Индивидуальные вещества, полученные на основе химического взаимодействия дисульфидсодержащих пептидов с производными пуриновых или пиримидиновых оснований, фармацевтические композиции и препараты на их основе, способы их применения для лечения инфекционных заболеваний и профилактики осложнений

Патент 2178710

Авторы

Классы МПК

Реферат

Изобретение относится к медицине, а именно к созданию новых лекарственных средств на основе активных метаболитов пептидной и нуклеозидно-нуклеотидной природы. Сущность изобретения: предлагаются новые соединения, полученные на основе химического взаимодействия окисленного глутатиона (GSSG) с производными пуриновых или пиримидиновых оснований; фармацевтические композиции и препараты на их основе, обладающие противовирусным, противобактериальным, иммуномодулирующим и гепатопротекторным действием; способы лечения и профилактики инфекционных заболеваний. Технический результат: создание новых лекарственных средств и разработка способов их применения для лечения и профилактики инфекционных заболеваний различной этиологии. 13 с. и 76 з. п. ф-лы, 42 ил. , 60 табл.

Изобретение относится к медицине, в частности к противоинфекционной фармакологии, а именно к созданию новых лекарственных средств на основе активных метаболитов пептидной и нуклеозидно-нуклеотидной природы, предназначенных для лечения и профилактики инфекционных заболеваний, прежде всего, вирусных гепатитов В и С, а также СПИДа и герпеса; а также вызванных грамположительными и грамотрицательными бактериями, кроме того, простейшими и грибами, в частности, для лечения туберкулеза, малярии, кишечных инфекций, хламидиозных и микоплазменных инфекций.

Инфекции, вызванные вирусами гепатита В (HBV) и гепатита С (HCV) по распространенности существенно превосходят ВИЧ-инфекцию. Темпы инфицирования HBV и, особенно, HCV с каждым годом растут. В некоторых регионах мира гепатитом С поражено более 10% взрослого населения. При этом HCV обладает наиболее высоким хрониогенным потенциалом, являясь основной причиной формирования всего спектра тяжелых хронических заболеваний печени. В частности, доля хронических гепатитов, индуцируемых гепатитом С, составляет более 70%, при этом доля циррозов печени равняется 40%, а случаев гепатоцеллюлярной карциномы - 60% [1] . Основополагающими механизмами хронизации вирусных гепатитов, особенно гепатита С, являются механизмы "ускользания вируса" из-под иммунного надзора, а также в связи с существованием множественных одновременно присутствующих вариантов вируса с измененным, но близкородственным геномом - квазиразновидностей ("quasisspecies"). Исследования последних лет свидетельствуют о присутствии в клетках печени вирусспецифических Т-лимфоцитов, что подтверждает иммуноопосредованный патогенез гепатита С [2] . Более того, установлена зависимость активности морфологических изменений в печени (индекс Кноделя) от уровня внутрипеченочных СД4+ клеток [3] . Исключительное значение представляет Т-клеточный ответ, в первую очередь ответ СД4+, СД8+ и СД16/56+ на NS3 белок HCV, характеризуемый как высокосущественный для спонтанного разрешения гепатита С, а также для положительных результатов противовирусной терапии [4, 5] .

В свою очередь, известно, что характер иммунного ответа зависит от доминирующего участия клонов СД4+ Т-лимфоцитов - хелперов 1 типа (Тh1) и хелперов 2 типа (Th2), которые различаются по продуцируемым ими цитокинам и в активации иммунного ответа по клеточному или гуморальному типу. Активация Th1, продуцирующих интерферон гамма (IFN-), интерлейкин 2 (IL-2), фактор некроза опухоли альфа и бета (TNF- и ), ведет к стимуляции функции Т-лимфоцитов и резидентных макрофагов, т. е. к развитию иммунного ответа по клеточному типу, играющему решающую роль в защите от вирусов. Активация Th2, которые секретируют IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10 и IL-13, запускает гуморальное звено иммунитета. Отсюда, нарушение баланса продукции цитокинов Th1/Th2 клетками играет решающую роль в иммунопатогенезе HBV, HCV и HIV инфекций, а преимущественное участие цитокинов Th2 типа ассоциируется с вирусной персистенцией и хронизацией процесса. Наоборот - активация продукции Th1-зависимых цитокинов способствует спонтанному выздоровлению при острых вирусных инфекциях и эффективности терапии, направленной на элиминацию вирусов из организма и восстановлению функциональной дееспособности пораженных органов [6, 7, 8, 9] .

В этом плане столь же важна функция плейотропного цитокина IL-12, который является одной из ключевых "фигур" в регуляции иммунного ответа макроорганизма. Регулируя баланс Th1/Th2, IL-12 модулирует функцию макрофагов, особенно резидентных макрофагов (клетки Купфера) печени. При хроническом гепатите С, как и при хроническом гепатите В, IL-12 активирует секрецию цитокинов клетками Th1, угнетая соответствующую функцию Th2. Хронизация и неблагоприятное течение вирусных гепатитов сопровождается снижением уровня IL-12 [10] . Таким образом, можно утверждать, что определяющий течение и исход HBV и HCV инфекции и их успешную терапию - Т-клеточный иммунитет страдает функциональной слабостью, в первую очередь, на наш взгляд, в плане эндогенной продукции адекватной и состоятельной "команды" цитокинов в ответ на антигенный фактор. Именно цитокины в условиях постоянного "состязания" на скорость между образованием новых "quasisspecies" и иммунной реакцией организма определяют способность модулировать качество и направленность ответа системы иммунитета. Отсюда методы терапии вирусных гепатитов, а также СПИДа должны предполагать использование иммунореабилитирующих средств, одновременно являющихся противовирусными препаратами, способных не только тонко регулировать эндогенную продукцию цитокинов (в том числе воспроизводить их эффекты в условиях блокирования хелперной и цитотоксической активности), - но также избирательно ингибирующих репликативную активность вирусов.

Все противовирусные химиопрепараты, применяемые для лечения вирусных гепатитов, относятся к 3 основным группам: 1 - ингибиторы обратной транскриптазы, включая аналоги нуклеозидов, аналоги нуклеотидов и ненуклеозидные аналоги; 2 - ингибиторы протеаз; 3 - аналоги пирофосфата. Как показано в научной литературе, при гепатитах В (ГВ) из препаратов группы аналогов нуклеозидов, наибольшей эффективностью обладает ламивудин, азидотимидин, фамцикловир [11, 12] ; при гепатитах С (ГС) в качестве широко распространенных терапевтических средств используются: рибавирин (ребетол), азидотимидин [11, 13] .

В качестве аналогов по применению, с учетом приведенных данных о природе известных противовирусных средств и принципиальной структурной формуле названных веществ, а также для оценки их сравнительной эффективности с предлагаемыми в данном изобретении новыми препаратами были выбраны противовирусные препараты 1 группы, а именно ламивудин, рибавирин и азидотимидин.

В ряде исследований [14, 15, 16] нуклеозидный аналог ламивудин назван многообещающим препаратом при лечении хронического гепатита В. В то же время обращает на себя внимание тот факт, что лишь к 52 недели лечения ламивудином у пациентов определяется отсутствие HbsAg, устойчивое подавление ДНК HBV и устойчивая нормализация уровня аланин-аминотрансферазы.

Несмотря на отсутствие данных по длительному наблюдению за пациентами, получающими ламивудин, известны многочисленные побочные эффекты ламивудина, в том числе: со стороны желудочно-кишечного тракта (рвота, тошнота, диаррейный синдром); гепато- и нефротоксичность; со стороны системы кроветворения (нейтропения, тромбоцитопения и анемия); имеют место неблагоприятные дерматологические реакции (кожная сыпь, алопеция).

Анализ литературных данных по эффективности терапии хронического гепатита С рибавирином позволяет сделать следующий основной вывод: применение рибавирина в монорежиме не обеспечивает удовлетворительного терапевтического эффекта; в то же время комбинация высоких доз интерферона и рибавирина, применяемых в течение длительных сроков - не менее 12 месяцев, является оптимальной терапией, обеспечивающей высокий процент устойчивого ответа на лечение [17] .

Рибавирин также не лишен серьезных побочных эффектов, в частности таких как: бронхоспазм, отек легких, артериальная гипотензия, анемия, кожная сыпь, астения. Однако главным недостатком рибавирина является крайне низкая противовирусная активность и отсутствие гепатопротекторных эффектов, что принципиально важно для содержания методологии лечения вирусных гепатитов.

Препараты группы AZT в недавнем прошлом были основными препаратами при лечении СПИДа и герпетических инфекций [18] . Их широкое применение сдерживалось быстрым развитием (после 2-3 курсов лечения) очень тяжелых осложнений в форме гемо- и иммуносупрессий, аллергических дерматозов и кандидозов слизистых, что исключало применение AZT.

Подводя итог предшествующему уровню техники, следует подчеркнуть, что на сегодняшний день основным методом терапии гепатитов В и С являются рекомбинантные интерфероны и аналоги нуклеозидов. Принятая программа комбинированной терапии (3 млн ME интерферона 3 раза в неделю в течение 6 месяцев и рибавирин), до последнего времени считающаяся "золотым стандартом", вчера обеспечивала ремиссию заболевания у более чем 30% пациентов, сегодня - у 12-15% пациентов. Подобная негативная динамика терапевтической эффективности традиционной противовирусной комбинации обусловлена, наряду с другими механизмами, тем, что интерфероны - высокомолекулярные (крупногабаритные) белковые вещества, вызывающие образование антител. Отсюда, чем масштабнее и длительнее подобная терапия в рамках человеческой популяции (учитывая темпы галопирующей эпидемии вирусных гепатитов), тем ниже с каждым годом ее эффективность и выше уровень осложнений в форме иммуноаутоагрессий.

При лечении вирусных гепатитов, наряду с указанными препаратами прямого противовирусного действия, используются препараты, обладающие гепатопротекторными эффектами. Одним из таких препаратов является гептрал (S-аденозилметионин). Данный препарат рассматривается в качестве аналога заявляемого препарата в плане гепатопротекторных свойств.

В этой связи, переходя к концептуальной модели предлагаемого изобретения, считаем возможным постулировать перспективность и приоритетность применения низкомолекулярных соединений, структурно-функциональных аналогов ключевых клеточных регуляторных факторов (активных метаболитов), обладающих противовирусными, одновременно иммуномодулирующими, а также гепато- и гемопротекторными эффектами.

В настоящем изобретении используется следующая, принятая в этой области, терминология.

Понятие "метаболизм" подразумевает совокупность всех биохимических реакций, происходящих в клетках живых организмов [19] . "Активные метаболиты", в свою очередь, - это отдельные биохимические соединения, часто короткоцепочечные пептиды (от 2-х до 9 аминокислот), динамика содержания которых в клетках определяет направленность и активность тех или иных метаболических процессов.

Понятие "апоптоз" подразумевает морфологически распознаваемую форму генетически программированной клеточной смерти [20, 21, 22] . Механизмами апоптоза стареющие клетки удаляются из организма; механизмами апоптоза индуцируется гибель клеток во время эмбриогенеза, а также гибель "отработавших" активированных иммунных клеток. В классическом определении, таким образом, апоптоз определяется как физиологическое самоубийство клеток.

Понятие цитокины, в том числе интерлейкины (IL); интерфероны (IFN); факторы некроза опухолей (TNF) и другие, подразумевает регуляторные вещества белковой природы, продуцируемые, как правило, иммунокомпетентными клетками и играющими ключевую роль в развитии иммунного ответа, гематопоэзе, процессов апоптоза. Отсюда, динамика и содержание эндогенной продукции цитокинов в значительной степени определяет характер и особенности течения патогенеза различных, в том числе инфекционных заболеваний [20, 23] .

Иммунокомпетентные клетки, обозначаемые, как: СД3+; СД4+; СД8+; СД16/56+ (NK-клетки) - это различные типы (дифференцировочные маркеры) Т-лимфоцитов, выполняющих присущие для данного конкретного типа клеток свои функции, формирующие иммунный ответ организма на действие антигенов или других патогенных элементов.

Индекс гистологической активности Кноделя (ИГА), предложенный R. G. Knodell et al. (1981), определяет характер и степень воспалительно-некротических поражений печеночных клеток (гепатоцитов), а также характер морфологических изменений печеночной ткани. Индекс Кноделя используется для определения степени активности поражения печеночной ткани в условных единицах - баллах - при различных видах гепатитов, в том числе вирусных гепатитов В и С. При этом оценка в диапазоне 1-3 балла характерна для минимальной активности; 4-8 - для слабовыраженной; 9-12 - для умеренной и 13-18 - для выраженной, обычно наблюдаемой в случае цирротических изменений в печени.

Полимеразная цепная реакция (ПЦР) определяет наличие (+) или отсутствие (-) репликативной активности ДНК-овых или РНК-овых вирусов, например, соответственно вируса гепатита В (HBV) или вируса гепатита С (HCV). Количественная ПЦР позволяет определить (измерить) количество вирусных копий в 1 мл крови человеческого организма. Отсюда, например, высокая репликативная активность, т. е. активное размножение вируса в организме (высокая вирусная "нагрузка"), будет определять тяжесть клинического течения инфекционного заболевания и, наоборот, прекращение репликативной активности вируса или ее существенное снижение свидетельствует о противовирусной активности лекарственных препаратов, применяемых для лечения вирусных заболеваний.

Неструктурный белок вируса гепатита С (NS3) - ключевой регуляторный белок вируса, необходимый для вирусной репликации (следовательно, активности). Данный белок является полифункциональным ферментом, обладающим тремя каталитическими активностями, такими как: протеазной, хеликазной ("расплетание" ДНК клеток "хозяина" для внедрения вируса) и АТФ-азной, т. е. способностью расщеплять АТФ для обеспечения энергией процесса репликации вируса (так называемый "кэп" синтез) [24] .

Уникальные свойства окисленного глутатиона (GSSG) - стимулировать эндогенную продукцию цитокинов и гемопоэтических факторов - установлены и запатентованы авторами ранее [25] .

Стабилизация дисульфидной связи GSSG способствует пролонгированию времени пребывания экзогенно введенного GSSG в биологических средах в окисленной (дисульфидной) форме и принципиально усиливает впервые установленные биолого-фармакологические эффекты GSSG [25, 26] . В биологических средах GSSG метаболизируется ферментом НАДФН⁺-зависимой глутатион-редуктазой, который расщепляет дисульфидную связь GSSG с образованием двух молекул восстановленного глутатиона (GSH) [25, 26] .

Отсюда новым решением по пролонгированию времени "полужизни" экзогенно введенного GSSG в биологических средах в дисульфидной форме стал метод получения композитного соединения GSSG с инозином или с инозинмонофосфатом (ИМФ). Инозин и ИМФ в составе названного композитного соединения защищали GSSG от "атаки" НАДФН⁺-зависимой глутатион-редуктазы, обеспечивая данному композитному соединению новое качество его биолого-фармакологических эффектов, интегративным результатом которых является возможность регулировать процессы пролиферации, дифференцировки и апоптоза клеток [26] .

В вышеуказанном патенте [26] представлена группа фармацевтически приемлемых веществ, содержащих в качестве активного начала производные GSSG в виде его солей, которые обеспечивают: - новую фармакокинетику GSSG в составе данных производных GSSG; - адресную доставку GSSG в тот или иной орган, т. е. целенаправленную тропность к различным тканям и органам; - новое содержание основных биолого-фармакологических эффектов GSSG, точнее его структурно-функционального аналога - гексапептида со стабилизированной дисульфидной связью.

Таким образом, в патенте [26] , как в наиболее близком аналоге, выбранном нами в качестве прототипа заявляемого изобретения, описаны соли окисленного глутатиона, которые являются органическими солями GSSG, получаемыми при взаимодействии глутатиона окисленного и неорганическими основаниями.

Задачей, на решение которой направлено настоящее изобретение, является создание новых индивидуальных веществ, фармацевтических композиций и препаратов, получаемых на основе взаимодействия дисульфидсодержащих пептидов с пуринами и пиримидинами, в том числе с азотистыми основаниями; нуклеозидами и нуклеотидами, а также разработка способов их применения для лечения инфекционных заболеваний и профилактики их осложнений.

По своей природе это: - либо органические соли, противоионами в которых являются GSSG и азотистые основания; или GSSG и нуклеозиды пуриновой и пиримидиновой природы; - либо новые химические вещества, полученные на основе образования ковалентной связи между GSSG и нуклеотидмонофосфатами.

По классификации IUPAC, не говоря уже о соединениях, получаемых на основе образования ковалентной связи между двумя веществами, - органическая соль, образующаяся на основе формирования ионных связей между составляющими ее компонентами также является индивидуальным веществом, так как строго определены соответствующие солеобразующие катионы и анионы.

В настоящем изобретении раскрывается, что в случае получения ряда органических солей GSSG с азотистыми основаниями и/или нуклеозидами пуриновой и/или пиримидиновой природы в качестве аниона образующейся соли выступает ионизированная карбоксильная группа остатка глицина молекулы GSSG, а в качестве катиона - протонированный атом азота внутри гетероцикла молекулы азотистого основания (например, аденина, гуанина или урацила); или нуклеозидов (например, инозина или тимидина с протонированным атомом азота N₁).

Одновременно показано образование ряда органических солей на основе взаимодействия GSSG и нуклеотидов, например: - GSSG и инозинмонофосфатом (GSSG-ИМФ); - GSSG и уридинмонофосфатом (GSSG-УМФ).

В настоящем изобретении раскрывается ряд соединений, полученных на основе формирования ковалентной связи между GSSG и нуклеотидмонофосфатами, например: инозин-5¹-фосфатом, уридин-5¹-фосфатом, цитидин-5¹-фосфатом, тимидин-5¹-фосфатом, аденозин-5¹-фосфатом и гуанозин-5¹-фосфатом. В этом случае целенаправленно используется образование фосфороамидной связи между аминогруппой натриевой или иной неорганической соли GSSG и остатками фосфорной кислоты нуклеотидмонофосфатов. Образование ковалентной связи проходит по одной схеме химической реакции и дает продукты, формулы которых представлены на соответствующих фигурах.

Одним из воплощений изобретения является представленный ряд веществ, полученный: а) на основе образования ионных связей между D-формами GSSG и азотистыми основаниями, между D-формами GSSG и нуклеозидами, формулы которых представлены на соответствующих фигурах; а также б) на основе образования ковалентной связи между солями D-форм GSSG и нуклеотидмонофосфатами, формулы которых представлены на соответствующих фигурах.

Согласно изобретению предлагаются органические соли окисленного глутатиона, в которых противоионами являются окисленный глутатион, в формуле которого все аминокислоты представлены в L-форме, и азотистые основания пуриновой или пиримидиновой природы.

Согласно изобретению предлагается органическая соль окисленного глутатиона, в которой противоионами являются окисленный глутатион, в формуле которого все аминокислоты представлены в L-форме, и аденин.

Согласно изобретению предлагаются органические соли окисленного глутатиона, в которых противоионами являются окисленный глутатион, в формуле которого все аминокислоты представлены в L-форме, и нуклеозиды пуриновой или пиримидиновой природы.

Согласно изобретению предлагается органическая соль окисленного глутатиона, в которых противоионами являются окисленный глутатион, в формуле которого все аминокислоты представлены в L-форме, и уридин.

Согласно изобретению предлагаются органические соли окисленного глутатиона (GSSG), в которых противоионами являются окисленный глутатион, в формуле которого две химически однозначных аминокислоты представлены в D-форме, а остальные аминокислоты представлены в L-форме, и азотистые основания, или нуклеозиды или нуклеотиды пуриновой или пиримидиновой природы.

Согласно изобретению предлагаются органические соли окисленного глутатиона (GSSG), в формуле которого две химически однозначных аминокислоты представлены в D-форме, а остальные аминокислоты представлены в L-форме, и азотистые основания пуриновой или пиримидиновой природы.

Согласно изобретению предлагается органическая соль окисленного глутатиона, в которой противоионами являются окисленный глутатион, в формуле которого две химически однозначных аминокислоты представлены в D-форме, а остальные аминокислоты представлены в L-форме, и аденин.

Согласно изобретению предлагаются органические соли окисленного глутатиона (GSSG), в которых противоионами являются окисленный глутатион, в формуле которого две химически однозначных аминокислоты представлены в D-форме, а остальные аминокислоты представлены в L-форме, и нуклеозиды пуриновой или пиримидиновой природы.

Согласно изобретению предлагаются органические соли окисленного глутатиона (GSSG), в которых противоионами являются окисленный глутатион, в формуле которого все аминокислоты представлены в L-форме, или окисленный глутатион, в формуле которого две химически однозначных аминокислоты представлены в D-форме, а остальные аминокислоты представлены в L-форме, и нуклеозиды пуриновой или пиримидиновой природы, в формуле которых рибоза представлена в форме -D-рибозы, или в форме -D-дезоксирибозы.

Согласно изобретению предлагаются органические соли окисленного глутатиона (GSSG), в которых противоионами являются окисленный глутатион в L- или D-форме, и одновременно два азотистых основания: одно из которых пуриновой, а второе - пиримидиновой природы.

Согласно изобретению предлагаются органические соли окисленного глутатиона (GSSG), в которых противоионами являются окисленный глутатион в L- или D-форме, и одновременно два нуклеозида: один из которых пуриновой, а второй - пиримидиновой природы.

Согласно изобретению предлагаются индивидуальные вещества, которые содержат органические катионы, представленные рядом нуклеозидов или нуклеотидов и фосфамидные производные окисленного глутатиона (GSSG), аминокислоты которого представлены в L-форме.

Согласно изобретению предлагается вещество, в котором в качестве фосфамидного производного окисленного глутатиона используют производное с аденозинмонофосфатом (АМФ).

Согласно изобретению предлагается вещество, в котором в качестве фосфамидного производного окисленного глутатиона используют производное с гуанозинмонофосфатом (ГМФ).

Согласно изобретению предлагается вещество, в котором в качестве фосфамидного производного окисленного глутатиона используют производное с инозинмонофосфатом (ИМФ).

Согласно изобретению предлагается вещество, в котором в качестве фосфамидного производного окисленного глутатиона используют производное с цитидинмонофосфатом (ЦМФ).

Согласно изобретению предлагается вещество, в котором в качестве фосфамидного производного окисленного глутатиона используют производное с уридинмонофосфатом (УМФ).

Согласно изобретению предлагается вещество, в котором в качестве фосфамидного производного окисленного глутатиона используют производное с тимидинмонофосфатом (ТМФ).

Согласно изобретению предлагаются вещества, в которых в качестве фосфамидного производного окисленного глутатиона используют производные нуклеотидов пуриновой или пиримидиновой природы, в которых рибоза представлена в форме -D-рибозы или в форме -D-дезоксирибозы.

Согласно изобретению предлагаются индивидуальные вещества, которые содержат органические катионы, представленные рядом нуклеозидов или нуклеотидов и фосфамидные производные окисленного глутатиона (GSSG), в структуре которого две химически однозначных аминокислоты представлены в D-форме, а остальные аминокислоты представлены в L-форме.

Согласно изобретению предлагаются индивидуальные вещества, содержащие неорганические катионы щелочных, щелочно-земельных и/или переходных металлов и фосфамидные производные окисленного глутатиона в L-форме или D-форме с рядом нуклеозидов или нуклеотидов пуриновой или пиримидиновой природы, в которых рибоза представлена в форме -D-рибозы или в форме -D-дезоксирибозы.

Согласно изобретению предлагаются вещество, в котором в качестве фосфамидного производного окисленного глутатиона используют производное с двумя нуклеотидами, один из которых пуриновой, а второй - пиримидиновой природы.

Согласно изобретению предлагается фармацевтическая композиция, проявляющая противовирусную, противобактериальную, иммунореабилитирующую и гепатопротекторную активность, содержащая в качестве активного вещества по меньшей мере одно из описанных выше соединений в эффективном количестве, а также фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.

Согласно изобретению предлагается фармацевтический препарат, обладающий противовирусным, противобактериальным, иммунореабилитирующим и гепатопротекторным действием и содержащий в качестве активного вещества по меньшей мере одно из описанных выше соединений в эффективном количестве, а также фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.

Согласно изобретению предлагается способ получения органической соли окисленного глутатиона и инозина, в которой в качестве аннона выступает молекула окисленного глутатиона, а в качестве катиона выступает молекула инозина (9-D-рибофуранозил-гипоксантина), отличающийся тем, что к раствору динатриевой соли окисленного глутатиона при перемешивании и комнатной температуре добавляют 1 эквивалент порошка инозина и оставляют до полного растворения, после чего прозрачный раствор фильтруют и лиофильно высушивают.

Согласно изобретению предлагается способ получения инозил-5-фосфорил-N-глутатиона, в котором фосфамидную связь между аминогруппой глутаминовой кислоты в молекуле окисленного глутатиона и остатком фосфорной кислоты в молекуле инозин-5-монофосфата получают в процессе реакции его N-оксисукцинимидного активированного эфира и окисленного глутатиона в диметилформамиде при рН 8.0-8.5.

Согласно изобретению предлагается способ воздействия на инфекционные агенты (в том числе внутриклеточно локализованные) и/или стимуляции Т-клеточного и гуморального противоинфекционного иммунитета наряду с обеспечением цитопротекторных эффектов, заключающийся во введении в организм млекопитающих эффективного количества соединений, получаемых на основе химического взаимодействия дисульфидсодержащих пептидов с азотистыми основаниями, или нуклеозидами, или нуклеотидами пуриновой или пиримидиновой природы.

Согласно изобретению предлагается способ, заключающийся в индукции механизмов апоптоза, в том числе посредством экспрессии индуктора апоптоза, FAS/APO-1 антигена (CD95+) на мембранах вирусинфицированных клеток, на мембранах макрофагов, содержащих микобактерии туберкулеза, на мембранах клеток, инфицированных микоплазмами, хламидиями, малярийным плазмодием и другими инфектагентами, посредством введения в организм млекопитающих фармацевтического препарата, содержащего эффективное количество активного вещества, выбираемого из группы, содержащей GSSGинозин, GSSGурацил, GSSGтимтн, GSSGаденин, GSSGгуанин, GSSG-инозинмонофосфат, GSSG-урацилмонофосфат, GSSG-тимидинмонофосфат, GSSG-цитозинмонофосфат и другие соединения, полученные на основе взаимодействия L- или D-форм окисленного глутатиона и его солей с азотистым основаниями или нуклеозидами или нуклеотидами пуриновой или пиримидино