Производные дибензо[d, g][1,3]диоксоцина и дибензо-[d,g][1, 3,6]диоксазоцина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения нейрогенного воспаления, нейропатии и ревматоидного артрита

Производные дибензо[d, g][1,3]диоксоцина и дибензо-[d,g][1, 3,6]диоксазоцина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения нейрогенного воспаления, нейропатии и ревматоидного артрита

Реферат

 

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы где R¹ и R² независимо являются водородом, галогеном, R³ - водородом, А - С_1-3-алкиленом, Y - где только подчеркнутый атом участвует в кольцевой системе, и Z выбирают из где R¹² - водород R¹³ - водород R¹⁴ - (СН₂)_tCOR¹⁵, где t = 0 или 1, R¹⁵ - ОН, С_1-6-алкокси; - необязательно одинарная связь или двойная связь; или их фармацевтически приемлемым солям, а также способу их получения, фармацевтической композиции на их основе и способам лечения нейрогенного воспаления, нейропатии и ревматоидного артрита. Технический результат - получение новых соединений для лечения болезненных состояний, в которых С-волокна играют патофизиологическую роль, вызывая нейрогенную боль или воспаление. 4 с. и 13 з. п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к новым N-замещенным аминоспиртам, аминокислотам и производным их кислот, где замещенная алкильная цепь образует часть М-заместителя, или их солям, к способам их получения, к композициям, содержащим их, и их применению для клинического лечения болезненных состояний, гипералгических состояний (состояния, связанные с повышенной болевой чувствительностью), и/или воспалительных состояний, в которых С-волокна играют патофизиологическую роль, вызывая нейрогенную боль или воспаление.

Данное изобретение относится к использованию настоящих соединений для лечения инсулинрезистентности при инсулиннезависимом сахарном диабете (ИНСД, NIDDM) или старении, причем данные соединения, как известно, наносят вред содержащим нейропептид С-волокнам и, следовательно, ингибируют секрецию и циркуляцию инсулин антагонизирующих пептидов, подобных CGRP или амилину.

Нервная система оказывает глубокое влияние на реакцию воспаления (воспалительную реакцию). Антидромная (противоположно направленная) стимуляция чувствительных нервов приводит к локализованной вазодилатации (расширение кровеносных сосудов) и повышенной васкулярной проницаемости (Janecso et al. , Br. J. Pharmacol. , 1967, 31, 138-151), и аналогичная реакция наблюдается после инъекции пептидов, как известно, присутствующих в чувствительных нервах. Из этих и других данных постулируют, что пептиды, освобождаемые из окончаний чувствительных нервов, опосредуют многие воспалительные реакции в тканях, подобных тканям кожи, сустава, мочевого пути, глаза, тканям оболочки мозга (meninges), желудочно-кишечного тракта и дыхательных путей. Исходя из этого ингибирование освобождения пептидов чувствительных нервов и/или активности может быть использовано в лечении, например, артрита, дерматита, ринита, астмы, цистита, гингивита, тромбофлебита, глаукомы, желудочно-кишечных заболеваний или мигрени, Далее, сильное действие CGRP на активность гликогенсинтазы скелетной мышцы и мышечный глюкозный метаболизм, а также принимая во внимание, что этот пептид освобождается из нейромышечного стыка (места соединения) при нервном возбуждении, подтверждают, что CGRP может играть физиологическую роль в глюкозном метаболизме скелетной мышцы, направляя фосфорилированную глюкозу мимо хранилища (депонирования) гликогена, и в гликолитических и окислительных путях (Rossetti et al. , Am. J. Physiol. , 254, Е1-Е10, 1993). Этот пептид может представлять важный физиологический модулятор внутриклеточного движения глюкозы в физиологических условиях, таких как физическая нагрузка, и может также способствовать снижению действия инсулина и гликогенсинтазы скелетной мышцы в патофизиологических состояниях, подобных ИНСД, или связанного со старением ожирению (Melnyk et al. , Obesity Res. , 3, 337-344, 1995), когда циркулирующие в плазме уровни CGRP заметно повышены. Следовательно, ингибирование выделения и/или активности нейропептида CGRP может быть использовано в лечении инсулинрезистентности, связанной с диабетом Типа 2 или со старением.

В Пат. США 4383999 и 4514414 и в ЕР 236342, а также в ЕР 231996 некоторые производные N-(4,4-дизамещенный-3-бутенил) азагетероциклических карбоновых кислот заявляются как ингибиторы GABA поглощения. В ЕР 342635 и ЕР 374801 N-замещенные азагетероциклические карбоновые кислоты, в которых оксим-эфирная группа и винил-эфирная группа образуют часть N-заместителя соответственно, заявляются как ингибиторы GABA поглощения. Кроме того, в WO 9107389 и WO 9220658 N-замещенные азациклические карбоновы кислоты заявляются как ингибиторы GABA поглощения. В ЕР 221572 заявляется, что 1-арилоксиалкилпиридин-3-карбоновые кислоты являются ингибиторами GABA поглощения.

В DE 2833892 заявляются некоторые производные 12Н-дибензо [d, g] [1,3,6] диоксозоцина в качестве местных анестетиков или для лечения паркинсонизма.

Данное изобретение относится к новым N-замещенным аминоспиртам, аминокислотам и производным их кислот формулы I: где R¹ и R² независимо являются водородом, галогеном, трифторметилом, гидрокси, C_1-6-алкилом или C_1-6-алкокси; R³ является водородом или C_1-3-алкилом; А является C_1-3-алкиленом; Y является , где только подчеркнутый атом участвует в кольцевой системе; Z выбран из где n= 1 или 2; R¹¹ является водородом или C_1-6-алкилом; R¹² является водородом или C_1-6-алкилом, C_1-6-алкокси или фенилом, необязательно замещенным галогеном, трифторметилом, гидрокси, C_1-6-алкилом или C_1-6-алкокси; R¹³ является водородом, галогеном, трифторметилом, гидрокси, C_1-6-алкилом или C_1-6-алкокси; R¹⁴ представляет -(СН₂)_mОН или - (CH₂)_tCOR¹⁵, где m= 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и t= 0 или 1, и где R¹⁵ представляет -ОН, NH₂, -NHOH или C_1-6-алкокси; R¹⁶ представляет C_1-6-алкил или -B-COR¹⁵, где В представляет C_1-6-алкилен, С_2-6-алкенилен или С_2-6-алкинилен, R¹⁵ является таким же, как указано выше; - необязательно одинарная связь или двойная связь; или их фармацевтически приемлемой соли.

Соединения формулы I могут существовать в виде геометрических и оптических изомеров, и все изомеры и их смеси включены в объем изобретения. Изомеры могут быть разделены с помощью стандартных способов, таких как хроматографические техники или фракционная кристаллизация подходящих солей.

Предпочтительно, соединения формулы I существуют в виде индивидуальных геометрических или оптических изомеров.

Соединения согласно изобретению могут необязательно существовать в виде фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот или когда группа карбоновой кислоты неэтерифицирована - в виде фармацевтически приемлемых солей металлов или необязательно алкилированных солей аммония.

Примеры таких солей включают соли присоединения неорганических и органических кислот, таких как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, цитрат, лактат, тартрат, оксалат или сходные фармацевтически приемлемые соли присоединения неорганических и органических кислот, и включают фармацевтически приемлемые соли, перечисленные в Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), на которые здесь ссылаются.

Используемый здесь термин "C_1-6-алкил", один или в комбинации, относится к прямой или разветвленной, насыщенной углеводородной цепи, имеющей 1-6 углеродных атомов, такой как, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, 2-метилбутил, 3- метилбутил, н-гексил, 4-метилпентил, неопентил, н-гексил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил и 1,2,2-триметилпропил.

Используемый здесь термин "C_1-6-алкокси", один или в комбинации, относится к прямому или разветвленному, моновалентному заместителю, включающему C_1-6-алкильную группу, связанную через эфирный кислород, имеющий свободную валентную связь от эфирного кислорода, и имеющему 1-6 углеродных атомов, например метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, пентокси.

Термин "галоген" означает фтор, хлор, бром или иод.

Иллюстративные примеры соединений, охватываемые данным изобретением, включают: 2-Хлор-12-(3-диметиламино)пропилиден-12Н-дибензо[d, g] [1,3] диоксоцин 2,10-Дихлор-12-(2-диметиламино)этокси-12Н-дибензо[d, g] [1,3] диоксоцин 2,10-Дихлор-12-(3-диметиламино)пропил-12Н-дибензо[d, g] [1,3] диоксоцин 2,10-Дихлор-12-(3-диметиламино-1-метил)этокси-12Н-дибензо[d, g] [1,3] диоксоцин 3-Хлор-12-(2-диметиламинопропилиден)-12Н-дибензо[d, g] [1,3] диоксоцин 3-Хлор-12-(3-диметиламино)пропилиден-12Н-дибензо[d, g] [1,3] диоксоцин 3-Хлор-12-(3-диметиламино-1-метилпропилиден)-12Н-дибензо[d, g] [1,3] диоксоцин 2-Фтор-12-(3-диметиламино)пропилиден-12Н-дибензо[d, g] [1,3] диоксоцин 2-Метил-12-(3-(4-метил-1-пиперазинил)пропилиден-12Н-дибензо [d, g] [1,3] диоксоцин 2-Хлор-12-(3-(4-метил-1-пиперазинил)пропилиден-12Н-дибензо [d, g] [1,3] диоксоцин 3-Хлор-12-(3-(4-метил-1-пиперазинил)пропилиден-12Н-дибензо-[d, g] [1,3] диоксоцин Этиловый эфир1-(3-(12Н-дибензо[d, g] [1,3] диоксоцин-12-илиден)пропил)-3-пиперидинкарбоновой кислоты 1-(3-(12Н-Дибензо [d, g] [1,3] диоксоцин-12-илиден)пропил)-3-пиперидинкарбоновая кислота или фармацевтически приемлемую их соль.

Используемый здесь термин "пациент" включает любое млекопитающее, которое могло бы получить пользу от лечения нейрогенной боли или воспаления, или инсулинрезистентности при ИНСД. Термин обычно относится к пациенту-человеку, но его не следует ограничивать таким образом.

Было продемонстрировано, что новые соединения формулы I ингибируют нейрогенное воспаление, которое включает освобождение нейропептидов из периферических и центральных окончаний чувствительных С-волокон. Экспериментально это может быть продемонстрировано на животных моделях вызванной формалином боли или отека лапы. (Wheeler and Cowan, Agents Actions 1991, 34, 264-269), в которых новые соединения формулы I демонстрируют сильное ингибирующее действие. Соединения формулы I могут быть использованы для лечения всех болезненных, гипералгических и/или воспалительных состояний, в которых С-волокна играют патофизиологическую роль, вызывая нейрогенную боль или воспаление, т. е. : остро болезненных состояний, примерами которых служат мигрень, постоперативная боль, ожоги, гематомы, постгерпетическая боль (Zoster) и боли как таковой, обычно ассоциируемой с острым воспалением; хронических, болезненных и/или воспалительных состояний, примерами которых служат различные типы нейропатии (диабетическая, посттравматическая, токсическая), невралгия, ревматоидный артрит, спонделит, подагра, воспалительное заболевание кишечника, простатит, боль при раке, хроническая головная боль, кашель, астма, хронический панкреатит, воспалительное кожное заболевание, включая псориаз, и аутоиммунные дерматозы, боль при остеопорозе.

Кроме того, было продемонстрировано, что соединения общей формулы I повышают толерантность к глюкозе у диабетических ob/ob мышей и что это может быть результатом пониженного освобождения CGRP из периферических нервных окончаний. Следовательно, соединения общей формулы I могут быть использованы при лечении ИНСД, а также ожирения, связанного со старением. Экспериментально это было продемонстрировано путем подкожного введения глюкозы ob/ob мышам, подвергнутым предварительно оральному лечению соединением общей формулы I или не подвергнутым этому лечению.

Соединения формулы I можно получить следующим способом: Соединение формулы II, где R¹, R², R³, А и Y такие, как определено выше, и W представляет подходящую отщепляемую группу, такую как галоген, п-толуолсульфонат или мезилат, может взаимодействовать с азагетероциклическим соединением формулы III, где Z является таким, как определено выше. Эта реакция алкилирования может быть выполнена в растворителе, таком как ацетон, дибутиловый эфир, 2-бутанон, метилдиэтилкетон, этилацетат, тетрагидрофуран (ТГФ) или толуол, в присутствии основания, например гидрида натрия, и катализатора, например иодида щелочного металла, при температуре вплоть до температуры кипения флегмы для используемого растворителя, в течение, например, 1-120 ч. Если получили сложные эфиры, в которых R¹⁵ является алкокси, то соединения формулы I, где R¹⁵ представляет ОН, могут быть получены гидролизом сложноэфирной группы, предпочтительно при комнатной температуре в смеси водного раствора гидроксида щелочного металла и спирта, такого как метанол или этанол, например в течение 0,5-6 ч.

Соединения формул II и III можно легко получить способами, хорошо известными специалистам в данной области.

В некоторых случаях необходимо защитить интермедиаты, используемые в вышеприведенных способах, например соединение формулы III, подходящими защищающими группами. Группу карбоновой кислоты, например, можно этерифицировать. Введение и удаление таких групп описано в "Protective Groups in Organic Chemistry" J. F. W. McOrnie ed (New York, 1973).

Фармакологические методы I. Вызванная формалином боль или отек лапы Значения in vivo ингибирования вызванной формалином боли или отека лапы для соединений данного изобретения оценивают у мышей в основном по методу Wheeler-Aceto and Cowan (Agents Action 1991, 34, 265-269).

NMRI мышей-самок весом около 20 г инъецируют 20 мл 1% формалина в левую заднюю лапу. Затем животных помещают на нагретый (31^oС) стол и оценивают болевую реакцию. Спустя 1 ч их забивают и спускают кровь. Левую и правую задние лапы удаляют и разницу в весе между лапами используют как критерий (показание) отечного ответа лапы, инъецированной формалином.

II. Вызванный гистамином отек лапы Значения in vivo ингибирования вызванного гистамином отека для соединений данного изобретения оценивают у крыс, в основном, как описано Amann et al. , (Europ. J. Pharmacol. , 279, 227-231, 1995).

Кратко, Sprague-Dawley крыс-самцов весом 250-300 г анестезируют пентобарбиталом натрия и помещают на стол, нагретый до 32 градусов. Через десять минут в правую заднюю лапу инъецируют гистамин (50 микролитров, 3 мг/мл) и через 20 минут определяют набухание лапы с помощью водной плетисмографии (Ugo Basile). Испытуемые соединения вводят внутрибрюшинно за 15 минут до анестетиков (см. табл. 1).

III. Пониженное освобождение CGRP ob/ob мышам-самкам в возрасте 16 недель инъецируют глюкозу (2 г/кг) подкожно. В дальнейшем через определенное время определяют уровни глюкозы в крови хвостовой вены глюкозооксидазным методом. В конце исследования животных обезглавливают и собирают кровь из туловища. Иммунореактивный CGRP определяют в плазме с помощью радиоиммунного анализа. Используют две группы животных. Одну группу обрабатывают растворителем, в то время как другая группа получает соединение формулы I с питьевой водой (100 мг/л) в течение пяти дней до испытания.

Для вышеупомянутых показаний доза обычно зависит от применяемого соединения формулы I, способа введения и от требуемого лечения. Однако обычно удовлетворительные результаты получают с дозой от около 0,5 мг до 1000 мг, предпочтительно от 1 мг до около 500 мг, соединений формулы I, обычно даваемых от 1 до 5 раз в день, необязательно в форме пролонгированного (длительного) высвобождения. Обычно лекарственные формы, пригодные для орального применения, включают от около 0,5 мг до около 1000 мг, предпочтительно от около 1 мг до около 500 мг соединений формулы 1, смешанных с фармацевтическим носителем или разбавителем.

Соединения формулы I могут быть введены в форме фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты или, где возможно, в виде соли металла или низшего алкиламмония. Такие солевые формы демонстрируют активность приблизительно такого же самого порядка, что и формы свободного основания.

Кроме того, это изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим соединение формулы I или фармацевтически приемлемую его соль, и обычно такие композиции также содержат фармацевтический носитель или разбавитель. Композиции, содержащие соединения данного изобретения, могут быть получены с помощью обычных способов и могут быть выполнены в обычных формах, например капсул, таблеток, растворов или суспензий.

Применяемый фармацевтический носитель может быть обычным твердым или жидким носителем. Примерами твердых носителей являются лактоза, магнезия, сахароза, тальк, желатин, агар, пектин, гуммиарабик, стеарат магния и стеариновая кислота. Примерами жидких носителей являются сироп, арахисовое масло, оливковое масло и вода.

Аналогично носитель или разбавитель может включать любое вещество, способствующее пролонгированию (удерживанию во времени), известное в данной области, такое как глицерил моностеарат или глицерил дистеарат, один или смешанный со смолой.

Если для орального применения используют твердый носитель, то препарат может быть таблетирован, помещен в твердую желатиновую капсулу в форме порошка или гранул или он может находиться в форме пастилки или лепешки. Количество твердого носителя может широко варьироваться, но обычно составляет от около 25 мг до около 1 г. Если используется жидкий носитель, то препарат может находиться в форме сиропа, эмульсии, мягкой желатиновой капсулы или стерильной жидкости для инъекции, такой как водная или неводная жидкая суспензия или раствор.

Обычно соединения данного изобретения отпускают в единичной лекарственной форме, включающей 50-200 мг активного ингредиента в или вместе с фармацевтически приемлемым носителем на стандартную дозу.

Дозировка соединений согласно изобретению составляет 1-500 мг/день, например около 100 мг на дозу, при введении пациентам, например людям, в качестве лекарственного препарата.

Типичная таблетка, которую можно получить с помощью стандартных техник таблетирования, содержит мг: Ядро: Активное соединение (в виде свободного соединения или его соли) - 100 Коллоидальный диоксид кремния (Aerosil) - 1,5 Целлюлоза, микрокрист. (Avicel) - 70 Модифицированная целлюлозная смола (Ac-Di-Sol) - 7, 5 Стеарат магния Покрытие: НРМС, прибл. - 9 *Mywacett 9-40T, прибл. - 0, 9 * Ацилированный моноглицерид, используемый в качестве пластификатора для пленочного покрытия Путь введения может быть любым путем, который эффективно транспортирует активное соединение к соответствующему или требуемому месту действия, таким как оральный или парентеральный, например ректальный, трансдермальный, подкожный, внутриназальный, внутримышечный, местный, внутривенный, внутриуретральный, офтальмологический раствор или мазь, причем оральный путь предпочтителен.

ПРИМЕРЫ Способ получения соединений формулы (I) и препаратов, содержащих их, в дальнейшем иллюстрируется в нижеследующих примерах, которые, однако, не следует рассматривать как ограничивающие данное изобретение.

В дальнейшем ТСХ (TLC) означает тонкослойную хроматографию и СDСl₃ - дейтерированный хлороформ и (ДМСО-d₆) (DMSO-d₆) - гексадейтерированный диметилсульфоксид. Структуры соединений подтверждаются либо с помощью элементного анализа, либо методом ЯМР (NMR), где, когда целесообразно, представлены пики, отнесенные к характерным протонам в названных соединениях. ¹Н-ЯМР сдвиги (_Н) представлены в миллионных долях м. д. (ppm). Т. пл. (М. р. ) - температура плавления, и она выражена в ^oС и не корректирована. Колоночную хроматографию осуществляют, используя метод, описанный W. С. Still et al. , J. Org. Chem. , (1978), 43, 2923-2925, на Merck силикагеле 60 (Art. 9385). Соединения, используемые в качестве исходных веществ, либо являются известными соединениями, либо это соединения, которые могут быть легко получены по способам, известным per se.

Пример 1 1-(3-(12Н-Дибензо [d, g] [1,3] диоксоцин-12-илиден)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновая кислота гидрохлорид 2,2'-Дигидроксибензофенон (10,0 г, 46,7 ммоль) и дииодометан (13,1 г, 49 ммоль) растворяют в сухом диметилформамиде (180 мл). Добавляют высушенный тонкоизмельченный порошкообразный карбонат калия (9,2 г, 66,7 ммоль) и смесь нагревают при 105^oС в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в ледяную воду (500 мл). Спустя 0,5 ч осадок собирают фильтрацией, промывают водой на фильтре и растворяют в смеси этанола (80 мл) и 4N гидроксида натрия (20 мл). Раствор перемешивают при температуре кипения флегмы в течение 1 ч, охлаждают и разбавляют водой (300 мл). Образовавшийся кристаллический осадок отфильтровывают, промывают водой (50 мл) и сушат в вакууме, получая 12Н-дибензо[d, g] [1,3] диоксоцин-2-он в виде твердого вещества (9,5 г, 90% выход).

Т. пл. 93-95^oС Раствор бромида циклопропилмагния в сухом тетрагидрофуране (полученного из циклопропилбромида (24,2 г, 0,2 моль), магниевых стружек (4,86 г, 0,2 моль) и сухого тетрагидрофурана (70 мл)) помещают в атмосферу азота. По каплям добавляют раствор вышеупомянутого кетона (9,05 г, 40 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (50 мл). Реакционную смесь перемешивают при 40^oС в течение 1,5 ч, охлаждают и добавляют в охлажденную льдом смесь насыщенного хлорида аммония (400 мл) и эфира (200 мл). Органический слой отделяют, водную фазу экстрагируют эфиром (50 мл), объединенные органические экстракты промывают водой (2100 мл) и рассолом (50 мл), сушат над MgSO₄, упаривают в вакууме и освобождают от легких фракций (десорбируют) толуолом (225 мл), получая 11,2 г 12-циклопропил-12Н-дибензо[d, g] [1,3] диоксоцин-12-ола.

¹H ЯМР (200 МГц, CDCl₃): 0,50 (д, 2Н); 0,75 (д, 2Н); 2,00 (м, 1Н), 5,14 (с, 2Н); 6,9-7,4 (м, 6Н); 7,81 (д, 2Н).

К раствору вышеуказанного спирта (6,21 г, 22 ммоль) в сухом дихлорметане (225 мл) добавляют триметилсилилбромсилан (3,71 г, 24,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и выливают на охлажденный льдом раствор насыщенного кислого карбоната натрия (75 мл). Органическую фазу отделяют, промывают ледяной водой (275 мл) и рассолом (75 мл), сушат над МgSO₄ и упаривают в вакууме, получая 7,95 г неочищенного 12-(3-бром-1-пропилиден) -12Н-дибензо [d, g] [1,3] диоксоцина, который используют в следующей стадии без дополнительной очистки.

Смесь вышеуказанного неочищенного бромида (1,83 г, 5,5 ммоль), этил 3-пиперидинкарбоксилата (0,865 г, 5,5 ммоль), высушенного карбоната калия (2,28 г, 16,5 ммоль), иодида натрия (0,82 г, 5,5 ммоль) и 2-бутанона (25 мл) нагревают при температуре кипения флегмы в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры к реакционной смеси добавляют диэтиловый эфир (50 мл) и воду (50 мл). Органический слой отделяют, промывают водой (250 мл) и подкисляют, добавляя 2 N хлористоводородную кислоту. Водный слой отделяют и органическую фазу экстрагируют дважды водой (50 мл). Объединенные водные экстракты доводят до рН 8,5 с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном (225 мл). Органический экстракт промывают водой (50 мл). Сушат над MgSO₄ и упаривают в вакууме, получая этиловый эфир 1-(3-(12Н-дибензо[d, g] [1,3] диоксоцин-12-илиден)-1-пропил)-3-пиперидин-карбоновой кислоты в виде пены (1,66 г, 74%).

Вышеуказанный сложный эфир (1,66 г, 4,0 ммоль) растворяют в этаноле (20 мл) и добавляют 2N гидроксид натрия (6,6 мл, 13,2 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Этанол испаряют в вакууме и остаток разбавляют водой (25 мл). Добавляют 1 N хлористоводородную кислоту (17,6 мл) и раствор промывают диэтиловым эфиром (25 мл). Водную фазу экстрагируют дихлорметаном (330 мл). Объединенные органические экстракты сушат над MgSO₄ и упаривают в вакууме, получая 1,1 г названного соединения в виде пены, которое растирают с этилацетатом, отфильтровывают и сушат.

Т. пл. 190-192^oС, разл.

Рассчитано для C₂₃H₂₅NO₄HCI0,25 С₄Н₈O₂: С, 65,82%; Н, 6,44%; N, 3,20%; Найдено: С, 65,76%; Н 6,58%; N, 3,05%.

Пример 2 (R)-1-(3-(12Н-Дибензо[d, g] [1,3] диоксоцин-12-илиден)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновая кислота гидрохлорид Смесь 12-(3-бром-1-пропилиден)-12Н-дибензо[d, g] [1,3] диоксоцина (7,90 г, 22 ммоль, полученный, как описано в примере 1), (L)-тартрата этилового эфира (R)-3-пиперидинкарбоновой кислоты (6,60 г, 22 моль), сухого карбоната калия (12,2 г, 88 ммоль), иодида натрия (3,5 г, 22 ммоль) и 2-бутанона (100 мл) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляют диэтиловый эфир (100 мл) и воду (100 мл). Органический слой отделяют, промывают водой (250 мл) и подкисляют добавлением 2 N хлористоводородной кислоты. Водный слой отделяют и органическую фазу экстрагируют дважды водой (50 мл). Объединенные водные экстракты доводят до рН 8,5 при помощи насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном (225 мл). Органический экстракт промывают водой (50 мл), сушат над MgSO₄ и испаряют в вакууме. Полученный остаток (6,21 г) очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь толуола и этилацетата в качестве элюента, получая этиловый эфир (R)-1-(3-(12Н-дибензо[d, g] [1,3] диоксоцин-12-илиден)-1-пропил} -3-пиперидинкарбоновой кислоты в виде масла (3,96 г, 41%).

Вышеуказанный сложный эфир (3,06 г, 7,5 ммоль) растворяют в этаноле (40 мл) и добавляют 2 N гидроксид натрия (12,4 мл, 24,8 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,0 ч. Этанол испаряют в вакууме и остаток разбавляют водой (25 мл). рН доводят до 6 добавлением 1 N хлористоводородной кислоты и раствор промывают диэтиловым эфиром (25 мл). Водную фазу экстрагируют дихлорметаном (330 мл). Объединенные органические экстракты сушат над МgSO₄ и испаряют в вакууме, получая 2,75 г пены, которую растворяют в тетрагидрофуране (75 мл). По каплям добавляют избыток хлористого водорода в эфире, получая названное соединение в виде кристаллов, которые отфильтровывают и сушат (2,65 г, 85%).

Т. пл. 227-228^oС, разл.

Рассчитано для С₂₃Н₂₅NO₄HСl: С, 66,42%; Н, 6,30%; N, 3,37%; Найдено: С, 66,50%; Н 6,61%; N, 3,14%.

Пример 3 Гидрохлорид этилового эфира (R)-1-(3-(12Н-дибензо-[d, g] [1,3] диоксоцин-12-илиден)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновой кислоты Этиловый эфир (R)-1-(3-(12Н-дибензо[d, g] [1,3] диоксоцин12-илиден)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновой кислоты (0,86 г, 2,1 ммоль, полученный, как описано в примере 2) растворяют в тетрагидрофуране (10 мл) и по каплям добавляют 2,6N раствор хлористого водорода в эфире (0,97 мл, 2,52 ммоль). Раствор выпаривают в вакууме и остаток обрабатывают эфиром (20 мл). Осадок отфильтровывают, промывают эфиром и сушат в вакууме, получая названное соединение в виде порошка.

Рассчитано для C₂₅H₂₉NO₄HCl0,5 H₂O: С, 66,29%; Н, 6,90%; N, 3,09%; Найдено: С, 65,97%; Н 7,03%; N, 2,87%.

Пример 4 1-(3-(12Н-Дибензо[d, g] [1,3] диоксоцин-12-илиден)-1-пропил)-4-пиперидинкарбоновая кислота гидрохлорид Смесь 12-(3-бром-1-пропилиден)-12Н-дибензо[d, g] [1,3] диоксоцина (4,0 г, 12 ммоль, полученного, как описано в примере 1), этилового эфира 4-пиперидинкарбоновой кислоты (1,9 г, 12 ммоль ), безводного карбоната калия (5,0 г) и иодида натрия (0,2 г) в N, N-диметилформамиде (40 мл) нагревают при 60-70^oС в течение 5 ч. После охлаждения неорганические соли отфильтровывают и промывают бензолом (40 мл) и фильтрат разбавляют дополнительным бензолом (120 мл). Раствор бензола промывают водой (350 мл), сушат над МgSO₄ и выпаривают в вакууме. Масляный остаток (4,8 г) очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь бензол - этилацетат в качестве элюента, получая этиловый эфир 1-(3-(12Н-дибензо [d, g] [1,3] диоксоцин-12-илиден)-1-пропил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты в виде масла (2,3 г, 47%).

Вышеуказанный сложный эфир (2,30 г, 5,6 ммоль) растворяют в этаноле (30 мл), добавляют 20% раствор гидроксида натрия (3,5 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 7 ч. Раствор разбавляют дихлорметаном (240 мл) и подкисляют концентрированной хлористоводородной кислотой (3 мл). Смесь промывают водой (10 мл), органическую фазу сушат над MgSO₄ и испаряют в вакууме. Твердый остаток промывают ацетоном, отфильтровывают и сушат в вакууме, получая названное соединение (1,8 г, 73%).

Т. пл. 239-245^oС, Рассчитано для С₂₃Н₂₅NO₄НСI0,5 C₂H₅OH: С, 65,67%; Н, 6,66%; Cl, 8,08%; N, 3,19%; Найдено: С, 65,51%; Н 6,35%; С1, 8,78%; N, 3,27%.

Пример 5 (R)-1-(3-(2,10-Дихлор-12Н-дибензо[d, g] [1,3] диоксоцин-12-илиден)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновая кислота гидрохлорид 2,2'-Дигидрокси-5,5'-дихлорбензофенон (12,1 г, 0,042 моль, полученный аналогично тому, как описано в Journal of the American Chemical Society 77, 543 (1955)) и дииодометан (11,9 г, 0,044 моль) растворяют в сухом N, N-диметилформамиде (226 мл). Добавляют высушенный порошкообразный карбонат калия (8,3 г) и смесь нагревают при 105^oС в течение 5 ч и оставляют на ночь при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают на лед (220 г). Спустя 0,5 ч осадок собирают фильтрацией и растворяют в диэтиловом эфире (500 мл). Органический слой промывают 5% гидроксидом натрия (50 мл), сушат над MgSO₄ и испаряют в вакууме, получая 12 г (96%) 2,10-дихлор-12Н-дибензо[d, g] [1,3] диоксоцин-2-она в виде твердого вещества.

К раствору бромида циклопропилмагния в сухом тетрагидрофуране (полученного из циклопропилбромида (15,7 г, 0,130 моль), магниевых стружек (3,15 г, 0,130 моль) и сухого тетрагирофурана (45 мл)) при охлаждении на протяжении 5 минут добавляют раствор вышеупомянутого кетона (7,65 г, 0,026 моль) в сухом тетрагидрофуране (30 мл). Реакционную смесь перемешивают при 38-42^oС в течение 3 ч, охлаждают на бане со льдом и добавляют смесь насыщенного хлорида аммония (260 мл) и диэтилового эфира (130 мл). Реакционную смесь фильтруют, органический слой отделяют, водную фазу экстрагируют диэтиловым эфиром (35 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (270 мл) и рассолом (70 мл), сушат над MgSO₄ и выпаривают в вакууме. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (140 г), используя бензол в качестве элюента. Это дает 8,75 г (98%) 2,10-дихлор-12-циклопропил-12Н-дибензо[d, g] [1,3] диоксоцин-12-ола в виде твердого вещества. К раствору вышеупомянутого спирта (8,75 г, 0,027 моль) в сухом дихлорметане (245 мл) добавляют триметилсилил бромид (4,02 г, 0,026 моль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и выливают на охлаждаемый льдом насыщенный раствор кислого карбоната натрия (80 мл). Органическую фазу отделяют, промывают водой (280 мл) и рассолом (80 мл), сушат над MgSO₄ и выпаривают в вакууме. Это дает 9,12 г масла, которое очищают колоночной хроматографией на силикагеле (250 г), используя смесь циклогексан: бензол (3: 1) в качестве элюента. Это дает 6,61 г (62%) 2,10-дихлор-12-(3-бром-1-пропилиден)-12Н-дибензо[d, g] [1,3] диоксоцина в виде масла, которое кристаллизуется при стоянии.

Смесь вышеуказанного бромида (3,0 г, 0,0075 моль), тартрата этилового эфира (R)-3-пиперидинкарбоновой кислоты (3,45 г, 0,0112 моль), высушенного карбоната калия (10,35 г, 0,075 моль) и N, N-диметилформамида (42 мл) нагревают при 60^oС в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляют воду (150 мл) и бензол (75 мл). Органический слой отделяют, промывают водой (360 мл), сушат над МgSO₄ и выпаривают в вакууме. Неочищенное масло очищают колоночной хроматографией на силикагеле (65 г), используя хлороформ в качестве элюента. Это дает 1,44 г (40%) этилового эфира (R)-1-(3-(2,10-дихлор-12Н-дибензо [d, g] [1,3] диоксоцин-12-илиден)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновой кислоты в виде масла.

Вышеупомянутый сложный эфир (1,44 г, 0,003 моль) растворяют в этаноле (25 мл) и добавляют 4 N гидроксид натрия (3,36 г, 0,013 моль). Смесь оставляют при комнатной температуре на протяжении ночи. Добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту (1,68 мл), а затем дихлорметан (170 мл), органический слой отделяют, сушат над МgSO₄ и выпаривают. Выпаривание повторяют с дихлорметаном (120 мл) и ацетоном (20 мл). Маслянистый остаток растворяют в ацетоне (10 мл), получая после 12 ч при комнатной температуре 0,54 г (37%) названного соединения в виде кристаллов.

¹H-ЯМР (250 МГц, DMSO-d₆): _{Н =} 7,49 (д, J= 2,5 Гц, 1Н); 7,32 (дд, J= 2,5 Гц и 8,8 Гц, 1Н); 7,26 (дд, J= 2,5 Гц и 8,8 Гц, 1Н); 7,19 (д, J= 2,5 Гц, 1Н); 7,09 (д, J= 8,8 Гц, 1Н); 6,97 (д, J= 8,8 Гц, 1Н); 6,09 (т, J= 7,2 Гц, 1Н); 5,84 (с, 2Н); 2,43 (к, J= 7,2 Гц, 2Н); 3,15 (т, J= 7,2 Гц).

Рассчитано для С₂₃Н₂₃Сl₂NO₂НСl0,5 С₃Н₆О: С, 57,26%; Н, 5,30%; N, 2,73%; Cl, 20,70%; Найдено: С, 56,95%; Н 5,31%; N, 2,53%; Cl, 20,75%.

Пример 6 1-(3-(12Н-Дибензо[d, g] [1,3] диоксоцин-12-илиден)-1-пропил)-3-пирролидинуксусная кислота гидрохлорид Смесь 12-(3-бром-1-пропилиден)-12Н-дибензо [d, g] [l, 3] диоксоцина (5,00 г, 15 ммоль), полученного, как описано в примере 1), метил 3-пирролидинацетатацетата (3, 04 г, 15 ммоль), карбоната калия (6,2 г, 45 ммоль) и иодида калия (2,23 г, 13 ммоль) в 2-бутаноне (70 мл) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждают и добавляют воду (140 мл) и эфир (140 мл). Смесь энергично перемешивают в течение 5 минут, органический слой отделяют, промывают водой (250 мл) и сушат над MgSO₄. Растворитель испаряют в вакууме и остаток (4,34 г) подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (100 г), используя смесь дихлорметан: метанол (10: 1) в качестве элюента. Это дает 1,05 г метилового эфира 1-(3-(12Н-дибензо[d, g] [1,3] диоксоцин-12-илиден)-1-пропил)-3-пирролидинуксусной кислоты.

К раствору вышеуказанного сложного эфира (0,85 г, 2,1 ммоль) в этаноле (16 мл) добавляют 20% гидроксид натрия (1,3 мл), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и оставляют стоять на ночь. Раствор выливают в дихлорметан (100 мл), охлаждают на бане со льдом, подкисляют 2N хлористоводородной кислотой и перемешивают в течение 10 минут. Добавляют воду (5 мл). Органический слой сушат над МgSO₄, частично обесцвечивают активированным углем и выпаривают в вакууме. Гидрохлорид названного соединения выделяют в виде аморфного гигроскопичного твердого вещества (0,64 г, 77%).

Т. пл. 70-90^oС.

¹H ЯМР (250 МГц, CDCl₃): _Н 7,15 (м, 8Н); 5,95 (т, J= 7,2 Гц, 1Н); 5,85 (с, 2Н); 3,36-1,51 (шм, 13Н).

Рассчитано для C₂₃H₂₅NO₄HCl0,5 С₂Н₆О: С, 65,67%; Н, 6,66%; N, 3,19%; Найдено: С, 65,79%; Н 6,59%; N, 3,21%.

Пример 7 1- (3-(2,10-Дихлор-12Н-дибензо[d, g] [1,3] диоксоцин-12-илиден)-1-пропил)-3-пирролидинуксусная кислота гидрохлорид Смесь 2,10-дихлор-12-(3-бром-1-пропилиден)-12Н-дибензо [d, g] [1,3] диоксоцина (4,0 г, 0,01 моль, полученного, как описано в примере 5), ацетата метилового эфира 3-пирролидинуксусной кислоты (2,23 г, 0,011 моль), карбоната калия (4,5 г, 0,0325 моль) и иодида натрия (1,1 г, 7,3 ммоль) в 2-бутаноне (60 мл) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 6 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляют ацетоном, фильтруют и испаряют в вакууме. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (200 г), используя смесь хлороформа (95%) и этанола (5%) в качестве элюента. Это дает 0,8 г метилового эфира 1-(3-(2,10-дихлор-12Н-дибензо[d, g] [1,3] диоксоцин-12-илиден)-1-пропил)-3-пирролидинуксусной кислоты в виде масла.

К вышеупомянутому сложному эфиру (0,8 г, 1,78 ммоль) в этаноле (11,6 мл) добавляют раствор гидроксида натрия (0,288 г) в воде (1,08 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту (1,08 мл), а затем дихлорметан (80 мл). После перемешивания в течение 10 минут органический слой отделяют, сушат над MgSO₄ и выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в ацетоне (20 мл) и испаряют. Повторное выпаривание с ацетоном повторяют дважды. Остаток снова растворяют в ацетоне (40 мл) и оставляют при 0^oС в течение 4 ч. Это дает 300 мг (36%) названного соединения в виде твердого вещества.

Т. пл. 183-193^oС,