Производные 4-(1-пиперазинил)бензойной кислоты, способ их получения и фармацевтическая композиция

Реферат

 

Изобретение относится к новым производным 4-(1-пиперазинил)бензойной кислоты формулы I, в которой Ar представляет собой моно-, ди- или трициклический арил, имеющий от 6 до 14 атомов углерода, при этом Ar может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей (С18)алкил, (С18)алкокси, галоген, трифторметил; R1 выбран из группы, включающей атом водорода, циклоалкил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, (С614)арил, гетероарил(С16)алкил, причем гетероарил выбран из группы, включающей фурил; R2 и R3 - водород, их сольваты и фармацевтически приемлемые соли. Соединения по изобретению могут использоваться для лечения диабета, прежде всего его инсулин-независимой формы, благодаря наличию у них гипогликемического действия и отсутствию токсичности в эффективных дозах. Описана также фармкомпозиция на основе заявленных соединений и способ их получения. 3 c. и 1 з. п. ф-лы, 2 табл.

Настоящее изобретение относится к новым производным 4-(1-пиперазинил)бензойной кислоты, которые могут найти применение при лечении диабета.

Объектом настоящего изобретения являются соединения общей формулы (I): в которой Ar представляет собой моно-, ди- или трициклический арил, имеющий от 6 до 14 атомов углерода, или представляет собой гетероароматическую группу, выбранную из ряда, включающего пиридил, пиримидил, пирролил, фурил, тиенил, хинолил, индолил, бензотиенил, бензофурил, бензопиранил, бензотиопиранил, дибензофурил, карбазолил и бензотиазинил, при этом Ar может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей (С18)алкил, (С38)циклоалкил(С16)алкил, (С18)алкокси, (С38)циклоалкилокси(С16)алкил, (С38)циклоалкил(С16)алкокси(С16)алкил, (С38)циклоалкилокси, (С38)циклоалкил(С16)алкокси, (С16)алкокси(С16)алкил, (С614)арил, (С614)гетероарил, (С614)гетероарил(С16)алкил, (С614)арил(С16)алкил, (С614)арил(С16)алкил(С614)арил, (С614)арилокси, (С614)арилокси(С16)алкил, (С614)арил(С16)алкилокси или (С614)арил(С16)алкилокси(С16)алкил, галоген, трифторметил, трифторметокси, циано, гидрокси, нитро, амино, карбокси, (С16)алкоксикарбонил, карбамоил, (С18)алкилтио, (С18)алкилсульфинил, (С18)алкилсульфонил, сульфамино, (С18)алкилсульфониламино, сульфамоил или (С18)алкилкарбониламино, или два из этих заместителей образуют метилендиоксигруппу, R1, R2, R3 каждый независимо выбран из группы, включающей атом водорода, (С18)алкил или (С16)алкокси(С16)алкил, циклоалкил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, (С38)циклоалкил(С16)алкил, (С38)циклоалкилокси(С16)алкил или (С38)циклоалкил(С16)алкокси(С16)алкил, (С614)арил, (С614)гетероарил, (С614)гетероарил(С16)алкил, (С614)арил(С16)алкил, (С614)арил(С16)алкил(С614)арил, (С614)арил(С16)алкокси(С16)алкил или (С614)арилокси(С16)алкил, или в другом варианте R1 вместе с атомом азота, к которому он присоединен, и Ar-группой образует цикл, который выбран из группы, включающей индолинил, хинолил, индолил и тетрагидрохинолил, R4, R5, R6 каждый независимо выбран из группы, включающей атом водорода, (С18)алкил, (С38)циклоалкил(С16)алкил, (С18)алкокси, (С38)циклоалкиалокси(С16)алкил, (С38)циклоалкилокси, (С38)циклоалкил(С16)алкокси, (С38)циклоалкил(С16)алкокси(С16)алкил, (С16)алкокси(С16)алкил, (С614)арил, (С614)арил(С16)алкил, (С614)арил(С16)алкил(С614)арил, (С614)арилокси, (С614)арилокси(С16)алкил, (С614)арил(С16)алкокси или (С614)арил(С16)алкилокси(С16)алкил, галоген, трифторметил, трифторметокси, циано, карбокси, гидрокси, нитро, амино, (С16)алкоксикарбонил, карбамоил, (С18)алкилтио, (С18)алкилсульфинил, (С18)алкилсульфонил, сульфамино, (С18)алкилсульфониламино, сульфамоил или (С18)алкилкарбониламино, или две из этих групп образуют метилендиоксигруппу, причем различные арильные группы могут иметь от 1 до 3 заместителей, которые выбирают из группы, включающей (С18)алкил, (С18)алкокси, галоген, трифторметил, трифторметокси, гидрокси, нитро и амино, их сольваты и фармацевтически приемлемые соли.

В качестве примера арильной группы можно назвать фенил, -нафтил, -нафтил и флуоренил.

18)алкильные группы могут быть линейными или разветвленными. В качестве примера таких групп можно назвать метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил и пентил.

18)алкоксигруппы также могут быть линейными или разветвленными. В качестве примера таких групп можно назвать метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси- и изобутоксигруппу.

Галоген может представлять собой фтор, хлор, бром и иод.

Изобретение также относится к таутомерным, энантиомерным, диастереоизомерным и эпимерным формам соединений общей формулы (I).

Соединения общей формулы (I) имеют карбоксильные функциональные группы и поэтому могут быть получены в виде солей с различными основаниями.

Примеры солей с различными основаниями соединений общей формулы (I) включают фармацевтически приемлемые соли, такие как соли натрия, калия, кальция и другие соли этого типа.

Для получения фармацевтически приемлемых солей также могут быть получены соли соединений общей формулы (I) с аминами. В качестве примера таких солей можно назвать соли соединений формулы (I) с глюкамином, N-метилглюкамином, N, N-диметилглюкамином, этаноламином, морфолином, N-метилморфолином или лизином.

Соединения общей формулы (I) имеют атомы азота, обладающие основными свойствами, и могут образовывать моно- и двухосновные соли с неорганическими и органическими кислотами. Примеры таких солей соединений общей формулы (I) включают такие фармацевтически приемлемые соли (но не ограничиваясь только ими), как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, сукцинат, малеат, фумарат, малат, тартрат и сульфонаты, такие как метансульфонат, бензосульфонат, толуолсульфонат.

Среди соединений общей формулы (I) согласно изобретению предпочтительны 4-{ 4-[2-(N-изопропил-N-фениламино)-2-оксоэтил] -1-пиперазинил} бензойная кислота, 4-{ 4-[2-(N-[2,6-диметилфенил] амино)-2-оксоэтил] -1-пиперазинил} бензойная кислота и 4-{ 4-[2-(N-[2,6-диизопропилфенил] амино)-2-оксоэтил] -1-пиперазинил} бензойная кислота.

Изобретение также относится к способу получения соединений общей формулы (I). Согласно изобретению этот способ получения включает взаимодействие ароматического амина общей формулы (II): где Ar и R1 имеют значения, указанные выше, с галогенацилгалогенидом общей формулы (III): где Hal представляет собой атом хлора или брома, a R2 и R3 имеют значения, указанные выше, с образованием соединения общей формулы (IV): где Ar, R1 R2, R3 и Hal имеют значения, указанные выше, и взаимодействие соединения общей формулы (IV) с соединением общей формулы (V): где R4, R5, R6 имеют значения, указанные выше, а R7 обозначает атом водорода или C16алкил в присутствии основания, например триэтиламина, с образованием соединения общей формулы (VI): где Ar, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 имеют значения, указанные выше.

В случае, когда R7 представляет собой алкильную группу, соединение общей формулы (VI) может быть гидролизовано обычной кислотой или основанием с образованием соединения общей формулы (I): где Ar, R1, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют значения, указанные выше.

Соединения формулы (V) представляют собой известные вещества. Они могут быть синтезированы по методике, описанной у V. Prelog и Z. Blazek в Collection Czechoslov. Chem. Communications 6, 211-24 (1934), на примере синтеза этил 4-(1-пиперазинил)бензоата[этилового эфира 4-(1-пиперазинил)бензойной кислоты] .

Например, соединение (VI), в котором R7 обозначает алкильную группу, гидролизуется в присутствии основания, например разбавленного гидроксида натрия.

Энантиомеры соединений общей формулы (I) разделяют последовательной перекристаллизацией соли кислоты (I) с оптически активным основанием из таких растворителей, как ацетон, этилацетат или изопропанол, с последующим переводом соли в оптически активную кислоту в присутствии неорганической или органической кислоты по известным методам.

Соединения по изобретению могут использоваться для лечения диабета, прежде всего его инсулин-независимой формы, благодаря наличию у них гипогликемического действия и отсутствию токсичности в эффективных дозах.

Кроме того, объектом изобретения являются фармацевтические композиции, включающие в качестве активного компонента соединения по изобретению.

Фармацевтические композиции по изобретению можно изготавливать в формах, предназначенных для парэнтерального, орального, ректального, чрескожного введения или через слизистую.

Следовательно, эти композиции могут быть приготовлены в форме растворов для инъекций, суспензий или ампул с несколькими дозами, в форме плоских таблеток или таблеток в оболочке, таблеток в сахарной оболочке, капсул, желатиновых капсул, пилюль, крахмальных облаток, порошков, суппозиториев или ректальных капсул, а также в форме растворов или суспензий для чрескожного введения или для введения через слизистую в полярном растворителе.

Пригодными эксципиентами являются производные целлюлозы или микрокристаллическая целлюлоза, карбонаты щелочных и щелочно-земельных металлов, фосфат магния, крахмалы, модифицированные крахмалы, а для твердых форм - лактоза.

При ректальном введении предпочтительными эксципиентами являются кокосовое масло или стеарат полиэтиленгликоля.

При парэнтеральном введении наиболее пригодными растворителями являются вода, водные растворы, физиологический солевой раствор или изотонические растворы.

Дозы могут варьироваться в широких пределах в зависимости от терапевтических показаний и метода введения, а также от возраста и веса пациента.

Получение соединений формулы (I) проиллюстрировано нижеследующими примерами.

Пример 1 Получение 4-{ 4-[2-(4-хлорфениламино)-2-оксоэтил] -1-пиперазинил} бензойной кислоты (соединение No. 5) А. Получение 2-хлор-N-(4-хлорфенил)-ацетамида 34,5 мл хлорацетилхлорида добавляют по каплям к 50 г 4-хлоранилина и 108 г карбоната калия в 400 мл хлороформа. Затем реакционную смесь фильтруют и твердый остаток суспендируют в 1500 мл воды. После перемешивания в течение 1 ч водную суспензию отфильтровывают и полученный осадок тщательно промывают водой. Таким путем получают 70,5 г 2-хлор-N-(4-хлорфенил)ацетамида в виде белого твердого веществ с tпл= 169-170oС.

ИК (KBr): 1669 см-1 (С= O амидная связь).

1H-ЯМР: (ДМСО-d6, 200 МГц) в част. /млн: 4,25 (2Н, s, СН2), 7,30 (2Н, d, протоны фенильной группы), 7,60 (2Н, d, протоны фенильной группы), 10,40 (1Н, s, NH).

Б. Получение этилового эфира 4-{ 4-[2-(4-хлорфениламино)-2-оксоэтил] -1-пиперазинил} бензойной кислоты 25 г 2-хлор-N-(4-хлорфенил)ацетамида, 35 г этил 4-(1-пиперазинил)бензоата[этилового эфира 4-(1-пиперазинил)бензойной кислоты] и 80 г карбоната калия перемешивают в 300 мл ДМФ в течение ночи при комнатной температуре. Нерастворившийся осадок отделяют фильтрованием и полученный фильтрат выливают в 1000 мл воды. Выпавший кристаллический осадок отделяют фильтрованием и промывают водой. Таким путем получают 39 г этилового эфира 4-{ 4-[2-(4-хлорфениламино)-2-оксоэтил] -1-пиперазинил} бензойной кислоты с tпл= 172-174oС.

ИК (KBr): 1686 см-1 (С= O сложноэфирная связь).

1H-ЯМР: (ДМСО-d6, 200 МГц) в част. /млн: 1,20 (3Н, t, СН3), 2,50 (4Н, s, 2СН2), 3,05 (2Н, s, СН2), 3,20 (54Н, s, 2CH2), 4,05 (2Н, q, CH2), 6,80 (2Н, d, протоны фенильной группы), 7,20 (2Н, d, протоны фенильной группы), 7,60 (4Н, m, протоны фенильной группы), 9,80 (1Н, s, NH).

В. Получение 4-{ 4-[2-(4-хлорфениламино)-2-оксоэтил] -1-пиперазинил} бензойной кислоты 20 г этилового эфира 4-{ 4-[2-(4-хлорфениламино)-2-оксоэтил] -1-пиперазинил] бензойной кислоты, 165 мл 1н. водного раствора гидроксида натрия и 150 мл этанола кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 1 ч. Реакционную смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 5. Выпавший кристаллический осадок отделяют фильтрованием и промывают этанолом. Таким путем получают 16,4 г сырого продукта, перекристаллизацией из смеси ДМФ/ацетонитрил (в соотношении 1: 1) получают 13,6 г 4-{ 4-[2-(4-хлорфениламино)-2-оксоэтил] -1-пиперазинил} бензойной кислоты в виде белого твердого вещества с tпл= 263-265oС.

ИК (KBr): 1676 см-1 (С= O карбоксильная группа).

1H-ЯМР: (ДМСО-d6, 200 МГц) в част. /млн: 2,7 (4Н, s, 2СH2), 3,20 (2Н, s, СН2), 3,40 (4Н, s, СН2), 7,0 (2Н, d, протоны фенильной группы), 7,40 (2Н, d, протоны фенильной группы), 7,75 (4Н, m, протоны фенильной группы), 9,90 (1Н, s, NH), 12,40 (1Н, уширение s, кислотная ОН).

Структуры и характеристики соединений по изобретению представлены в таблице 1.

Ниже представлены результаты фармакологических исследований.

Иследование противодиабетической активности на крысах линии NOSTZ Противодиабетическую активность соединений формулы (I) определяли при оральном введении на экспериментальной модели инсулин-независимого диабета, индуцированного у крыс с помощью стрептозоцина. Инсулин-независимый диабет вызывали у крыс с помощью инъекции стрептозотоцина в неонатальном периоде (при рождении).

В эксперименте использовали крыс с индуцированным диабетом в возрасте 8 недель. Животных от рождения до начала эксперимента содержали в клетке с контролируемой температурой (21-22oC) при фиксированном цикле смен свет/темнота (световой режим с 7 ч до 19 ч, темновой режим с 19 ч до 7 ч). Животные содержали на поддерживающей диете, воду и пищу давали по желанию, исключая предшествующие началу эксперимента 2 ч, когда кормушки с пищей убирали (постресорбционный период).

Тестируемый продукт вводили орально в течение дня. Через два часа после введения продукта и последующей 30-минутной анестезии пентобарбиталом натрия (Nembutal) из кончика хвоста брали образцы крови объемом 300 мкл.

Полученные результаты приведены в таблице 2. Эти результаты свидетельствуют об эффективности соединений формулы I в отношении снижения гликемии у животных с экспериментальным диабетом. Результаты эксперимента представлены как изменение гликемии в процентах на четвертый день (Д4) после введения препаратов по сравнению с днем до введения (Д0).

Формула изобретения

1. Производные 4-(1-пиперазинил)бензойной кислоты общей формулы I в которой Ar представляет собой моно-, ди- или трициклический арил, имеющий от 6 до 14 атомов углерода, при этом Ar может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей (С18)алкил, (C1-C8)алкокси, галоген, трифторметил; R1 выбран из группы, включающей атом водорода, циклоалкил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, (С614)арил, гетероарил (С16)алкил, причем гетероарил выбран из группы, включающей фурил; R2 и R3 - водород; или в другом варианте R1 вместе с атомом азота, к которому он присоединен, и Ar-группой образует цикл, который выбирают из группы, включающей тетрагидрохинолил; R4, R5, R6 каждый независимо выбирают из группы, включающей атом водорода, их сольваты и фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п. 1, а именно: 4-{ 4-[2(N-изопропил-N-фениламино)-2-оксоэтил] -1-пиперазинил} бензойная кислота, 4-{ 4-[2-N-[2,6-диметилфенил] амино)-2-оксоэтил] -1-пиперазинил} бензойная кислота и 4-{ 4-[2-N-[2,6-диизопропилфенил] амино)-2-оксоэтил] -1-пиперазинил} бензойная кислота.

3. Способ получения соединений по п. 1, включающий взаимодействие ароматического амина общей формулы II где Ar и R1 имеют значения, указанные выше, с галогенацилгалогенидом общей формулы III где Hal обозначает атом хлора или брома; R2 и R3 имеют значения, указанные выше, с образованием соединения общей формулы IV где Ar, R1, R2, R3 и Hal имеют значения, указанные выше, и взаимодействие соединения общей формулы IV с соединением общей формулы V где R4, R5, R6 имеют значения, указанные выше; R7 обозначает атом водорода или C16алкил, в присутствии основания, например триэтиламина, с образованием соединения общей формулы VI где Ar, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 имеют значения, указанные выше, и в случае, когда R7 обозначает алкильную группу, гидролиз соединения общей формулы VI с образованием соединения общей формулы I.

4. Фармацевтическая композиция, обладающая гипогликемическим действием, отличающаяся тем, что она в качестве активного компонента содержит соединение по п. 1 или 2.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5