро-бензо(1,4)диоксан-2-илметилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты, который медленно кристаллизовался при стоянии, давая рыжевато-коричневое твердое вещество (т. пл. 60-62^oC).

Элементный анализ для C₁₇H₁₉NO₇ Вычислено: C 56.29, H 4.72, N 3.45 Найдено: C 56.13, H 4.58, N 3.44 Промежуточное соединение 6.

(6-Нитро-3-(толуол-4-сульфонилоксиметил)-2,3-дигидро-бензо(1,4)- диоксин-5-ил)-уксусная кислота Перманганат калия (11.7 г, 0.074 моля) помещался в колбу, которая была оборудована механической мешалкой, капельной воронкой и ледяной ванной. В колбу добавлялось 150 мл воды и тетрабутиламмонийхлорид /1.0 г, 3.7 ммоля/ при перемешивании. Через капельную воронку медленно добавлялся (R)-аллил-7-нитро-2,3-бензо(1,4)диоксин-2-илметиловый эфир толуол-4-сульфоновой кислоты, полученный выше, растворенный в 100 мл бензола, и реакционная смесь перемешивалась дополнительно в течение 30 минут в ледяной ванне. Ледяная ванна затем удалялась, и смесь перемешивалась в течение 24 часов при комнатной температуре. К смеси при хорошем перемешивании в ледяной ванне добавлялось 30 г бисульфита натрия, и смесь подкислялась концентрированной HCl до тех пор, пока величина pH не будет менее 3. Подкисленный прозрачный желтый раствор затем экстрагировался этилацетатом, и объединенные экстракты сушились над безводным сульфатом магния. Концентрированный остаток хроматографировался на силикагельной колонке с использованием этилацетата в качестве элюента, давая 6.3 г (60%) (R)-(6-нитро-3-(толуол-4-сульфонилоксиметил)-2,3-дигидро- бензо(1,4)-диоксин-5-ил)-уксусной кислоты в виде бледно-желтого твердого вещества. Кристаллизация из метиленхлорида давала светло-желтое твердое вещество с т. пл. 158-159^oC.

Элементный анализ для C₁₈H₁₇NO₉S1/4 H₂O Вычислено: C 50.52, H 4.12, N 3.27 Найдено: C 50.51, H 3.83, N 3.12.

Промежуточное соединение 7 2-(Толуол-4-сульфонилоксиметил)-2,3,8,9-тетрагидро-7H-1,4- диоксино[2,3-e] индол-8-он Карбоновая кислота (6.0 г, 0.0142 моля): полученная выше, измельчалась в тонко-дисперсный порошок. К данному порошку добавлялось 300 мл воды и 5 мл 2.5 н. NaOH до тех пор, пока pH не будет 8, и гетерогенный раствор перемешивался в течение 30 минут до тех пор, пока твердое вещество не диспергировалось равномерно. Затем добавлялся 1.0 г 10% палладия на угле, и смесь гидрировалась во встряхивателе Парра в течение 24 часов при давлении водорода 52 фунт/кв. дюйм /3.656 кг/кв. см/. Катализатор отфильтровывался и промывался водой. Объем фильтрата затем уменьшался наполовину, и фильтрат подкислялся 15 мл концентрированной HCl при перемешивании в ледяной ванне, и осаждался белый твердый кислотный продукт, (R)-(6-амино-3-(толуол-4-сульфонилоксиметил)-2,3-дигидро- бензо(1,4)диоксин-5-ил)-уксусная кислота. Данный гетерогенный раствор затем нагревался при 50^oC в течение 24 часов. По прохождении данного времени ТСХ (5% метанол/метиленхлорид на силикагеле) показала, что аминокислота медленно замещалась лактамом, и реакционная смесь становилась сразу прозрачной, а затем начинало осаждаться целевое соединение в виде белого твердого вещества. После того, как смесь охлаждалась до комнатной температуры и перемешивалась в течение дополнительного часа, белое твердое вещество отфильтровывалось, промывалось диэтиловым эфиром и сушилось в вакууме при комнатной температуре. Продукт (R)-2(толуол-4-сульфонилоксиметил)-2,3,8,9-тетрагидро-7H-1,4- диоксино[2,3-e] индол-3-он (т. пл. 225-227^oC) был чистым без дополнительной перекристаллизации и весил 4.2 г (79%).

Элементный анализ для C₁₈H₁₇NO₆ Вычислено: C 57.59, H 4.57, N 3.73 Найдено: C 57.34, H 4.55, N 3.69.

Пример 1 2-/Бензиламино-метил/-2,3,8,9-тетрагидро-7H-1,4-диоксино[2,3-e] индол-8-он (R)-2-(Толуол-4-сульфонилоксиметил)-2,3,8,9-тетрагидро-7H-1,4- диоксино[2,3-e] индол-8-он (0.80 г, 2.13 ммоля) и 99.5% бензиламин /1.42 г, 11.72 ммоля/ объединялись в 15 мл сухого ДМСО, при этом через раствор барботировался сильный ток азота. Смесь нагревалась до 75^oC в течение 3 часов. Реакционная смесь охлаждалась и бралась в 400 мл этилацетата. Смесь промывалась шестью 100 мл порциями воды. Объединенные водные смывные жидкости обратно экстрагировались шестью 50 мл порциями этилацетата. Органические фракции объединялись, промывались солевым раствором, сушились над сульфатом магния, фильтровались и концентрировались, давая коричневое масло. Данное масло подвергалось хроматографии на силикагельной колонке с использованием 0,75% смеси метанол/метиленхлорид для удаления загрязняющих примесей. Смесь 1% метанол/метиленхлорид элюировала желаемый продукт, который получался в виде масла (1.85 г, 65%). Данное масло кристаллизовалось из изопропанола с добавлением раствора фумаровой кислоты (0.76 г, 6.57 ммоля) в горячем изопропаноле, давая 2,21 г (S) энантиомера целевого соединения в виде светло-желтого твердого четвертьгидрата монофумарата, т. пл. 202^oC.

Элементный анализ для C₁₈H₁₈N₂O₃ C₄H₄O₄ 0,25 H₂O Вычислено: C 61.32, H 5.26, N 6.50 Найдено: C 61.31, H 5.01, N 6.42.

Пример 2 2-(Бензиламино-метил)-1-бензилиден-2,3,8,9-тетрагидро-7H-1,4- диоксино[2,3-e] индол-8-он Целевое соединение выделялось в виде побочного продукта после продолжительного нагревания реакционной смеси, описанной в примере 1. Бензиламин, применяемый в данной реакции, содержал, как это впоследствии определялось, приблизительно 0,5% бензальдегида. Целевое соединение свободно отделялось с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси 0.75% метанол/метиленхлорид. Продукт конденсации получался в виде оранжевого масла и кристаллизовался путем добавления раствора фумаровой кислоты в горячем изопропаноле, давая 0.30 г ярко-оранжевого твердого четвертьгидрата полуфумарата (S) конфигурации, т. пл. 206^oC.

Элементный анализ для C₂₅H₂₂N₂O₃ 0.50 C₄H₄O₄ 0.25 H₂O Вычислено: C 70.35, H 5.36, N 6.08 Найдено: C 70.31, H 5.13, N 6.04.

Пример 3 2-{ [3-(Индол-3-ил)-пропиламино] -метил} -2,3,8,9-тетрагидро-7H-1,4- диоксино-[2,3-e] -индол-8-он (R)-2-(Толуол-4-сульфонилоксиметил)-2,3,8,9-тетрагидро-7H-1,4- диоксино[2,3-e] индол-8-он (1.5 г, 4.2 ммоля) в ДМСО (80 мл) медленно добавлялся с помощью капельной воронки к 3-(3-аминопропил)индолу /1.1 г, 6.3 ммоля/ в ДМСО (50 мл), и смесь нагревалась при 75^oC в течение 17 часов. Большинство ДМСО удалялось при пониженном давлении, и остаток затем распределялся между водой и раствором дихлорметан/изопропанол (3: 1). Отделенный органический слой сушился над безводным сульфатом натрия, фильтровался, концентрировался в вакууме и подвергался колоночной хроматографии на силикагеле с использованием сначала смеси этилацетат/гексан (7: 3), затем этилацетата и, наконец, 5% метанола в этилацетате в качестве элюентов. Ожидаемый продукт отделялся, обрабатывался 0.25М этанольной фумаровой кислотой и осаждался минимальным количеством гексана, давая 70 мг (S) энантиомера целевого соединения в виде рыжевато-коричневой твердой фумаратной соли. Масс спектр (м/е), 377 /M⁺/.

Пример 4 2-{ [2-(1H-Индол-3-ил)-этиламино] -метил} -2,3,8,9-тетрагидро-7H-1,4-диоксино[2,3-e] индол-8-он (R)-2-(Толуол-4-сульфонилоксиметил)-2,3,8,9-тетрагидро-7H-1,4- диоксино[2,3-e] индол-8-он (1.2 г, 3.2 ммоля) и триптамин (1.5 г, 9.6 ммоль) в ДМСО (50 мл) помещались в трехгорлую колбу, снабженную конденсором, термометров и барботером азота, погруженным в раствор. Реакционная смесь нагревалась при 75^oC в течение 5 часов, охлаждалась до комнатной температуры и распределялась между водой и этилацетатом. Этилацетатный слой отделялся, сушился над безводным сульфатом натрия, концентрировался в вакууме и подвергался колоночной хроматографии на силикагеле с использованием сначала этилацетата, и затем 2,5%, 5%, 10% метанола в этилацетате в качестве элюентов. Свободное основание желаемого продукта получалось (0,85 г, 2.3 ммоля) в виде масла, которое растворялось в 50 мл смеси этанола и диэтилового эфира (1: 1) в виде раствора и обрабатывалось 10.3 мл 0.25М фумаровой кислоты в этаноле. Добавление гексана давал