Замещенные бензиламины и содержащая их фармацевтическая композиция для лечения депрессии

Замещенные бензиламины и содержащая их фармацевтическая композиция для лечения депрессии

Реферат

 

Изобретение относится к новым замещенным бензиламинам формулы I, каждый из R¹ и R², которые могут быть одинаковые или различные, выбирают из группы, включающей фенил, фенил-С₁-алкил, в котором фенильная часть может быть необязательно замещена заместителем, выбранным из C_1-6-алкокси, тиазолила, 1,2-бензизоксазолила, C_1-6-алкилкарбоксамида, С_2-4-гетероарил-С_1-6-алкила; водород, С_1-6-алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой, С_2-6-алкенил; каждый из R³ и R⁴, которые могут быть одинаковые или различные, выбирают из группы, включающей фенил, который может быть необязательно замещен галогеном, фенил- C_1-6-алкил, С_2-4-гетероарил-С_1-6-алкил, водород, C_1-6-алкил, С_3-6-циклоалкил, С_4-6-циклоалкенил, С_2-6-алкенил, С_2-6-алкинил, галоген- C_1-6-алкенил, циано; или один из R³ и R⁴ вместе с одним из R¹ и R² и N-атомом, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероцикл; R⁵ - галоген, водород; R⁶ - заместитель кольца формулы II, где пунктирная линия представляет необязательную связь; Y - О или -NR⁸, R⁸ - водород или C_1-6-алкил; R⁷ - водород, галоген, галоген-С_1-6-алкил, или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты. Фармацевтическая готовая препаративная форма обладает антидепрессивной активностью и содержит соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель. 2 с. и 4 з. п. ф-лы, 2 табл.

Изобретение относится к некоторым новым производным бензиламина, способам их получения, содержащим их фармацевтическим готовым препаративным формам и их использованию в медицинской терапии, особенно при лечении депрессии.

В описании Европейского патента 0 299 349 описываются некоторые производные пропил-1,2-бензиоксазола, имеющие аналгезирующую и гипотензивную активность. Ряд производных арилэтиламина, которые можно использовать для лечения или профилактики нарушения мелатонинергической системы, описываются в патенте США 5 276 051.

В настоящий момент обнаружена группа производных бензиламина, которые проявляют активность в качестве антидепрессантов и которые можно использовать при лечении ряда других, описанных здесь состояний. Таким образом, задачей настоящего изобретения является создание новых соединений формулы (I) где каждый из R¹ и R², которые могут быть одинаковые или разные, и каждые выбирают из группы, включающей С_6-12-арил, С_2-14-гетероарил, С_6-12-арил-С_1-6-алкил, С_2-14-гетероарил-С_1-6-алкил, где алкильная, арильная или гетероарильная часть может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-6-алкокси, C_1-6-алкил, С_3-6-циклоалкил, С_4-6-циклоалкенил, С_6-12-арил, С_2-14-гетероарил, галоген, амино, гидрокси, галоген-С_1-6-алкил, нитро, C_1-6-алкилтио, сульфонамид, C_1-6-алкилсульфонил, гидрокси-С_1-6-алкил, C_1-6-алкоксикарбонил, карбоксил, карбокси-C_1-6-алкил, карбоксамид и C_1-6-алкилкарбоксамид, водород, C_1-6-алкил, С_3-6-циклоалкил, С_3-6-циклоалкил-С_1-6-алкил, С_4-6-циклоалкенил, С_2-6-алкенил, С_2-6-алкинил и С_1-6-алкокси-С_1-6-алкил, где алкильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, алкенильные, алкинильные или алкоксиалкильные части могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из амино, галогена, гидрокси, C_1-6-алкилкарбоксамида, карбоксамида, карбокси, C_1-6-алкоксикарбонила, C_1-6-алкилкарбокси и карбокси-С_1-6-алкила или один из R¹ и R² такой, как определено выше, и один представляет гидроксигруппу; каждый из R³ и R⁴, которые могут быть одинаковые или разные, выбирают из группы, включающей С_6-12-арил, С_2-14-гетероарил, С_6-12-арил-С_1-6-алкил, С_2-14-гетероарил-С_1-6-алкил, где алкильная, арильная или гетероарильная часть может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-6-алкокси, C_1-6-алкил, С_3-6-циклоалкил, С_4-6-циклоалкенил, С_6-12-арил, С_2-14-гетероарил, галоген, амино, гидрокси, галоген-С_1-6-алкил, нитро, C_1-6-алкилтио, сульфонамид, C_1-6-алкилсульфонил, гидрокси-С_1-6-алкил, C_1-6-алкоксикарбонил, карбоксил, карбокси-С_1-6-алкил, C_1-6-алкилкарбоксамид и карбоксамид; водород, C_1-6-алкил, C_3-6-циклоалкил, С_3-6-циклоалкил-С_1-6-алкил, С_4-6-циклоалкенил, С_2-6-алкенил, С_2-6-алкинил, С_1-6-алкокси-С_1-6-алкил, галоген-С_1-6-алкил, галоген-С_2-6-алкенил, гaлoгeн-C_2-6-алкинил, циано, карбоксил, C_1-6-алкилкарбокси и карбокси-С_1-6-алкил, где алкильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, алкенильные, алкинильные или алкоксиалкильные части могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из амино, гидрокси, C_1-6-алкилкарбоксамида, карбоксамида, карбокси, C_1-6-алкоксикарбонила, C_1-6-алкилкарбокси и карбокси-С_1-6-алкила или один из R³ и R⁴ вместе с одним из R¹ и R² и N-атомом, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо; R⁵ представляет один или несколько заместителей кольца, выбранных из галогена, водорода, C_1-6-алкила и C_1-6-алкокси; и R⁶ представляет один заместитель кольца формулы где пунктирная линия представляет необязательную связь; Y представляет кислород или -NR⁸, где R⁸ представляет водород или C_1-6-алкил и R⁷ представляет один или несколько заместителей, выбранных из водорода, галогена, галоген-С_1-6-алкила, C_1-6-алкила и C_1-6-алкокси; или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты.

Настоящее изобретение кроме того включает соединения формулы (I), где: 1. Один из R¹ и R² представляет водород и другой представляет С_6-12-арил-С_1-6-алкил, С_2-14-гетероарил-С_1-6-алкил, где алкильная, арильная или гетероарильная часть может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями кольца, выбранными из C_1-6-алкокси, С_2-14-гетероарила и карбоксамида; водород, C_1-6-алкил, С_2-6-алкенил и гидрокси; или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты.

2. Один из R¹ и R² представляет водород и другой представляет С_6-12-арил-С_1-6-алкил, С_2-14-гетероарил-С_1-6-алкил, где алкильная, арильная или гетероарильная часть может быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями кольца, выбранными из C_1-6-алкокси, С_2-14-гетероарила, С_1-6-алкилкарбоксамида и карбоксамида; водород, C_1-6-алкил, С_2-6-алкенил или гидрокси, где алкильные или алкенильные части могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, C_1-6-алкилкарбокси и карбокси-С_1-4-алкила; или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты.

3. R¹ и R², оба представляют C_1-6-алкил.

4. Один из R³ и R⁴ представляет водород и другой представляет С_6-12-арил-С_1-6-алкил, водород, C_1-6-алкил, С_2-6-алкенил, C_2-6-алкинил, циано, или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты.

5. Один из R³ и R⁴ представляет водород и другой представляет С_6-12-арил, С_6-12-арил-С_1-6-алкил, где арильная часть может быть необязательно замещена галогеном; C_1-6-алкилкарбокси, галоген-C_1-6-алкил, галоген-С_2-6-алкенил, С_2-6-циклоалкил-С_1-6-алкил, С_4-6-циклоалкенил, C_2-14-гeтepoаpил-C_1-6-aлкил.

6. R⁶ находится в орто-положении.

7. R⁶ находится в мета- или пара-положении.

8. Y представляет кислород или -NCH₃, R⁷ представляет водород и пунктирная линия представляет собой связь.

9. R представляет галоген, галоген-С_1-6-алкил.

10. R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, Y и пунктирная линия такие как определено в пунктах от 1 до 9 (см. выше); или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты.

Настоящее изобретение далее представляет соединения формулы (I), где R¹, R², R⁵ и R⁶ такие, как определено в отношении формулы (I) (см. выше), каждый из R³ и R⁴, которые могут быть одинаковые или разные, выбирают из группы, включающей С_6-12-арил, С_2-14-гетероарил, С_6-12-арил-С_1-6-алкил, C_2-14-гетероарил-С_1-6-алкил, где алкильная, арильная или гетероарильная часть может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-6-алкокси, C_1-6-алкил, С_3-6-циклоалкил, С_4-6-циклоалкенил, С_6-12-арил, С_2-14-гетероарил, галоген, амино, гидрокси, галоген-С_1-6-алкил, нитро, C_1-6-алкилтио, сульфонамид, C_1-6-алкилсульфонил, C_1-6-алкилкарбоксамид и карбоксамид; водород, C_1-6-алкил, С_3-6-циклоалкил, С_4-6-циклоалкенил, С_2-6-алкенил, C_2-6-алкинил, C_1-6-алкокси-C_1-6-алкил, циано, карбоксил и карбокси-С_1-6-алкил; и R⁷ представляет водород, галоген, C_1-6-алкил или C_1-6-алкокси; или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты.

Следующие примеры соединений приведенной выше формулы (I) включают примеры от 1 до 40.

Используемый здесь термин алкил, как группа или часть группы, означает алкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью. Такие алкильные группы включают метил, этил, изопропил, н-пропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, изогексил и неогексил. Алкенильные группы включают группы, которые могут быть в Е- или Z-форме или их смеси и которые, когда они содержат по меньшей мере три атома углерода, могут быть разветвленные. Примеры отдельных алкенильных групп включают винил, аллил, бутенил, изобутенил, пентенил, изопентенил, гексенил, изогексенил, неогексенил и 1-метил-2-пропенил. Термины алкокси и алкинил включают неразветвленные и разветвленные цепи. Примеры алкоксигрупп включают метокси и этокси и примеры алкинильных групп включают этинил, пропинил и бутинил.

Используемые здесь термины циклоалкил и циклоалкенил включают циклопропил, циклобутил, циклобутенил, циклопентил, циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексил, циклогексенил и циклогексадиенил.

Термин галоген включает хлор, бром, фтор и йод. Термин галоген-С_1-4-алкил означает алкильную группу, в которой один или несколько атомов водорода заменяется на галоген, предпочтительно содержащую один, два или три атома галогена. Примеры таких групп включают трифторметил и фторизопропил.

Используемый здесь термин арил, как группа или часть группы, означает С_6-12-арильные ароматические группы и включает одно или два С₆-ароматических кольца. Термин включает системы конденсированных колец, а также системы, в которых кольца соединены через соединяющую группу, например, -N-, -С-, -О- или -S-, или связь. Примеры таких групп включают фенил, нафтил или бифенил.

Используемый здесь термин гетероарил, как группа или часть группы, означает С_2-14-гетероарильные ароматические группы, необязательно замещенные одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из водорода, галогена, C_1-6-алкила или C_1-6-алкокси и включает одно или два С_5-7-ароматических кольца, содержащих один или несколько (например, от одного до трех) гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота. Термин включает заместитель R⁶, как определено здесь выше, системы конденсированных колец, а также системы, в которых кольца соединены через соединяющую группу, например, -N-, -С-, -О- или -S-, или связь. Примеры таких групп включают 1,2-бензоизоксазолил, пиридил, тиадиазолил, индазолил, бензофурил, хинолил, тиенил и изохинолил.

Термин 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо означает насыщенное или частично насыщенное 5- или 6-членное кольцо. Примеры таких насыщенных групп включают пиперидинил и пирролидинил и частично насыщенные группы включают тетрагидропиридинил.

Термин галоген-С_1-6-алкил означает алкильную группу, в которой один или несколько водородов заменены на галоген и, предпочтительно, содержащую, один, два или три атома галогена. Примеры таких групп включают трифторбутил и трифторметил.

Термин галоген-С_2-6-алкенил означает алкенильную группу, в которой один или несколько водородов заменены на галоген и, предпочтительно, содержащую один, два или три атома галогена. Атомы галогена могут присутствовать на насыщенных или ненасыщенных атомах углерода. Примеры таких групп включают 2-хлорпропенил, 3,3-дифторпропенил и 1,1-дифторпропенил.

Термин галоген-С_2-6-алкинил означает алкинильную группу, в которой один или несколько водородов заменены на галоген и, предпочтительно, содержащую один, два или три атома галогена. Термин включает алкинильные группы с концевым атомом галогена. Примеры таких групп включают 3-хлорпропинил и 3-бромпропинил.

Некоторые из соединений формулы (I) и их соли и сольваты могут содержать один или несколько центров хиральности и существуют в виде стереоизомеров, включая диастереомеры и энантиомеры. Настоящее изобретение включает вышеупомянутые стереоизомеры в пределах его объема и каждый из индивидуальных (R)- и (S)-энантиомеров соединений формулы (I) и их соли и сольваты, по существу не содержащие другой энантиомер, т. е. ассоциированные менее чем с 5%, предпочтительно менее чем 2%, особенно менее чем 1%, другого энантиомера, и смеси таких энантиомеров в любых отношениях, включая рацемические смеси, содержащие по существу равные количества двух энантиомеров. Предпочтительными энантиомерами являются (S)-энантиомеры.

Предпочтительные соединения по настоящему изобретению включают соединения формулы (I), где один из R¹ и R² представляет водород, или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты. R⁶, предпочтительно, находится в орто-положении.

Следующие предпочтительные соединения формулы (I) включают соединения, где один из R¹ и R² представляет водород и другой представляет С_6-12-арил-С_1-6-алкил, где алкильная или арильная часть может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из C_1-6-алкокси и С_2-14-гетероарила; R³, R⁴ и R⁵ представляют водород, Y представляет кислород, пунктирная линия представляет связь и R⁷ представляет водород или галоген; или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты.

В другом предпочтительном осуществлении настоящего изобретения соединения формулы (I) включают соединения, где ¹ и R², оба представляют водород; один из R³ и R⁴ представляет водород и другой представляет C_1-6-алкил, С_2-6-алкенил, С_2-6-алкинил, С_1-6-алкокси-С_1-6-алкил или С_6-12-арилалкил; R⁵ представляет водород, Y представляет кислород или -NCH₃, пунктирная линия представляет связь и R⁷ представляет водород или галоген; или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты.

Следующее предпочтительное осуществление настоящего изобретения включает соединения формулы (I), где R¹ и R², оба представляют водород; один из R³ и R⁴ представляет водород и другой представляет C_1-6-алкил, С_2-6-алкенил, С_2-6-алкинил, С_1-6-алкокси-С_1-6-алкил, С_6-12-арилалкил, галоген-С_1-6-алкил или галоген-С_2-6алкенил; R⁵ представляет водород, Y представляет кислород или -NCH₃, пунктирная линия представляет связь и R⁷ представляет водород или галоген; или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты.

Особенно предпочтительные соединения формулы (I) включают соединения, где R¹ и R², оба представляют водород; один из R³ и R⁴ представляет водород и другой представляет C_1-6-алкил, С_2-6-алкенил, С_2-6-алкинил; R⁵ представляет водород, Y представляет кислород, пунктирная линия представляет связь и R⁷ представляет водород или галоген; или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты.

Особенно предпочтительными соединениями по данному изобретению, которые, как было обнаружено, можно использовать при лечении депрессии, являются: 2-(1,2-бензизоксазол-3-ил)бензолметанамин; 2-(1,2-бензизоксазол-3-ил)- -2- пропенилбензолметанамин; (R)-(+)-2-(1,2-бензизоксазол-3-ил)- -2-пропенилбензолметанамин; (S)-(-)-2-(1,2-бензизоксазол-3-ил)- -2-пропенилбензолметанамин; 2-(1,2-бензизоксазол-3-ил)- -бутилбензолметанамин; 2-(1,2-бензизоксазол-3-ил)- -2-пропинилбензолметанамин; 2-(1-метил-1Н-индазол-3-ил)- -2-пропенилбензолметанамин; (-)-2-(6-хлор-1,2-бензизоксазол-3-ил) - -2-пропинилбензолметанамин; (S)-(-)-2-(6-хлор-1,2-бензизоксазол-3-ил)- -2- пропенилбензолметанамин; и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

Для терапевтического использования соли соединений формулы (I) являются солями, где противоион фармацевтически приемлем. Однако, соли кислот и оснований, которые фармацевтически неприемлемы, могут также найти использование, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, независимо от того, фармацевтически приемлемы ли они или нет, включаются в пределы границ настоящего изобретения.

Соли по настоящему изобретению включают аммониевые соли, соли щелочных металлов, такие как соли калия или натрия, соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и магния, соли с неорганическими основаниями, такими как дициклогексиламин и N-метил-D-глюкамин, и соли с аминокислотами, такими как аргинин и лизин. Примеры фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей включают соли, полученные из минеральных кислот, таких как хлористоводородная, бромистоводородная, йодистоводородная, фосфорная, метафосфорная, азотная и серная кислоты, и органических кислот, таких как винная, уксусная, трифторуксусная, лимонная, яблочная, молочная, малеиновая, малоновая, фумаровая, бензойная, аскорбиновая, пропионовая, гликолевая, глюконовая, янтарная и метансульфоновая и арилсульфоновые, например п-толуолсульфоновая, кислоты.

Предпочтительные соли по данному изобретению включают аддитивные соли хлористоводородной, фумаровой ((Е)-бутендиоат) и малеиновой кислоты ((Z)-бутендиоат).

Сольваты по изобретению включают гидраты.

В следующем аспекте этого изобретения предлагаются соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты для использования в терапии, более конкретно, при лечении или профилактике депрессии.

Депрессивные состояния, при лечении которых соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты особенно полезны, являются депрессивными состояниями, классифицируемыми как аффективные расстройства в Диагностическом и Статистическом руководстве по нарушению умственных способностей (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders), Fourth Edition-Revised, American Psychiatric Association, Washington, D. C. (1994), включая нарушения настроения, другие специфические аффективные расстройства и биполярные и депрессивные нарушения, не указанные иначе.

Другие использования в терапии человека соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей и сольватов включают лечение следующих состояний: нарушений, связанных с состоянием страха, включая невроз фобии, панический невроз, невроз страха, послетравматическое стрессовое нарушение и острое стрессовое нарушение, нарушений, связанных с дефицитом внимания, нарушений питания, включая ожирение, анорексический невроз и булимию, изменения личности, включая пограничное личностное расстройство, шизофрении и других психотических нарушений, включая шизоаффективные расстройства, дилюзиональные нарушения, разделенное психотическое расстройство, краткое психотическое расстройство и психотическое расстройство, синдром нарколепсии-каталепсии, расстройства, связанные с веществом, нарушения сексуальной функции, нарушения сна.

Настоящее изобретение далее включает способ лечения животного, например, млекопитающего, включая человека, страдающего депрессией или любым из вышеуказанных нарушений или предрасположенного к ним, который предусматривает введение эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

Еще в одном следующем аспекте настоящее изобретение представляет использование соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата при изготовлении лекарственного препарата для лечения или профилактики депрессии или любого из вышеуказанных нарушений.

Количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, также называемого здесь в качестве активного компонента, которое требуется для достижения терапевтического действия, будет, конечно, изменяться в зависимости от определенного соединения, пути введения, возраста и состояния реципиента и определенного нарушения или болезни, которую лечат.

Подходящая суточная доза для любого из вышеуказанных нарушений будет в диапазоне от 0,01 до 125 мг на килограмм веса тела реципиента (например, человека) в день, предпочтительно в диапазоне от 0,1 до 50 мг на килограмм веса тела в день, и очень предпочтительно, в диапазоне от 0,25 до 25 мг на килограмм веса тела в день. Нужная доза может быть представлена в виде одной, двух, трех, четырех, пяти или более субдоз, вводимых с подходящими интервалами на всем протяжении дня.

Хотя возможно активный ингредиент вводить отдельно, предпочтительно присутствие его в виде фармацевтической готовой препаративной формы. Соответственно, настоящее изобретение далее представляет фармацевтическую готовую препаративную форму, содержащую соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват вместе с его фармацевтически приемлемым носителем и необязательно другими терапевтическими средствами. Носитель должен быть "приемлемый" в том смысле, что он совместим с другими ингредиентами готовой препаративной формы и не вреден для его реципиентов.

Готовые препаративные формы включают формы, подходящие для перорального, ректального, назального, местного (включая чрескожный, трансбуккальный и подъязычный), вагинального или парентерального (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутрикожный и внутривитреальный) введения. Готовые препаративные формы можно получить любым из способов, хорошо известных в области фармации, например, с использованием способов, таких как способы, описанные в Gennaro et al. , Remington's Pharmaceutical Sciences (18^th ed. , Mack Publishing company, 1990, см. особенно Часть 8: Фармацевтические препараты и их изготовление). Такие способы включают стадию ассоциации активного ингредиента с носителем, который составлен из одного или нескольких вспомогательных ингредиентов. Такие вспомогательные ингредиенты включают ингредиенты, общепринятые в данной области, такие как наполнители, связующие, разбавители, дезинтеграторы, смазывающие вещества, красящие вещества, отдушки и увлажняющие средства.

Готовые препаративные формы для перорального введения могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как пилюли, таблетки или капсулы, причем каждая содержит заданное количество активного ингредиента; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии. Активный ингредиент может быть представлен также в виде болюса или пасты или может содержаться в липосомах.

Готовые препаративные формы для ректального введения могут быть представлены в виде суппозитория или клизмы.

Для парентерального введения подходящие готовые препаративные формы включают водную и неводную стерильную инъекцию. Готовые препаративные формы могут быть представлены в контейнерах с унифицированной дозой или несколькими дозами, например запаянных пузырьках и ампулах, их можно хранить в высушенном замораживанием состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например, воды, перед использованием.

Готовые препаративные формы для введения назальной ингаляцией включают тонкоизмельченный порошок или аэрозоли, которые можно генерировать при помощи аэрозолей, распылителей или инсуффляторов с измеренной дозой, подаваемой под давлением.

Настоящее изобретение далее включает следующие способы получения соединений формулы (I).

В следующем описании символы R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ и Y имеют значения, описанные для них в формуле (I), если не оговорено особо.

В соответствии с первым общим способом А, соединения формулы (I), где R³ такой, как определено здесь ранее, и R⁴ представляет водород, можно получить восстановительным аминированием, путем реакции соединения формулы (II) с амином формулы R¹-NH-R², где R¹ и R² не являются оба водородом, для получения промежуточного имина. Реакцию можно проводить азеотропной перегонкой или с осушителем, таким как хлорид титана (IV) или, что более предпочтительно, с использованием молекулярных сит, в апротонном растворителе, например, гексане, толуоле или тетрагидрофуране, при температуре от 0 до 110^oС. Может быть благоприятно добавление кислотного катализатора, такого как п-толуолсульфоновая кислота.

Получаемый промежуточный имин затем восстанавливают, например, реакцией с водородом в присутствии подходящего катализатора гидрирования, либо гетерогенного, либо гомогенного. Альтернативно, для проведения восстановления можно использовать металлы, такие как цинк или активированный цинк, в присутствии кислоты, например хлористоводородной, или боран или муравьиную кислоту. Восстановление предпочтительно проводят в присутствии гидрида, такого как цианборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия или боргидрид натрия, в полярном растворителе, предпочтительно низшем спирте, например метаноле или изопропаноле, при температуре от 0 до 100^oС.

В соответствии со вторым общим способом В, соединения формулы (I), где R³ такой, как определено здесь выше, и R⁴ не является водородом, можно синтезировать обработкой промежуточных иминов, полученных методикой, описанной в указанном выше способе А, подходящим металлорганическим реагентом, таким как реактив Гриньяра или литиевый или цинковый реагент, полученный из R⁴-L¹, в котором L¹ представляет подходящую уходящую группу, например, галоген, такой как атом хлора или брома, в присутствии апротонного растворителя, такого как гексан, толуол или тетрагидрофуран, при температуре от -100^oС до 100^oС, обычно при комнатной температуре.

Заместитель R⁴ можно ввести стереоселективно путем использования хиральных аминов, т. е. аминов формулы R¹-NH-R², где R¹ и R² хиральные и оптически чистые. Например, хирально чистых эфиров аминокислот, таких как валин или аланин. Реакцию можно удобно проводить способом, аналогичным способу, разработанному для энантиоселективного синтеза гомоаллиловых аминов (А. Восоum et al. , J. Chem. Soc, Chem. Commun. , 1993, 1542-1544).

Альтернативно, соединения формулы (I), где R³ такой, как определен здесь выше, R⁴ не являются водородом и R¹ и R², оба представляют водород, можно получить реакцией соединения формулы (II) с подходящим амидом, например, бис(триметилсилил)амидом, в тетрагидрофуране при пониженной температуре от 0 до -100^oС, с последующей обработкой подходящим металлорганическим реагентом, таким как описано выше.

В соответствии с третьим общим способом С, соединения формулы (I), где R¹ и R² оба представляют водород, можно получить реакцией соединения формулы (X) где R¹⁰ представляет азидогруппу, с подходящим восстановителем, например, литийалюминийгидридом, боргидридом натрия или гидразином в присутствии комплексов палладия или олова. Альтернативно, реакцию можно проводить в атмосфере водорода с подходящим катализатором гидрирования или трифенилфосфином в смеси растворителей, таких как вода и диэтиловый простой эфир или теграгидрофуран, при повышенной температуре, например, от 20 до 60^oС.

Альтернативно, соединения формулы (I), где R¹ и R², оба представляют водород, можно синтезировать из соединений формулы (X), где R¹⁰ представляет подходящую уходящую группу, такую как мезилат, трифлат или галоген, например, атом хлора, брома или йода, синтезом Габриэля. Синтез Габриэля можно, например, проводить с использованием фталимида калия в полярном апротонном растворителе, таком как N, N-диметилформамид, при повышенной температуре, например от 25 до 140^oС, с последующим гидролизом гидразином в полярном растворителе, таком как этанол, при повышенной температуре, например, от 25 до 80^oС.

Соединения формулы (X), где R¹⁰ представляет мезилатную или трифлатную группу, можно получить способами, описанными в Advanced Organic Chemistry, March G. , 4^th Ed, pages 404-405.

Соединения формулы (X), где R¹⁰ представляет азидогруппу, можно получить из соединений формулы (X), где R¹⁰ представляет уходящую группу, такую, как определено здесь ранее, путем замещения неорганическими азидными солями в полярном растворителе при повышенной температуре или реакцией соединения формулы (XI) со смесью трифенилфосфина, диэтилазодикарбоксилата и дифенилфосфорилазида в неполярном растворителе, таком как толуол или бензол, при повышенной температуре, например, от 20 до 60^oС.

Соединения формулы (XI), где R⁴ представляет водород, можно удобно получить восстановлением соединения формулы (II) с использованием способов, известных специалистам данной области. Подходящие восстановители включают гидриды, такие как алкилборгидрид лития, литийалюминийгидрид или боран или замещенные бораны. Реакцию можно проводить в апротонном растворителе, таком как диэтиловый простой эфир и/или тетрагидрофуран. Другие подходящие гидриды включают боргидрид натрия в полярном растворителе, таком как спирт, при температуре от -30^oС до 100^oС. Соединения формулы (II), где R³ не является водородом, можно асимметрично восстановить с использованием хиральных боранов или оптически активных катализаторов и ахиральных восстановителей. Соединения формулы (XI), где R⁴ не является водородом, можно получить реакцией соединения формулы (II) с подходящим металлорганическим реагентом методикой, описанной выше для способа А.

В соответствии с четвертым способом D, соединения формулы (I), где один из R³ или R⁴ представляет циано или карбоксил, можно получить из соединения формулы (I) синтезом Стрекера. Этот способ можно проводить по методике, аналогичной методике, описанной для DL-2-аминофенилуксусной кислоты (Vogel, Textbook of Practical Organic Chemistry, 5^th Edition, 1989, p. 754). Полученную карбоновую кислоту можно этерифицировать в карбокси-С_1-6-алкильные группы реакцией со спиртом. Реакцию можно проводить азеотропной перегонкой, добавлением дегидратирующего агента, такого как дициклогексилкарбодиимид, N, N'-карбонилдиимидазол или диэтилазодикарбоксилат, с трифенилфосфином или добавлением молекулярных сит. Эту реакцию можно катализировать добавлением кислоты. Альтернативно, эфиры карбоновых кислот можно получить обработкой соединения формулы (I), где R³ или R⁴ представляет карбоксильную группу, простым алкиловым эфиром, таким как C_1-6-алкил-трет-бутиловые эфиры, в присутствии кислотного катализатора, алкилированием с использованием диазосоединения, такого как диазометан, в апротонном растворителе, например, тетрагидрофуране или диэтиловом простом эфире, при температуре от -30^oС до 30^oС. Эфиры можно также получить путем переэтерификации в основных или кислотных условиях или путем алкилирования неорганических солей соединения карбоновой кислоты с использованием способов, известным лицу, сведущему в данной области.

В соответствии с пятым способом Е, соединения формулы (I), где один из R³ и R⁴ представляет водород и другой такой, как определено здесь ранее, и один из R¹ и R² представляет водород и другой представляет С_6-12-арил-С_1-6-алкил, где арильная или алкильная часть может быть замещена так, как описано здесь ранее, можно получить восстановительным диалкилированием путем реакции соответствующего соединения формулы (II) с аммиаком или солью аммония, такой как ацетат аммония, для получения промежуточного имина. Восстановление имина можно проводить в соответствии с методикой, описанной в указанном выше способе А.

В соответствии с шестым способом F, соединения формулы (I) можно получить синтезом в твердой фазе с использованием методов, известных специалисту данной области или доступных из химической литературы. Например, соединения формулы (I), где один из R¹ и R² представляет водород и другой представляет С_6-12-арил-С_1-6-алкил, С_2-14-гетероарил-С_1-6-алкил или C_1-6-алкил, где алкильная часть замещена заместителем, выбранным из амино, гидрокси, C_1-6-алкилкарбоксамида, карбоксамида, карбокси и карбокси-С_1-6-алкила и, кроме этого, алкильная, арильная или гетероарильная часть может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей амино, гидрокси, C_1-6-алкокси, C_1-6-алкил, С_3-6-циклоалкил, С_4-6-циклоалкенил, С_6-12-арил, С_2-14-гетероарил, галоген, амино, гидрокси, галоген-С_1-6 алкил, нитро, C_1-6-алкилтио, сульфонамид, C_1-6-алкилсульфонил, гидрокси-С_1-6-алкил, карбоксил, карбокси-С_1-6-алкил, карбоксамид и C_1-6-алкилкарбоксамид, и один из R³ и R⁴ представляет водород и другой такой, как определено здесь выше, можно удобно получить восстановительным алкилированием, арилалкилированием или гетероарилалкилированием аминокислоты, связанной со смолой бензилового спирта, такой как смола Wang или SASRIN, соединением формулы (II), где R³ представляет водород, стандартными методами (см. , например, D. W. Gordon and J. Steele, Bioorganic Med. Chem. Lett. , 1995, 5, 47-50 and G. C. Look et al. , Tetrahedron Lett. , 1995, 36, 2937-2940). Подходящие восстановители включают гидриды, например, цианборгидрид, триацетоксиборгидрид натрия или боргидрид натрия. Реакцию можно проводить в триметилортоформиате, диметилформамиде или их смеси в присутствии небольшого количества уксусной кислоты (обычно 1 об. /об. %).

Соединения формулы (I) можно удобно получить обработкой твердой фазы аммиаком или низшим алкиламином, таким как метиламин, способом, аналогичным способу, использованному для получения амидов пептидов из связанных со смолой пептидов (М. Mergler and Nyfeler, Solid Phase Synthesis, 1992, R. Epton (Ed). Andover, p. 429).

В соответствии с седьмым способом G, соединения формулы (I), где R¹ и R², оба представляют водород и R³, R⁴, R⁵ и R⁶ такие, как определено здесь выше, можно получить обработкой соединения формулы (XII) где R³ представляет карбоксильную группу, с подходящим агентом, который превращает группу карбоновой кислоты в амин. Это превращение можно проводить с использованием способов, хорошо известных в данной области или легкодоступных из химической литературы. Такие способы включают перегруппировку Курциуса, перегруппировку Гофмана или реакцию Шмидта.

В соответствии с восьмым способом Н, соединения формулы (I), где R¹, R² и R³ представляют водород и R⁴, R⁵ и R⁶ такие, как определено здесь выше, можно получить из соединений формулы (XVIII) гидролизом. Реакцию можно удобно проводить в присутствии кислоты, например 1 М HCl в ацетоне. Соединения формулы (XVIII) можно получить из имина формулы (XIX), например, депротонизацией путем добавления основания, предпочтительно трет-бутоксида калия, в инертном растворителе, предпочтительно тетрагидрофуране, при температуре от -100 до 25^oС с последующим добавлением реагента R⁴-L^a, в которой L^a представляет подходящую уходящую группу, такую как мезилатн