Использование трициклических призводных 1,4-дигидро-1,4- диоксо-1н-нафталина и новые его соединения, фармацевтическая композиция на их основе и производные замещенных нафталинов в качестве промежуточных соединений

Использование трициклических призводных 1,4-дигидро-1,4- диоксо-1н-нафталина и новые его соединения, фармацевтическая композиция на их основе и производные замещенных нафталинов в качестве промежуточных соединений

Реферат

 

Изобретение относится к использованию в качестве лекарственного вещества лекарственного средства для лечения болезней, связанных с нарушением венозной функции и/или воспалительными отеками трициклических производных 1,4-дигидро-1,4-диоксо-1Н-нафталина и его новым соединениям общей формулы I, где А является либо атомом серы, кислорода, либо радикалом R₃Н, где R₃ является атомом водорода, С₁-С₅-алкилом; R₁ является либо С₁-С₅-алкилом, либо фенильным кольцом, незамещенным или замещенным одной или несколькими группами, выбранными из метила, метокси, фтора, хлора, либо 5-6-членным гетероароматическим кольцом, имеющим один или несколько гетероатомов, выбранных из кислорода, серы, азота, незамещенным или замещенным группой, выбранной из хлора, брома, нитро, амино, ацетамидо, ацетоксиметил, метила, фенила; R₂ является атомом водорода, галогеном, С₁-С₅-алкилом, гидрокси, метокси; и их фармацевтически приемлемых солей. Фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительным действием, содержащая соединение формулы I в качестве активного вещества и фармацевтически приемлемый носитель. Производные замещенных нафталинов в качестве промежуточных соединений. Технический результат - использование трициклических производных 1,4-дигидро-1,4-диоксо-1Н-нафталина и новые его соединений для лечения болезней, связанных с нарушением венозной функции и/или воспалительными отеками. 4 с. и 3 з. п. ф-лы, 3 табл.

Изобретение касается использования трициклических производных и их фармацевтически приемлемых солей для получения медицинских препаратов, предназначенных для лечения болезней, связанных с нарушением венозной функции и/или воспалительными отеками, а также полученных новых соединений. В частности, оно касается трициклических производных 1,4-дигидро-1,4-диоксо-lH-нафталина. Изобретение касается терапевтического применения всех этих соединений.

BJ. Heterocycl. Chem. , 6(6), 909-916, авторами Caroll F. I. , Blackwell J. T. описан синтез 1Н-нафт[2,3-d] имидазол-4,9-дионов, замещенных в позиции 2. Кроме того, в Zh. Org. Khim. , 3(1), 162-168, 1967 авторами Ефимовой Г. А. и Эфросом Л. С. описано получение 1,2-диметил-1Н-нафт[2,3-d] имидазол-4,9-диона. Наконец, в J. Am. Chem. Soc. , 76, 4148-4152, 1954 авторами Hoover J. R. E. , Day A. R. показано получение производных 1Н-нафтимидазол-4,9-диона на базе 2,3-дихлор-1,4-дигидро- 1,4-диоксонафталина.

В статье в J. Prakt. Chem. , 319(2), 254-258, 1977 авторами Hammam Ahmed S. , Osman Abdel-Magid описан синтез 2-амидо-3-хлор-1,4-дигидро-1,4-диоксонафталинов из 2,3-дихлор-1,4-дигидро-1,4-диоксонафталина, соединения, которое может служить промежуточным для последующего синтеза нафт[2,3-d] оксазол-4,9-дионов, замещенных или незамещенных в позиции 2. Патент US 3039925 от 19 июня 1962 г. и заявка на патент DE от 24 апреля 1967 г. , поданная Gerhard Domagk, Karl W. Schellhammer, Siegfried Petersen, Hans B. Koenig, касаются синтеза 2-метил-нафт[2,3-d] оксазол-4,9-диона, осуществленного Fries К. и Ochwat P. (Berichte 56, 1926 [1923] ).

Японский патент JP 61251675 автора S. Hiroyuki, а также статья в Collect. Czech. Chem. Commun. , 50(1), 71-79, 1985 авторов Hammam A. S. , Bayoumy B. E. и статья в J. Heterocyclic Chem. , 25, 901-906, 1988 авторов Katritzky A. R. , Fan W. Q. описывают получение нафто[2,3-d] тиазол-4,9-дионов.

Трициклические производные и их фармацевтически приемлемые соли в соответствии с настоящим изобретением отвечают общей формуле: где А является либо атомом серы, кислорода, либо радикалом ₃N, где R₃ является атомом водорода, радикалом алкила C₁-C₅, или замещенным или незамещенным ароматическим циклом, или замещенным или незамещенным гетероароматическим циклом.

R₁ является либо радикалом алкила C₁-C₅, либо радикалом R₄NH, где R₄ является атомом водорода, радикалом алкила C₁-C₅, или замещенным или незамещенным ароматическим циклом, или замещенным или незамещенным гетероароматическим циклом, либо ароматическим циклом, замещенным или незамещенным одной или несколькими группами акцепторов или доноров, или гетероароматическим циклом, имеющим один или несколько гетероатомов и замещенным или незамещенным группами акцепторов или доноров; R₂ является атомом водорода, галогена, радикалом алкила C₁-C₅, атомом кислорода, замещенным или незамещенным на радикал алкил C₁-C₅, или радикал NR₅R'₅, где R₅ и R'₅ являются, независимо друг от друга, атомом водорода, кислорода или моновалентными органическими радикалами C₁-C₅.

В настоящем изобретении под "группами акцепторов или доноров" понимают радикал алкила C₁-C₅, или атом галогена, атом кислорода, замещенный или незамещенный радикалом алкила C₁-C₅, или радикал NR₆R'₆, где R₆ и R'₆ являются, независимо друг от друга, атомом водорода, кислорода или моновалентными органическими радикалами C₁-C₅.

Изобретение касается также приведенных ниже новых продуктов: - сульфата 4,9-дигидро-4,9-диоксо-1,2-диметил-1Н-нафт[2,3-d] имидазола, - 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-фторфенил)-1Н-нафт[2,3-d] имидазола, - 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-фторфенил)-нафт[2,3-d] оксазола, - 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(3-фторфенил)-нафт[2,3-d] оксазола, - 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(4-фторфенид)-нафт[2,3-d] оксазола, - 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-метилфенил)-нафт[2,3-d] оксазола, - 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(3-метилфенил)-нафт[2,3-d] оксазола, - 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(4-метоксифенил)-нафт[2,3-d] оксазола, - 2-(2-хлорфенил)-4,9-дигидро-4,9-диоксонафт[2,3-d] оксазола, - 2-(4-хлорфенил)-4,9-дигидро-4,9-диоксонафт[2,3-d] оксазола, - 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-тиенил)-нафт[2,3-d] оксазола, - 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-фторфенил)-нафто[2,3-d] тиазола, - 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(3-фторфенил)-нафто[2,3-d] тиазола, - 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(4-фторфенил)-нафто[2,3-d] тиазола, - 2-(2,4-дифтор-фенил)-4,9-дигидро-4,9-диоксо-нафто[2,3-d] тиазола, - 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(3-пиpидил)-нaфтo[2,3-d] тиaзола, - сульфата 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(4-пиридил)-нафто[2,3-d] тиазола, - 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(3-фурил)-нафто[2,3-d] тиазола, - 2-(5-хлорфуран-2-ил)-4,9-дигидро-4,9-диоксо-нафто[2,3-d] тиазола, - 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-тиенил)-нафто[2,3-d] тиазола, - 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(3-тиенил)-нафто[2,3-d] тиазола, - 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-фениламин-нафто[2,3-d] тиазола, - 4,9-дигидро-4,9-диоксо-8-метокси-2-фенил-нафто[2,3-d] тиазола, - 4,9-дигидро-4,9-диоксо-5-метокси-2-фенид-нафто[2,3-d] тиазола, - 4,9-дигидро-4,9-диоксо-7-метокси-2-фенил-нафто[2,3-d] тиазола, - 4,9-дигидро-4,9-диоксо-6-метокси-2-фенил-нафто[2,3-d] тиазола, - 4,9-дигидро-4,9-диоксо-8-гидрокси-2-фенил-нафто[2,3-d] тиазола, - 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(1-пирролил)-нафто[2,3-d] тиазола, - 2-(5-бромофуран-2-ил)-4,9-дигидро-4,9-диоксо-нафто[2,3-d] тиазола, - 2-(4,5-дибромофуран-2-ил)-4,9-дигидро-4,9-диоксо-нафто[2,3-d] тиазола, - 2-(3-бромофуран-2-ил)-4,9-дигидро-4,9-диоксо-нафто[2,3-d] тиазола, - 2-(4-бромофуран-2-ил)-4,9-дигидро-4,9-диоксо-нафто[2,3-d] тиазола, - 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(5-нитрофуран-2-ил)-нафто[2,3-d] тиазола, - 2-(5-аминофуран-2-ил)-4,9-дигидро-4,9-диоксо-нафто[2,3-d] тиазола, - 2-(5-ацетамидофуран-2-ил)-4,9-дигидро-4,9-диоксо-нафто[2,3-d] тиазола, - 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(5-гидроксиметилфуран-2-ил)-нафто[2,3-d] тиазола, - 2-(5-ацетоксиметилфуран-2-ил)-4,9-дигидро-4,9-диоксонафто [2,3-d] тиазола, - 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(5-метил-2-фурил)-нафто[2,3-d] тиазола, - 4,9-дигидро-2-(4,5-диметил-2-фурил)-4,9-диоксо-нафто[2,3-d] тиазола, - 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(5-фенил-2-оксазолид)-нафто[2,3-d] тиазола, - 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-тиазолил)-нафто[2,3-d] тиазола, - 4,9-дигидро-4,9-диоксо-6-фтор-2-(2-фурил)-нафто[2,3-d] тиазола, - 4,9-дигидро-4,9-диоксо-7-фтор-2-(2-фурил)-нафто[2,3-d] тиазола, - 4,9-дигидро-4,9-диоксо-6-фтор-2-фенил-нафто[2,3-d] тиазола, - 4,9-дигидро-4,9-диоксо-7-фтор-2-фенил-нафто[2,3-d] тиазола, - 4,9-дигидро-4,9-диоксо-6-фтор-2-(5-метил-2-фурил)-нафто[2,3-d] тиазола, - 4,9-дигидро-4,9-диоксо-7-фтор-2-(5-метил-2-фурил)-нафто[2,3-d] тиазола, - 4,9-дигидро-4,9-диоксо-6-фтор-2-(4-фторфенил)-нафто[2,3-d] тиазола, - 4,9-дигидро-4,9-диоксо-7-фтор-2-(4-фторфенил)-нафто[2,3-d] тиазола, - 4,9-дигидро-4,9-диоксо-6-фтор-2-(4-метилфенил)-нафто[2,3-d] тиазола, - 4,9-дигидро-4,9-диоксо-7-фтор-2-(4-метилфенил)-нафто[2,3-d] тиазола, - 4,9-дигидро-4,9-диоксо-5-фтор-2-(2-фурил)-нафто[2,3-d] тиазола, - 4,9-дигидро-4,9-диоксо-8-фтор-2-(2-фурил)-нафто[2,3-d] тиазола, - 6-хлор-4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-фурил)-нафто[2,3-d] тиазола, - 7-хлор-4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-фурил)-нафто[2,3-d] тиазола, - 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-фурил)-5-метокси-нафто[2,3-d] тиазола, - 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-фурил)-8-метокси-нафто[2,3-d] тиазола, - 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-фурил)-5-гидрокси-нафто[2,3-d] тиазола, - 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-фурил)-8-гидрокси-нафто[2,3-d] тиазола, - 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-фурил)-6-метокси-нафто[2,3-d] тиазола, - 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-фурил)-7-метокси-нафто[2,3-d] тиазола, - 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-фурил-6-метил-нафто[2,3-d] тиазола, - 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-фурил-7-метил-нафто[2,3-d] тиазола, - 4,9-дигидро-4,9-диоксо-6-метил-2-фенил-нафто[2,3-d] тиазола, - 4,9-дигидро-4,9-диоксо-7-метил-2-фенил-нафто[2,3-d] тиазола, - 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-фурил-5-метил-нафто[2,3-d] тиазола, - 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-фурил-8-метил-нафто[2,3-d] тиазола, - 4,9-дигидро-4,9-диоксо-5-метил-2-фенил-наф-To[2,3-d] тиазола, - 4,9-дигидро-4,9-диоксо-8-метил-2-фенил-нафто[2,3-d] тиазола, Изобретение касается также нижеприведенных промежуточных продуктов: - 1,4-дигидро-1,4-диоксо-5-метоксинафталина, - 2,3-дибром-1,4-дигидро-1,4-диоксо-5-метоксинафталина, - 2-амино-3-бром-1,4-дигидро-1,4-диоксо-5-метоксинафталина, - 2-амино-3-бром-1,4-дигидро-1,4-диоксо-8-метоксинафталина, - 2,3-дибром-1,4-дигидро-1,4-диоксо-6-фторнафталина, - 2-амино-3-бром-6-фтор-1,4-дигидро-1,4-диоксонафталина, - 2-амино-3-бром-7-фтор-1,4-дигидро-1,4-диоксонафталина, - 2,3-дибром-1,4-дигидро-1,4-диоксо-5-фторнафталина, - 2-амино-3-бром-1,4-дигидро-1,4-диоксо-5-фторнафталина, - 2-амино-3-бром-1,4-дигидро-1,4-диоксо-8-фторнафталина, - 2-амино-3-хлор-1,4-дигидро-1,4-диоксо-6-метилнафталина, - 2-амино-3-хлор-1,4-дигидро-1,4-диоксо-7-метилнафталина, - 2,3-дибром-1,4-дигидро-1,4-диоксо-5-метилнафталина, - 2-амино-3-бром-1,4-дигидро-1,4-диоксо-5-метилнафталина, - 2-амино-3-бром-1,4-дигидро-1,4-диоксо-8-метилнафталина.

Изобретение касается также использования трициклических производных и их фармацевтически приемлемых солей, отвечающих общей формуле (I), для получения медикаментов, предназначенных для лечения: - функциональной или органической венозной недостаточности, - геморроидальных патологий, - мигрени, - костно-суставных, дерматологических и сердечно-сосудистых воспалений, - шоковых состояний, характеризующихся значительным падением артериального давления, в частности, при септических шоковых состояниях.

В частности, соединения настоящего изобретения отвечают общей формуле (I): где A= -NH, -N-C₆H₅, -N-CH₃, O, S, N, R₁= -СН₃, -NH₂, R₂= H, -ОСН₃, -ОН, -F, С1, СН₃.

Настоящее изобретение касается также солей солеобразующих соединений формулы (I). Эти соли включают соли присоединения минеральных кислот, таких как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, фосфорная или азотная кислоты, а также соли присоединения органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, щавелевая, лимонная, малеиновая, фумаровая, янтарная, винная кислоты.

Изобретение проиллюстрировано приведенными ниже неограничивающими примерами.

Примеры, обозначенные цифрой, соответствуют новым соединениям, а примеры, обозначенные буквой, соответствуют известным соединениям.

Во всех примерах анализ проводился следующим образом: - Точка плавления определялась с помощью прибора типа "стенд Кофлера" LEICA REICHERT модель WME, без последующей корректировки, - Тонкослойная хроматография проводилась на пластинках из силикагеля с индикатором флуоресценции UV254 толщиной 0,25 мм типа MACHEREY-NAGEL (ссылка 805023). Элюирующие растворители указаны для каждого соединения, - Масс-спектрометрия проводилась либо на спектрометре типа AEI MS-50, либо на спектрометре типа FISONS VG PLATRORM. Способ ионизации указан для каждого примера, - Спектры ЯМР ¹Н и ¹³С определяли либо на спектрометре типа JEOL при 270 МГц и 68 МГц, соответственно, либо на спектрометре типа BRUCKER при 400 МГц и 100 МГц, соответственно. Используемые дейтеризованные растворители указаны для каждого анализа, - Инфракрасный спектр - значения определяли на спектрометре типа NICOLET 205 FT-IR в 1% (м/м) дисперсии в КВr.

Пример 1 Сульфат 4,9-дигидро-4,9-диоксо-1,2-диметил-1Н-нафт[2,3-d] имидазола В раствор 2 г (8,84 мМ) 4,9-дигидро-4,9-диоксо-1,2-ди-метил-1Н-нафт [2,3-d] имидазола в 300 мл смеси (2/1) метанола и дихлорметана, доведенной до 70^oС, добавляют 1 мл концентрированной серной кислоты. Реакционную смесь перемешивают при 70^oС в течение двух часов, концентрируют при пониженном давлении, полученный светло-желтый осадок фильтруют, промывают дихлорметаном, затем этиловым эфиром с получением 2 г сульфата 4,9-дигидро-4,9-диоксо-1,2-диметил-1Н-нафт[2,3-d] -имидазола в виде желтых кристаллов.

Выход - 70%, F (Точка плавления) > 260^oС, Rf 0,50 (СН₂Сl₂/метанол, 97, 5/2, 5), ЯМР ¹H (DMSO d₆) - (ppm) 8,05 (dd, 2H, Н-5, Н-8, J_H5-H6= J_H7-H8= 8,85 Гц; J_H5-H7= J_H6-H8= 1,73 Гц) 7,85 (m, 2H, Н-6, Н-7) 5,44 (s, 1H, NH+) 3,98 (s, 3Н, СН₃) 2,53 (s, 3H, СН₃) ЯМР ¹³С (DMSO d₆) - (ppm) 177,22; 175,44 (2С, С-4, С-9) 153,46 (1С, С-2) 138,96 (1С, С-3а) 134,10; 134,01 (2С, С-6, С-7) 132,30; 131,93 (3С, С-8а, С-9а, С-4а) 126,24; 126,13 (2С, С-5, С-8) 32,33 (1С, СН₃) 12,30 (1С, СН₃) IR (инфракрасный спектр) (KBr) - (см^-1) 3414-2400 (широкий диапазон NH+); 1674 (C= 0) Пример 2 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-фторфенил)-1Н-нафт[2,3-d] имидазол В суспензию 1,37 г (7,29 мМ) 2,3-диамин-1,4-дигидро-1,4-диоксонафталина в 50 мл воды добавляют раствор 0,77 мл (7,29 мМ) 2-фторбензальдегида в 5 мл ледяной уксусной кислоты. Через 5 мин выдержки с обратным холодильником полученное черное твердое вещество фильтруют, трижды промывают в 30 мл воды. Твердое вещество затем растворяют в 2 л дихлор-метана, органическую фазу трижды промывают в воде, сушат на хлориде кальция, затем выпаривают досуха с получением 1,50 г светло-коричневых кристаллов. Продукт очищают колонке для флэш-хроматографии (носитель: двуокись кремния, кондиционирование: гептан, элюенты: дихдорметан/гептан 95/5, затем дихлорметан/метанол 99/1), после выпаривания при пониженном давлении растворителей получают 1,00 г 4,9-дигидро-4,9-диок-со-2-(2-фторфенид)-1Н-нафт[2,3-d] имидазола в виде желтых кристаллов.

Выход - 47%, F > 260^oС, Rf 0,56 (СН₂С1₂/этилацетат, 92/8), SM (I. E. ): m/z 292 (M+. ), ЯМР ¹H (DMSO d₆) - (ppm) 14,28 (s, 1H, NH) 8,12 (m, 2H, H-5, H-8) 8,00 (m, 1H, H-6') 7,86 (m, 2H, Н-6, Н-7) 7,60 (m, 1H, H-3') 7,44 (m, 2H, H-4', H-5') ЯМР ¹³С (DMSO d₆) - (ppm) 179,13; 175,03 (2С, С-4, С-9) 157,41 (1С, С-2') 147,88 (1С, С-2) 133,85 (2С, С-6, С-7) 132,67 (3С, С-6, С-9а, С-3а) 130,62 (2С, С-4а, С-8а) 126,24; 124,82 (3С, С-5, С-8, С-5') 116,62; 116,31 (2С, С-1', С-3') IR (КВr) - (см^-1) 3339 (NH); 1683, 1665 (C= 0) Пример 3 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-фторфенил)-нафт[2,3-d] оксазол В раствор 6,0 г (28,8 мМ) 2-амино-3-хлор-1,4-дигид-ро-1,4-диоксонафталина в 120 мл нитробензола добавляют в темноте 17,70 мл (144,0 мМ) хлорида 2-фторбенэойной кислоты. Через 10 мин перемешивания при 80^oС добавляют 0,20 мл концентрированной серной кислоты. Реакционную смесь выдерживают с обратным холодильником в течение 18 часов. После полного охлаждения добавляют эфир с получением желтого осадка, который фильтруют на фритированном стекле и промывают эфиром. Твердое вещество очищают на колонке для флэш-хроматографии (носитель: двуокись кремния, кондиционирование: гептан, элюент: дихлорметан/гептан 60/40), получают 2,5 г 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-фторфенил)-нафт[2,3-d] оксазола в виде желтых кристаллов.

Выход - 30%, F > 260^oС, Rf 0,60 (СН₂С1₂) SM (I. E. ): m/z 293 (М+. ), ЯМР ¹H (DMSO d₆) - (ppm) 8,25 (m, 2H, H-5, H-8) 8,19 (m, 1H, H-6') 7,95 (m, 2H, H-6, H-7) 7,76 (m, 1H, H-4') 7,52 (m, 2H, H-3', H-5') ЯМР ¹³C (DMSO d₆) - (ppm) 178,22; 173,06 (2C, С-4, С-9) 161,88 (1C, С-2) 158,08 (1C, С-2') 150,67; 142,83 (2C, С-3а, С-9а) 135,37 (1C, С-6') 134,64 (2C, С-6, С-7) 132,31; 131,94 (2C, С-4а, С-8а) 130,65 (1C, С-4') 126,79; 126,47 (2C, С-5, С-8) 125,62 (1C, С-5') 117,32 (1C, С-3') 113,21 (1C, С-1') IR (KBr) - (см^-1) 1693, 1680 (С= 0) Пример 4 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(3-фторфенил)-нафт[2,3-d] оксазол В раствор 5,0 г (24 мМ) 2-амино-3-хлор-1,4-дигид-ро-1,4-диоксонафталина в 50 мл нитробензола добавляют в темноте 14,6 мл (120,0 мМ) хлорида 3-фторбензойной кислоты, затем через 5 мин перемешивания 0,50 мл концентрированной серной кислоты. Через 24 часа выдержки с обратным холодильником и полного охлаждения в реакционную смесь добавляют 200 мл эфира. Образовавшийся осадок фильтруют, затем растворяют в 200 мл дихлорметана, к которому добавляют 100 мл ледяного раствора гидроокиси натрия. Через 6 часов перемешивания при этой температуре органическую фазу экстрагируют, промывают несколько раз водой и сушат на хлориде кальция. Твердое вещество, полученное после выпаривания растворителя, очищают на колонке под средним давлением (носитель: двуокись кремния, кондиционирование: гептан, элюент: дихлорметан/гептан 50/50). Полученные желтые кристаллы обесцвечивают, перекристаллизовывают в смеси дихлорметана и гептана, получают 0,50 г 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(3-фторфенил)-нафт[2,3-d] оксазола в виде желтых кристаллов.

Выход - 7%, F: 230^oС, Rf: 0,50 (СН₂С1₂/гептан, 95/5) SM (I. E. ): m/z 293 (M+. ), ЯМР ¹H (CDCl₃) - (ppm) 8,31 (m, 1H, H-6') 8,27 (m, 2H, Н-5, Н-8) 8,02 (s, 1Н, Н-2') 7,83 (m, 2H, H-6, Н-7) 7,63 (m, 1H, H-5') 7,31 (m, 1H, H-4') ЯМР ¹³C (DMSO d₆) - (ppm) 178; 173 (20, C-4, С-9) 162,53 (1C, C-3') 149,37 (1C, С-9а) 143,47 (1C, С-3а) 134,85; 134,46 (2С, С-6, С-7) 132,45; 132,08 (2С, С-4а, С-8а) 131,06 (1C, С-5') 127,52; 127,11 (2С, С-5, С-8) 124,74 (1C, С-6') 117,46; 117,15 (2С, С-2', C-4').

IR (КВr) - (см^-1) 1695, 1680 (С= 0).

Пример 5 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(4-фторфенид)-нафт[2,3-d] оксазол В раствор 6,22 г (30 мМ) 2-амино-3-хлор-1,4-дигидро-1,4-диоксонафталина в 60 мл нитробензола добавляют в темноте 18,00 мл (150,0 мМ) хлорида 4-фторбензойной кислоты. Через 10 мин перемешивания с обратным холодильником добавляют 0,20 мл концентрированной серной кислоты. Через 12 часов и полного охлаждения добавляют эфир с получением желтого осадка, который фильтруют на фритированном стекле, промывают эфиром и очищают на колонке для флэш-хроматографии (носитель: двуокись кремния, кондиционирование: гептан, элюент: дихлорметан/гептан 60/40). Желтый порошок, полученный после выпаривания растворителя, обесцвечивают, перекристаллизовывают в дихлорметане, получают 2,90 г 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(4-фторфенил)-нафт[2,3-d] оксазола в виде желтых кристаллов.

Выход - 33%, F > 260^oС, Rf: 0,60 (СН₂С1₂/гептан, 80/20) SM (I. E. ): m/z 293 (M+. ), ЯМР ¹H (CDCl₃) - (ppm) 8,33 (m, 2H, Н-2', Н-6') 8,28 (m, 2H, Н-5, Н-8) 7,82 (m, 2H, Н-6, Н-7) 7,26 (m, 2H, Н-3', Н-5') ЯМР ¹³С (CDCl₃) - (ppm) 166,89 (1С, С-4') 143,45 (1С, С-3а) 134,42 (2С, С-6, С-7) 132,86; 132,55 (2С, С-4а, С-8а) 130,78 (2С, С-2, С-6') 127,52; 127,07 (2С, С-5, С-8) 121,50 (1С, С-1') 116,82; 116,50 (2С, С-3', С-5') IR (КВr) - (см^-1) 1689, 1669 (С= 0) Пример 6 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-метилфенил)-нафт[2,3-d] оксазол В раствор 5,00 г (24 мМ) 2-амино-3-хлор-1,4-дигидро-1,4-диоксонафталина в 37 мл (280 мМ) хлорида 2- метилбензойной кислоты добавляют в темноте 8 капель концентрированной серной кислоты. Через 7 часов выдержки с обратным холодильником и полного охлаждения образовавшийся охровый осадок фильтруют на фритированном стекле, промывают эфиром и очищают на колонке для флэш-хроматографии (носитель: двуокись кремния, кондиционирование: гептан, элюент: дихлорметан/гептан 50/50). Полученный желтый порошок после выпаривания растворителя обесцвечивают, перекристаллизовывают в дихлорметане, получают 2,34 г 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-метилфенил)-нафт[2,3-d] оксазола в виде желтых кристаллов.

Выход - 34%, F: 212^oС, Rf 0,50 (СН₂С1₂/гептан, 80/20) SM (I. E. ): m/z 289 (M+. ), ЯМР ¹H (CDCl₃) - (ppm) 8,30 (m, 1H, H-6') 8,27 (m, 2H, H-5, H-8) 7,81 (m, 2H, H-6, H-7) 7,47 (m, 1H, H-4') 7,37 (m, 2H, H-3', H-5') 2,84 (s, 3H, СН₃) ЯМР ¹³C (CDCl₃) - (ppm) 179,05; 173,50 (2C, С-4, С-9) 140,81 (1С, C-2') 134,77 (2С, С-6, С-7) 133,50 (1С, C-3') 132,50 (1С, С-4') 130,80 (1C, С-6') 127,91; 127,49 (2C, C-5, C-8) 125,60 (1C, C-5') 123,45 (1C, C-1') 22,50 (1C, СН₃) IR (KBr) - (см^-1) 1668, 1678 (C= 0) Пример 7 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(3-метилфенил)-нафт[2,3-d] оксазол В раствор 5 г (24 мМ) 2-амино-3-хлор-1,4-дигидро-1,4-диоксонафталина в 70 мл диоксана добавляют в темноте 32,00 мл (240 мМ) хлорида 3-метилбензойной кислоты, затем, после 5 мин перемешивания 0,50 мл концентрированной серной кислоты. Через 45 мин выдержки с обратным холодильником и полного охлаждения добавляют 200 мл эфира, образовавшийся осадок фильтруют. Красный фильтрат выпаривают досуха, растворяют в дихлорметане, промывают несколько раз водой, сушат и очищают на колонке для флэш-хроматографии (носитель: двуокись кремния, кондиционирование: гептан, элюент: дихлорметан/гептан 50/50). Желтые кристаллы, образовавшиеся после выпаривания растворителя, обесцвечивают, перекристаллизовывают в дихлорметане, получают 3 г 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(3-метилфенил)-нафт[2,3-d] оксазола в виде желтых кристаллов.

Выход - 43%, F: 255^oС, Rf 0,43 (СН₂С1₂/гептан, 80/20) SM (I. E. ): m/z 289 (М+. ), ЯМР ¹H (CDCl₃) - (ppm) 8,26 (m, 2Н, Н-5, Н-8) 8,17 (s, 1H, Н-2') 8,13 (m, 1H, Н-5') 7,82 (m, 2H, Н-6, Н-7) 7,43 (m, 2H, Н-4', Н-6') 2,48 (s, 3Н, СН₃) ЯМР ¹³С (CDCl₃): (ppm) 179,13; 173,72 (2С, С-4, С-9) 166,95 (1С, С-2) 150,65; 144,17 (2С, С-3а, С-9а) 139,62 (1С, С-3') 134,81; 134,77; 134,32 (3С, С2', С-6, С-7) 132,86; 132,55 (2С, С-4а, С-8а) 129,54; 129,26 (2С, С-4', С-5') 127,91; 127,49 (2С, С-5, С-8) 125,86 (1С, С-6') 125,44 (1С, С-1') 21,71 (1С, СН₃) IR (KBr) - (см^-1) 1693, 1678 (С= 0) Пример 8 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(4-метоксифенил)-нафт[2,3-d] оксазол В раствор 5,0 г (24 мМ) 2-амино-3-хлор-1,4-дигидро-1,4-диоксонафталина в 80 мл дихлорметана добавляют в темноте при комнатной температуре 16 мл (120 мМ) хлорида 4-метоксибензойной кислоты, затем 0,003 мл концентрированной серной кислоты. Через 3 часа выдержки с обратным холодильником реакционную смесь выпаривают досуха, полученный черный масляный остаток растворяют в 300 мл дихлорметана, промывают раствором 10N гидроокиси натрия, затем водой, сушат на хлориде кальция. Продукт затем очищают на колонке для флэш-хроматографии (двуокись кремния 6-35 мм, кондиционирование: гептан, элюент: дихлорметан/гептан 60/40), получают 4,1 г 4,9- дигидро-4,9-диоксо-2-(4-метоксифенил)-нафт[2,3-d] оксазола в виде желто-оранжевых кристаллов после перекристаллизации и обесцвечивания на животном угле.

Выход - 56%, F: > 260^oС, Rf 0,44 (CH₂Cl₂/этанол, 99/1) SM (I. E. ): m/z 305 (M+. ), ЯМР ¹H (CDCl₃) - (ppm) 8,28 (dd, 2H, H-5, H-8, J_H5-H6= J_Н7-Н8= 8,85 Гц; J_H5-H7= J_H6-H8= 1,73 Гц) 8,24 (d, 2H, Н-2', Н-6, J_H2'-H3'= J_H5'-H6'= 8,60 Гц) 7,80 (m, 2H, Н-6, Н-7) 7,05 (d, 2H, Н-3, Н-5, J_H2'-H3'= J_H5'-H6'= 8,60 Гц) 3,92 (s, 3H, СН₃) IR (КВr) - (см^-1) 1750, 1680 (С= 0) Пример 9 2-(2-хлорфенил)-4,9-дигидро-4,9-диоксо-нафт[2,3-d] оксазол В раствор 5 г (24 мМ) 2-амино-3-хлор-1,4-дигидро-1,4-диоксонафталина в 60 мл диоксана добавляют 15,3 мл (120 мМ) хлорида 2-хлорбензойной кислоты, затем через 5 мин перемешивания 0,5 мл концентрированной серной кислоты. Реакционную смесь выдерживают с обратным холодильником в течение 4 часов, полученный осадок после выпаривания диоксана при пониженном давлении растворяют в 200 мл дихлорметана. В раствор добавляют на холоду 100 мл раствора 10N гидроокиси натрия. Перемешивают в течение 2 часов. Органическую фазу экстрагируют, промывают несколько раз водой и сушат на хлориде кальция. Твердый остаток, полученный после выпаривания растворителя, очищают на колонке среднего давления (носитель: двуокись кремния, элюент: дихлорметан/гептан 40/60). Полученный продукт перекристаллизовывают после обесцвечивания в смеси (1/1) гептана и дихлорметана, получают 5 г 2-(2-хлорфенил)-4,9-дигидро-4,9-диоксо-нафт[2,3-d] оксазола в виде светло-желтых кристаллов.

Выход - 67%, F: 216^oС, Rf 0,42 (СН₂С1₂/гептан, 80/20) SM (I. E. ): m/z 309, 311 (М+. ), ЯМР ¹H (CDCl₃) - (ррm) 8,26 (m, 3Н, Н-5, Н-8, Н-6') 7,82 (m, 2Н, Н-6, Н-7) 7,53 (m, 3Н, Н-3, Н-4', Н-5') ЯМР ¹³C (CDCl₃): (ррm) 134,99; 134,87 (3С, С-2', С-6, С-7) 133,78; 132,84; 132,18 (4С, С-3', С-4, С-5', С-6') 132,38; 132,04 (2С, С-4а, С-8а) 128,04; 127,63 (2С, С-5, С-8) 124,80 (1С, С-1') IR (КВr) - (см^-1) 1691, 1674 (С= 0) Пример 10 2-(4-xлopфeнил)-4,9-дигидpo-4,9-диoкco-нaфт[2,3-d] oкcaзол В раствор 5,0 г (24 мМ) 2-амино-3-хлор-1,4-дигид-ро-1,4-диоксонафталина в 60 мл диоксана добавляют при комнатной температуре 15,3 мл (120 мМ) хлорида 4-хлорбензойной кислоты и 0,5 мл концентрированной серной кислоты. Реакционную смесь выдерживают с обратным холодильником в течение 4 часов, затем выпаривают досуха, растворяют в 200 мл дихлорметана, нейтрализуют на холоде 100 мл 10N гидроокиси натрия. Органическую фазу трижды промывают водой и сушат на хлориде кальция. Полученный красный порошок очищают на колонке для флэш-хроматографии (двуокись кремния 6-35 мм, кондиционирование: гептан, элюент: дихлорметан/гептан 70/30). Желтые кристаллы, полученные после выпаривания растворителя, обесцвечивают, перекристаллизовывают в дихлорметане и получают 2,5 г 2-(4-хлорфенил)-4,9-дигидро-4,9-диоксо-нафт[2,3-d] оксазола в виде желтых кристаллов.

Выход - 34%, F: > 260^oС, Rf 0,40 (СН₂С1₂/гептан, 80/20) SM (I. E. ): m/z 309, 311 (М+. ), ЯМР ¹H (CDCl₃) - (ppm) 8,28 (m, 4H, Н-5, Н-8, Н-2', Н-6') 7,82 (m, 2H, Н-6, Н-7) 7,55 (d, 2H, Н-3', Н-5', J_H2'-H3'= J_H5'-H6'= 8,34 Гц).

ЯМР ¹³С (CDCl₃): (ppm) 178,55; 173,21 (2C, C-4, C-9) 165,31 (1C, C-2) 150,35; 144,03 (2C, С-3а, С-9а) 139,55 (1C, C-4') 134,48; 134,43 (2C, C-6, C-7) 132,38; 132,04 (2C, С-4а, С-8а) 129,65; 129,49 (4C, С-2, С-3, C-5', C-6') 127,55; 127,09 (2C, C-5, C-8) 123,63 (1C, C-1') IR (KBr) - (см^-1) 1695, 1675 (C= 0) Пример 11 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-тиенил)-нафт[2,3-d] оксазол В раствор 5,0 г (24 мМ) 2-амино-3-хлор-1,4-дигидро-1,4-диоксонафталина в 50 мл дихлорметана добавляют в темноте при комнатной температуре 12,9 мл (120 мМ) хлорида 2-теноиловой кислоты, затем 3 мкл концентрированной серной кислоты. Через 21 часа выдержки с обратным холодильником реакционную смесь выпаривают досуха, полученный черный масляный остаток растворяют в 100 мл дихлорметана, промывают раствором 10N гидроокиси натрия, затем водой, сушат на хлориде кальция. Продукт затем очищают на колонке для флэш-хроматографии (двуокись кремния 6-35 мкм, кондиционирование: гептан, элюент: дихлорметан/гептан 60/40), получают 5,3 г 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-тиенил)-нафт[2,3-d] оксазола в виде желто-оранжевых кристаллов после перекристаллизации и обесцвечивания на животном угле.

Выход - 78%, F: > 260^oС, Rf 0,41 (СН₂С1₂) SM (I. E. ): m/z 281 (М+. ), ЯМР ¹Н (CDCl₃) - (ppm) 8,22 (dd, 2H, Н-5, Н-8, J_H5-H6= 8,85 Гц, J_H5-H7= 1,73 Гц) 8,06 (dd, 1Н, Н-5', J_H5'-H4'= 3,49 Гц, J_H5'-H3'= 1,00 Гц) 7,83 (m, 2H, Н-6, Н-7) 7,73 (dd, 1H, H-3', J_H3'-H4'= 4,88 Гц, J_H3'-H5'= 1,00 Гц) 7,27 (dd, 1H, Н-4', J_H4'-Н3'= 4,88 Гц, J_H4'-H5'= 3,49 Гц) IR (КВr) - (см^-1) 1687, 1667 (С= 0) Пример 12 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-фторфенил)-нафто[2,3-d] тиазол В суспензию 5,0 г (24 мм) 2-амино-3-хлор-1,4-дигидро-1,4-диоксонафталина в 80 мл воды добавляют 8,4 г (35 мМ) сульфида нонагидратированного натрия. Реакционную смесь выдерживают с обратным холодильником в течение 20 минут, затем добавляют 20 мл водного раствора, содержащего 2,0 г сульфида натрия. Когда среда полностью приобретет голубой цвет, добавляют последовательно 1,95 мл (24 мМ) 2-фторбензадьдегида и 6,36 мл ледяной уксусной кислоты. После выдерживания с обратным холодильником в течение 1 часа полученный полутвердый продукт черного цвета фильтруют, сушат, затем очищают на колонке для флэш-хроматографии (двуокись кремния 6-35 мм, кондиционирование: гептан, элюент: дихлорметан/гептан 50/50). Зеленоватые кристаллы, образующиеся после выпаривания растворителя, промывают несколько раз в этаноле и эфире, затем обесцвечивают и перекристаллизовывают в дихлорметане и получают 2,0 г 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(2-фторфенил)-нафто[2,3-d] тиазола в виде желтых кристаллов.

Выход - 27%, F: > 260^oС, Rf 0,60 (СН₂С1₂) SM (I. E. ): m/z 309 (M+. ), ЯМР ¹H (CDCl₃) - (ppm) 8,62 (m, 1H, H-6') 8,30; 8,21 (2dd, 2H, H-5, H-8, J_H5-H6= J_H7-H8= 8,85 Гц; J_H5-H7= J_H6-H8= 1,73 Гц) 7,81 (m, 2H, Н-6, Н-7) 7,56 (m, 1H, Н-4') 7,29 (m, 2H, Н-3', H-5') ЯМР ¹³С (CDCl₃): (ррm) 179,17 (2С, С-4, С-9) 169,20 (1C, C-2') 153,47 (1C, C-2) 134,43; 134,09 (2C, C-6, C-7) 133,70; 133,56 (2C, С-4а, С-8а) 130,02 (1C, C-6') 127,86; 126,97 (2C, C-5, C-8) 124,99 (1C, C-4') 120,00 (1C, C-5') 116,48; 115,90 (2C, C-1', C-3') IR (KBr) - (см^-1) 1683, 1661 (C= 0) Пример 13 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(3-фторфенил)-нафто[2,3-d] тиазол В суспензию 5,0 г (24 мМ) 2-амино-3-хлор-1,4-дигидро-1,4-диоксонафталина в 50 мл воды добавляют раствор, содержащий 8,4 г (35 мМ) сульфида нонагидратированного натрия в 50 мл воды. Реакционную смесь выдерживают с обратным холодильником приблизительно в течение 20 минут. Когда среда приобретает голубой цвет, добавляют последовательно 2,50 мл (24 мМ) 3-фторбензальдегида и 6,36 мл ледяной уксусной кислоты. После выдерживания с обратным холодильником в течение 2 часов полученный продукт черного цвета фильтруют, растворяют в дихлорметане, промывают дистиллированной водой, сушат на хлориде кальция, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении. Полученное черно-зеленое твердое вещество очищают на колонке для флэш-хроматографии (носитель: двуокись кремния, кондиционирование: гептан, элюент: дихлорметан/гептан 50/50, затем дихлорметан, затем дихлорметан/метанол 99/1). Твердое вещество, полученное после выпаривания растворителя, промывают несколько раз метанолом, этанолом и эфиром, затем обесцвечивают и перекристаллизовывают в дихлорметане и получают 4,0 г 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(3-фторфенил)-нафтол[3-d] тиазола в виде желтых кристаллов.

Выход - 54%, F: > 260^oС, Rf 0,56 (СН₂С1₂) SM (I. E. ): m/z 309 (М+. ), ЯМР ¹H (CDCl₃) - (ppm) 8,37; 8,25 (2dd, 2Н, Н-5, Н-8, J_H5-H6= J_H7-H8= 8,85 Гц, J_H6-H8= J_H5-H7= 1,73 Гц) 7,95 (m, 2Н, Н-2, Н-6') 7,84 (m, 2Н, Н-6, Н-7) 7,55 (m, 1Н, Н-5') 7,25 (m, 1H, H-4') IR (KBr) - (см^-1) 1676, 1661 (C= 0) Пример 14 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(4-фторфенил)-нафто[2,3-d] тиазол В суспензию 5,0 г (24 мМ) 2-амино-3-хлор-1,4-дигидро-1,4-диоксонафталина в 130 мл воды добавляют 8,4 г (35 мМ) сульфида нонагидратированного натрия. Реакционную смесь выдерживают с обратным холодильником в течение 20 минут, затем добавляют 50 мл водного раствора, содержащего 1,0 г сульфида натрия. Когда среда полностью приобретет голубой цвет, добавляют последовательно 2,60 мл (24 мМ) 4-фторбензальдегида и 6,36 мл ледяной уксусной кислоты. После выдерживания с обратным холодильником в течение 1 часа полученный зеленоватый осадок фильтруют, сушат, затем очищают на колонке для флэш-хроматографии (носитель: двуокись кремния, кондиционирование: гептан, элюент: дихлорметан/гептан 60/40). Желтые кристаллы, образующиеся после выпаривания растворителя, промывают последовательно изопропанолом и эфиром, затем обесцвечивают и перекристаллизовывают в дихлорметане и получают 2,0 г 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(4-фторфенил)-нафто[2,3-d] тиазола в виде желтых кристаллов.

Выход - 27%, F: > 260^oC, Rf 0,51 (СН₂С1₂/гептан, 90/10) SM (I. E. ): m/z 309 (M+. ) ЯМР ¹H (CDCl₃) - (ppm) 8,30; 8,21 (2dd, 2H, H-5, H-8, J_H5-H6= J_H8-H7= 8,85 Гц, J_H5-H7= J_H8-H6= 1,73 Гц) 8,12 (m, 2H, H-2', Н-6') 7,83 (m, 2H, Н-6, Н-7) 7,22 (m, 2H, H-3', H-5') ЯМР ¹³C (CDCl₃): (ppm) 179,17 (2С, С-4, С-9) 165,21 (1С, С-4') 134,46; 134,04 (2C, С-6, С-7) 132,78; 132,43 (2С, С-4а, С-8а) 130,08; 129,96 (2С, С-2, С-6') 127,88; 126,98 (2С, С-5, С-8) 116,74; 116,42 (2С, С-3', С-5') IR (KBr) - (см^-1) 1678, 1659 (С= 0) Пример 15 2-(2,4-дифторфенил)-4,9-дигидро-4,9-диоксо-нафто[2,3-d] тиазол В 5,0 г (24,15 мМ) 2-амино-3-хлор-1,4-дигидро-1,4-диоксо-нафталина в 150 мл воды добавляют 150 мл водного раствора, содержащего 29,0 г (120,0 мМ) сульфида нонагидратированного натрия. Реакционную смесь выдерживают с обратным холодильником в течение 20 минут. Когда среда полностью приобретает голубой цвет, добавляют последовательно 2,0 мл (18 мМ) 2,4-дифторбензальдегида и 6,3 мл ледяной уксусной кислоты. После выдерживания с обратным холодильником в течение 3 часов образовавшийся твердый осадок фильтруют, промывают дистиллированной водой, сушат, затем очищают на фильтрпрессной лепешке (носитель: двуокись кремния, кондиционирование: гептан, элюент: дихлорметан). Желтые кристаллы, образующиеся после выпаривания растворителей, перекристаллизовывают в дихлорметане, обесцвечивают на животном угле и получают 3,9 г 2-(2,4-дифторфенил)-4,9-дигидро-4,9-диоксо-нафто[2,3-d] тиазола.

Выход - 97%, F: > 260^oС Rf: 0,40 (СН₂С1₂) SM (I. E. ): m/z 327 (М+. ) ЯМР ¹H (CDCl_s) - (ppm) 8,55 (m, 1H, H-3') 8,28, 8,24 (2dd, 2H, H-5, H-8, J_H5-H6= J_H7-H8= 8,85 Гц, J_H5-H7= J_H6-H8= 1,73 Гц) 7,84 (m, 2H, Н-6, Н-7) 7,10 (m, 2H, H-5', Н-6') ЯМР ¹³С (CDCl₃) - (ppm) 178,88, 177,93 (2С, С-4, С-9) 163,45 (1С, С-2) 134,87, 134,52 (2С, С-6, С-7) 133,44, 133,10, 131,61 (4С, С-3а, С-4а, С-8а, С-9а) 127,95, 127,18 (2С, С-5, С-8) 123,45 (1С, С-1') 113,53, 113,21 (2С, С-2', С-4') 105,56, 105,18, 104,79 (3С, С-3', С-5', С-6') IR (KBr): (см^-1) 1681, 1658 (C= 0) Пример 16 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(3-пиридил)-нафто[2,3-d] тиазол В суспензию 10,0 г (48,2 мМ) 2-амино-3-хлор-1,4-дигид-ро-1,4-диоксонафтадина в 100 мл воды добавляют 13,88 г (74,5 мМ) сульфида нонагидратированного натрия. Реакционная смесь, постепенно выдерживаемая с обратным холодильником, приобретает голубой цвет при 60^oС. Для упрочения изменения цвета необходимо добавить в воду 4,00 г (16,7 мМ) концентрированного сульфида натрия. Затем добавляют последовательно 6 мл (60,6 мМ) 3-пиридин-карбоксальдегида и 10 мл ледяной уксусной кислоты. После выдерживания с обратным холодильником в течение 2 часов и полного охлаждения добавляют 300 мл этанола. Образовавшийся осадок удаляют фильтрованием. Фильтрат выпаривают досуха, растворяют в дихлорметане, промывают несколько раз эфиром, затем водой, сушат, затем очищают на колонке среднего давления (носитель: двуокись кремния, кондиционирование: гептан, элюент: дихлорметан/метанол от 100/0 до 99/1). Желтые кристаллы, образующиеся после выпаривания растворителя, промывают этанолом, затем обесцвечивают и перекристаллизовывают в дихлорметане и получают 10,0 г 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(3-пиридил)-нафто[2,3-d] тиазола в виде желтых кристаллов.

Выход - 7%, F: 256^oС Rf: 0,50 (СН₂С1₂/метанол, 98/2) SM (I. E): m/z 292 (M+. ) ЯМР ¹H (CDCl₃) - (ppm) 9,33 (d, 1H, H-2', J= 1,83 Гц) 8,80 (d, 1H, Н-6', J_H5'-H6'= 3,36 Гц) 8,49 (d, 1H, H-4, J_H4'-H5'= 7,93 Гц) 8,36, 8,26 (2dd, 2Н, Н-5, Н-8, J_H5-H6= J_H7-H8= 8,85 Гц, J_H5-H7= J_H6-H8= 1,73 Гц) 7,84 (m, 2Н, Н-6, Н-7) 7,50 (dd, 1H, Н-5', J_H4'-H5= 7,93 Гц, J_H5'-H6'= 3,36 Гц) ЯМР ¹³C (CDCl₃) - (ррm) 178,13, 177,78 (2С, С-4, С-9) 177,67 (1С, С-2) 155,18 (1С, С-3а) 152,87, 148,58 (2С, С-2', С-6') 142,18 (1С, С-9а) 134,77, 134,31 (2С, С-6, С-7) 134,18 (1С, С-4') 132,74, 132,01 (2С, С-4а, С-8а) 128,36 (1С, С-3') 128,04, 127,16 (2С, С-5, С-8) 124,56 (1С, С-5') IR (KBr): (см^-1) 1680, 1660 (С= 0) Пример 17 Сульфат 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(4-пиридил)-нафто[2,3-d] тиазола В суспензию 500 мг (1,71 мМ) 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(4-пиридил)-нафто[2,3-d] тиазола в 60 мл метанола добавляют 60 мл раствора метанола, содержащего 0,18 мл (1,74 мМ) 98%-й серной кислоты. После выдерживания с обратным холодильником в течение 1 ч и полного охлаждения образовавшийся желтый осадок фильтруют, промывают несколько раз этиловым эфиром, затем сушат. Получают 500 мг сульфата 4,9-дигид-ро-4,9-диоксо-2-(4-пиридил)-нафто[2,3-d] тиазола в виде желтых кристаллов.

Выход - 75%, F: > 260^oС Rf: 0,50 (СН₂С1₂/метанол, 96/4) IR (KBr): (см^-1) 3100 и 2725 (NH+); 1686, 1668 (C= 0) Пример 18 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(3-фурил)-нафто[2,3-d] тиазол В 6,0 г (29 мМ) 2-амино-3-хлор-1,4-дигидро-1,4-диоксо-нафталина добавляют 100 мл свежеприготовленного водного раствора, содержащего 34,8 г (145 мМ) сульфида нонагидратированного натрия. Реакционную смесь перемешивают при 70^oC в течение 20 минут до получения голубого цвета. Затем добавляют последовательно 2,5 мл (29 мМ) 3-фуральдегида и 7,6 мл (133 мМ) ледяной уксусной кислоты. После перемешивания в течение 2 часов при 50^oС и в течение 1 ч 40 мин при комнатной температуре полученный темно-желтый осадок фильтруют и дважды промывают в 500 мл воды. Таким образом получают 7,0 г кристаллов, которые растворяют в 500 мл дихлорметана, трижды промывают в 750 мл воды, затем сушат на хлориде кальция и фильтруют. После выпаривания дихлорметана при пониженном давлении полученное твердое вещество оранжевого цвета очищают фильтрованием на слое двуокиси кремния (дихлорметан/гептан 80/20) и получают 3,5 г 4,9-дигидро-4,9-диоксо-2-(3-фурил)-нафто[2,3-d] тиазола в виде желтых кристаллов, которые перекристаллизовывают в