Производные 2,3-бензодиазепина, промежуточные соединения для их получения и средство, обладающее ингибирующей активностью в отношении амра-рецепторов

Производные 2,3-бензодиазепина, промежуточные соединения для их получения и средство, обладающее ингибирующей активностью в отношении амра-рецепторов

Реферат

 

Описываются производные 2,3-бензодиазепина общей формулы I, где R¹ обозначает водород, нитро, галоген, NH₂, R² обозначает водород, R³ и R⁴, одинаковые или различные, обозначают водород, галоген, C_1-6-алкокси, PO₃R¹³R¹⁴, C_1-6-алканоил, в случае необходимости замещенный галогеном или С_1-6-алкоксигруппой C_1-6-алкил, С_3-7-циклоалкил, фенил или пиридил, R¹³, R¹⁴, одинаковые или различные, обозначают водород или C_1-6-алкил, Х обозначает водород или галоген, Y обозначает C_1-6-алкокси или Х и Y вместе обозначают - O-(СН₃)_n-O-, где n обозначает 1, А вместе с атомом азота образует насыщенный или ненасыщенный пятичленный гетероцикл, который может содержать 1-3 атома азота или один атом азота и один атом кислорода, и/или одну или две карбонильные группы, а также их изомеры и физиологически приемлемые соли; промежуточные соединения IIa и IIIa, используемые в их синтезе, и средство, обладающее ингибирующей активностью в отношении АМРА-рецепторов и содержащее соединение I. Соединения I являются ингибиторами АМРА-рецепторов и могут быть использованы для лечения заболеваний центральной нервной системы. 3 с. и 2 з. п. ф-лы.

Данное изобретение относится к новым производным 2,3-бензодиазепина, их получению и применению в качестве лекарственных средств.

Уже известно, что избранные производные 2,3-бензодиазепина обладают модуляторной активностью в отношении рецепторов хисквалата и благодаря этому свойству пригодны в качестве лекарственных средств для лечения заболеваний центральной нервной системы.

Было обнаружено, что производные 2,3-бензодиазепина согласно данному изобретению пригодны для лечения заболеваний центральной нервной системы, причем эти соединения отличаются улучшенными свойствами по сравнению с указанным уровнем техники.

Данное изобретение относится к соединениям формулы I где R¹ и R², одинаковые или различные, обозначают водород, C_1-6-алкил, нитро, галоген, циано, группу -NR⁸R⁹, -O-C_1-4-алкил, -СF₃, ОН или C_1-6-алканоилокси, R³ и R⁴, одинаковые или различные, обозначают водород, галоген, C_1-6-алкокси, гидрокси, тиоцианато, C_1-6-алкилтио, циано, COOR¹², PO₃R¹³R¹⁴, C_1-6-алканоил, C_1-6-алканоилокси, в случае необходимости замещенный C_1-4-алкокси или фенилом, C_2-6-алкинил, в случае необходимости замещенный C_1-4-алкокси или фенилом, С_2-6-алкенил, в случае необходимости замещенный галогеном, гидрокси, C_1-6-алкокси, C_1-6-тиоалкилом, NR¹⁰-R¹¹C_1-6-aлкил, С_3-7-циклоалкил или в случае необходимости замещенный арильный или гетероарильный радикал, R⁸ и R⁹, одинаковые или различные, обозначают водород, C_1-6-алкил или группу -CO-C_1-6-алкил, R¹⁰ и R¹¹, одинаковые или различные, обозначают водород, C_1-6-алкил или C_1-6-алканоил или вместе с атомом азота образуют 5-7-членный насыщенный гетероцикл, который может содержать дополнительно атом кислорода, серы или азота и быть замещенным, R¹², R¹³, R¹⁴ одинаковы или различны и обозначают Н или C_1-6-алкил, Х обозначает водород или галоген, Y обозначает C_1-6-алкокси или Х и Y вместе обозначают -О-(CH₂)_n-О-, n равно 1, 2 или 3 и А вместе с азотом образует насыщенный или ненасыщенный пятичленный гетероцикл, который может содержать 1-3 атома азота и/или один атом кислорода, и/или одну или две карбонильные группы, или их изомерам или физиологически переносимым солям.

Под алкилом следует понимать неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, такой как, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, пентил, изопентил или гексил.

R³ и R⁴ в значении С_2-6-алкенила содержат, по меньшей мере, одну двойную связь и представляют собой, например, винил, пропенил, бутен-1-ил, изобутенил, пентен-1-ил, 2,2-диметилбутен-1-ил, 3-метилбутен-1-ил, гексен-1-ил. Если R³ или R⁴ обозначает С_2-6-алкинил, то присутствует, по меньшей мере, одна тройная связь, как, например, в радикалах этинил, пропинил, бутин-1-ил, пентин-1-ил, пентин-2-ил, 3-метилбутин-1-ил, гексин-1-ил. Алкенильный и алкинильный радикалы могут быть замещенными, например, C_1-4-алкокси или фенилом, который может быть замещен галогеном. При наличии галогенированного алкильного радикала он может один раз или несколько раз галогенированным или пергалогенированным, как, например, CF₃.

Под галогеном следует понимать, смотря по обстоятельствам, фтор, хлор, бром или иод.

Арильный или гетероарильный остаток R³ и R⁴ может быть одинаково или различно моно-, ди- или тризамещенным галогеном, C_1-4-алкокси или C_1-4-алкилом.

Арильный и гетероарильный радикалы могут присутствовать в виде моно- или бицикла и содержать 5-12 атомов в цикле, предпочтительно 5-9 атомов в цикле, как, например, фенил, бифенил, нафтил, инденил в качестве арильного радикала и тиенил, фурил, пиранил, пирролил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, изооксазолил, тиазолил, изотиазолил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил, 1,2,4-оксадиазолил-5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3-ил, хинолил, изохинолил, бензо[1] тиенил, бензофуранил в качестве гетероарильного радикала с 1-3 гетероатомами, такими как сера, кислород и/или азот. В качестве предпочтительных можно было бы назвать 2-тиенил, 3-тиенил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил и фенил.

Под циклоалкилом имеют в виду, смотря по обстоятельствам, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил, в частности, С_3-5-циклоалкил.

В качестве алканоильных радикалов пригодны, смотря по обстоятельствам, неразветвленные или разветвленные алифатические остатки карбоновых кислот, такие как формил, ацетил, пропионил, бутаноил, изопропилкарбонил, капроил, валероил, триметилацетил и др.

Если R¹⁰ и R¹¹ вместе с атомом азота образуют гетероцикл, то в качестве примеров могут быть названы пиперидин, пирролидин, тиоморфолин, гексагидроазепин, морфолин, пиперазин, имидазолин, гексагидродиазепин. Если гетероцикл является замещенным, то может 1-2 раза присутствовать заместитель, например, как в случае N-метилпиперазина, N-фенилпиперазина, 2,6-диметилморфолина.

Если А образует вместе с атомом азота насыщенный гетероцикл, то он может быть замещен по атомам углерода или по дополнительному атому азота. В этом случае А обозначает, например, С₃-алкилен, который может быть замещен R³ и R⁴ и у которого 1, 2 или 3 алкиленовых группы могут быть заменены кислородом, карбонидом или -NR³-, как например, -(СН₂)₃-, -CH₂-NR³-CH₂-, CH₂-О-CH₂-, СН₂-О-СО-, -СH₂NR³-СО-, -CO-NR³-CO- или CH₂-O-CR³R⁴, причем карбонильная группа связана с атомом азота бензодиазепина и R³ и R⁴ предпочтительно обозначают C_1-4-алкил. Эти соединения формулы I содержат хиральный центр в 4-положении 2,3-бензодиазепинового остатка и могут существовать в виде рацемата или оптических изомеров.

Если А образует вместе с атомом азота ненасыщенный 5-членный гетероцикл, то в 4-положении 2,3-бензодиазепинового остатка нет хирального атома углерода, но присутствует экзоциклическая двойная связь. Ненасыщенный 5-членный гетероцикл может быть частично ненасыщенным или ароматическим. Предпочтительны гетероароматы с 1-3 атомами азота, где А имеет, например, следующее значение: Физиологически переносимые соли образуются из неорганических и органических кислот. Пригодны такие неорганические кислоты, как, например, галогенводородные кислоты, такие как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, или органические кислоты, такие как, например, алифатические или ароматические моно- или дикарбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, молочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, щавелевая кислота, глиоксиловая кислота или сульфоновые кислоты, например, C_1-4-алкилсульфоновые кислоты, такие как метансульфоновая кислота, или необязательно замещенные галогеном или C_1-4-алкилом бензолсульфоновые кислоты, такие как п-толуолсульфокислота.

Соединения формулы I включают также все возможные стереоизомеры и их смеси, такие как диастереомеры, рацематы и энантиомеры.

Предпочтительны соединения общей формулы I, где R² обозначает водород.

Соединения общей формулы I, а также их физиологически переносимые соли благодаря их неконкурентному ингибированию АМРА-рецепторов применимы в качестве лекарственных средств. Благодаря своему действию соединения данного изобретения пригодны для лечения заболеваний, которые обусловлены гиперактивностью возбуждающих аминокислот, таких как, например, глутамат или аспартат. Поскольку новые соединения действуют как неконкурентные антагонисты возбуждающих аминокислот, они пригодны, в частности, для лечения таких заболеваний, которые опосредованы рецепторами возбуждающих аминокислот, в частности, АМРА-рецептором.

Фармакологическую эффективность соединений формулы I определяли при помощи описанных ниже тестов.

Самцов мышей NMRI с весом 18-22 г содержали при контролируемых условиях (6⁰⁰-18⁰⁰ часов свет/темнота, при свободном доступе к корму и воде) и распределение на группы рандомизировали. Группы состояли из 5-16 животных. Наблюдение животных проводили между 6⁰⁰ и 13⁰⁰ ч.

АМРА вводили инъекцией в левый желудочек мозга свободно подвижных мышей. Аппликатор состоял из полой иглы с приспособлением из нержавеющей стали, которое ограничивало глубину инъекции до 3,2 мм. Аппликатор был подключен к инъекционному насосу. Инъекционную иглу вводили перпендикулярно поверхности черепа согласно координатам Montemurro и Dukelow. Животных наблюдали до возникновения клонических или тонических судорог до 180 секунд. Клонические движения, которые продолжались более 5 секунд, считались судорогами. Начало клонических судорог использовали в качестве конечной точки для определения порога судорог. Дозу, которая необходима для повышения или понижения порога судорог на 50% (THRD₅₀), определяли в 4-5 экспериментах. THRD₅₀ и доверительную границу определяли регрессионным анализом.

Результаты этого опыта показывают, что соединение формулы I и его кислотно-аддитивные соли влияют на функциональные нарушения АМРА-рецепторов. Поэтому они пригодны для приготовления лекарственных средств для симптоматического и профилактического лечения заболеваний, которые обусловлены изменением функции комплексов АМРА-рецептор.

Лечение соединениями данного изобретения тормозит или замедляет возникающие вследствие заболевания клеточные повреждения и функциональные нарушения и уменьшает возникающие вследствие этого симптомы.

Согласно изобретению эти соединения применяются для лечения нейрологических и психиатрических расстройств, которые провоцируются избыточной стимуляцией АМРА-рецепторов. К нейрологическим заболеваниям, которые можно лечить функционально и профилактически, относятся, например, нейродегенеративные нарушения, такие как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, Хорея Хангтингтона, амиотрофический боковой склероз и оливопонто-мозжечковая дегенерация. Согласно изобретению эти соединения могут применяться для предупреждения постишемической гибели клеток, гибели клеток после травмы мозга, при ударе (инсульте), гипоксии, кислородной недостаточности и гипогликемии и для лечения старческой деменции, деменции при СПИДе, нейрологических симптомов, которые связаны с ВИЧ-инфекциями, мультиинфарктной деменции, а также эпилепсии и мышечных спазмов. К психиатрическим заболеваниям относятся фобии, шизофрения, мигрень, болевые состояния, а также нарушения сна и симптомы отмены после злоупотребления наркотическими веществами, например, при отмене алкоголя, кокаина, бензодиазепинов или опиатов. Кроме того, эти соединения могут найти применение в предупреждении развития привыкания во время долгосрочного лечения седативными лекарственными средствами, такими как, например, бензодиазепины, барбитураты и морфин. Кроме того, эти соединения могут использоваться в качестве анестезирующих средств (наркоза), обезболивающих средств и противорвотных средств.

Для применения соединений данного изобретения в качестве лекарственных средств их готовят в форме фармацевтического препарата, который наряду с активным веществом в эффективном количестве содержит пригодные для энтерального или парентерального введения фармацевтические органические или неорганические носители, как например, воду, желатин, гуммиарабик, молочный сахар, крахмал, стеарат магния, тальк, растительные масла, полиалкиленгликоли и т. д. Фармацевтические препараты могут быть в твердой форме, например в виде таблеток, драже, суппозиториев, капсул, или в жидкой форме, например в виде растворов, суспензий или эмульсий. Кроме этого, они необязательно содержат вспомогательные вещества, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие вещества или эмульгаторы, соли для изменения осмотического давления или буферы.

Для парентерального применения особенно пригодны инъекционные растворы или суспензии, в частности, водные растворы активных соединений в полигидроксиэтоксилированном касторовом масле.

В качестве системы носителей могут также использоваться поверхностно-активные добавки, такие как соли желчных кислот или животные или растительные фосфолипиды, а также их смеси, а также липосомы или их компоненты.

Для перорального применения особенно пригодны таблетки, драже или капсулы с тальком и/или углеводородным носителем или связующим, таким как, например, лактоза, кукурузный или картофельный крахмал. Соединения могут применяться также в жидкой форме, например в виде сока, к которому необязательно добавляют подслащивающее вещество.

Дозирование активного вещества может варьироваться в зависимости от способа введения, возраста и веса пациента, типа и тяжести заболевания, подвергаемого лечению, и подобных факторов. Суточная доза составляет 0,5-1000 мг, предпочтительно 50-200 мг, причем эта доза может предоставляться в виде отдельной одноразовой дозы, или может быть разделена на две или несколько доз в день.

Получение соединений согласно данному изобретению осуществляется, например, таким образом, что а) соединение общей формулы II где R¹, R², Х и Y имеют указанное выше значение, циклизуют путем взаимодействия ) Z= COOC_1-6-алкил с R³-N= O= O до получения соединений с А в значении -CO-NR³-CO- ) Z= CH₂OH или -CH₂NHR³ с фосгеном до получения соединений с А в значении -СН₂-О-СО- или -CH₂-NR³-CO- ) Z= -СН₂ОН с R³-CO-R⁴ до получения соединений с А в значении -CH₂O-CR³R⁴, где R³ и R⁴ имеют указанное выше значение, b) соединение формулы III или IV или где R¹, R², Х и Y имеют указанное выше значение, циклизуют путем взаимодействия ) Z'= -СН= СН= СООС_1-6-алкил с борантриметиламиновым комплексом и бортрифторидэфиратом до получения соединений с А в значении -(СН₂)₃- и (СН₂)₂-СО- ) Z'= -CH= N-NH₂ в присутствии сульфата меди до получения соединений с А в значении = CH-N= N- ) Z'= -S-C_1-4-алкил с гидразингидратом и ангидридами кислот или гидразидами кислот до получения соединений с А в значении = N-N= CR³- ) Z'= -S-C_1-4-алкил с -аминоацеталями до получения соединений с А в значении = N-CR³= CR⁴- ) Z'= СН₂ОН переводят в CH₂NH₂, ацилируют и циклизуют до получения соединений с А в значении = CH-N= CR³-, с) соединение формулы V, где R¹, R², X и Y имеют указанное выше значение, подвергают взаимодействию с -аминокислотами, -аминокеталями, H₂N-CH₂C-R³ или аммиаком и -галогенкетонами и затем, если желательно, нитрогруппу R¹ и/или R² восстанавливают, аминогруппу ацилируют или алкилируют или переводят в галоген или гидрокси или циано-группу или дезаминируют или Х одновременно с восстановлением нитрогруппы или после этого дегалогенируют или водород замещают галогеном или галоген заменяют другим галогеном, -PO₃R¹³R¹⁴, цианогруппой, C_1-6-алканоилом, C_1-6-алканоилокси, гидрокси, необязательно замещенным С_2-6-алкинилом, необязательно замещенным С_2-6-алкенилом, необязательно замещенным C_1-6-алкилом, C_1-6-алкокси, СF₃, C_1-6-тиоалкилом, COOR¹² или Y переэтерифицируют или изомеры разделяют или образуют соли.

Присоединение конденсацией гетероцикла осуществляют целенаправленно в 4-положении подходящим образом замещенных 2,3-бензодиазепинов.

Взаимодействие алкильных радикалов, где Z= -COO-C_1-6-алкил, с R³-N= C= О в апротонных растворителях, таких как галогенированные углеводороды, при комнатной температуре или при повышенной температуре приводит к соединениям формулы I с А в значении -CO-NR³-CO-. Если соединения формулы II, где Z= -CH₂OH или -CH₂-NHR³, подвергают взаимодействию с фосгеном в присутствии третичных аминов в инертных растворителях, в случае необходимости таких, как галогенированные углеводороды, получают соединения формулы I с А в значении -СН₂-О-СО- или -CН₂-NR³-CO-.

Если соединения формулы II, где Z= -СН₂ОН, подвергают взаимодействию с карбонильными соединениями в присутствии кислот, таких как соляная кислота, получают в качестве продукта циклизации соединения формулы I, где А обозначает -CH₂O-CR³R⁴.

Если 2,3-бензодиазепин содержит в 4-положении формильную группу, то он может быть превращен, например, в реакции Виттига обычным путем в соединение формулы III, где Z' обозначает СН= СН-СОО-С_1-6-алкил.

При обработке полученного сложного эфира акриловой кислоты борантриметиламиновым комплексом и бортрифторидэфиратом в галогенированном углеводороде, таком как дихлорметан, получают соединения формулы I с А = -(СН₂)₃- и (СН₂)₂-СО-, которые могут быть разделены колоночной хроматографией. При взаимодействии формилированного в 4-положении 2,3-бензодиазепина с гидразингидратом получают соответствующее производное гидразона, которое растворяют в полярном растворителе и смешивают с раствором сульфата меди в воде. Получают продукт циклизации соединений формулы I, где А обозначает CH-N= N-.

При взаимодействии соединения формулы III или IV, где Z' обозначает C_1-4-алкил-S-, с гидразидами кислот в присутствии кислоты, например сульфоновой кислоты, в органическом растворителе получают соединения формулы I, где А обозначает = N-N= CR³-. Реакцию можно также проводить таким образом, что алкилтиопроизводное нагревают в органическом растворителе с гидразингидратом и затем подвергают взаимодействию с ангидридом кислоты до получения желаемого продукта.

При нагревании метилтиопроизводного бензодиазепина с -аминоацеталями H₂N-CR³Н-CH-(O-алкил)₂, H₂N-CH₂CR⁴-(О-алкил)₂ или H₂N-CR³H-CR⁴-(О-aлкил)₂ в присутствии кислоты, такой как п-толуолсульфокислота, получают соединения формулы I с А в значении = N-CR³= CH-, = N-CH= CR⁴- или = N-СR³= CR⁴-.

Те же самые соединения формулы I могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы V с соответствующим -аминоацеталем NH₂chr³-CR⁴(Oalk)₂ в случае необходимости в растворителях, таких как Cellosolv, путем пропускания инертного газа, такого как, например, аргон или азот, для удаления сероводорода или в присутствии улавливателей серы, таких как, например, оксид ртути. Под радикалом (Oalk)₂ следует понимать открытые или - иногда более предпочтительно - также циклические ацетали или кетали. Соединения формулы I могут быть также получены согласно известному в литературе способу путем взаимодействия соединений формулы V с пропаргиламинами H₂N-CH₂-CCR³ (Eur. J. Med. Chem. 30, 429 (1995) или Ann. Chem. 1987. (2), 103).

Соединения формулы I получают также взаимодействием соединения формулы V с аммиаком в растворителях, таких как метанол или Cellosolv, в случае необходимости под давлением или при добавлении улавливателя серы, такого как трифлат серебра или оксид ртути, до получения соответствующего имина и затем подвергают взаимодействию с -галогенкетонами.

Если Z' представляет собой группу СН₂ОН, то можно перевести спирт известным способом путем взаимодействия согласно Mitsunobu в азид или фталимид. Азид может быть превращен согласно известным из литературы способам при помощи восстановителя или при помощи трифенилфосфина в амин. Фталимид может быть также превращен в амин обработкой гидразином. Ацилирование амина удается хлоридами или ангидридами кислот согласно известным способам. Последующая циклизация с оксихлоридом фосфора приводит к образованию соединений формулы I со значением А= CH-N= CR³-.

Восстановление в нитрогруппе проводят в полярных растворителях при комнатной температуре или при повышенной температуре. В качестве катализаторов для восстановления пригодны металлы, такие как никель Ренея, или благородные металлы, такие как палладий или платина или также гидроксид палладия, в случае необходимости на носителях. Вместо водорода могут известным образом использоваться также, например, формиат аммония, циклогексен или гидразин. В качестве восстановителя могут также применяться хлорид цинка-II или хлорид титана-III в виде комплексных гидридов металлов, необязательно в присутствии солей тяжелых металлов. В качестве восстановителя пригодно также железо. В этом случае реакцию проводят в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, или хлорида аммония, в случае необходимости при добавлении растворителя, такого как, например, вода или метанол.

Если желательно алкилирование аминогруппы, то ее можно алкилировать обычными способами, например, алкилгалогенидами, или по варианту Mitsonubo путем взаимодействия со спиртом в присутствии трифенилфосфина и эфира азодикарбоновой кислоты, или амин подвергают восстановительному аминированию альдегидами или кетонами, в случае необходимости друг за другом, с двумя различными карбонильными соединениями, причем получают смешанные производные [Литература, например, Verardo et al. , Synthesis (1993), 121; Synthesis (1991), 447; Kawaguchi, Synthesis (1985), 701; Micovic et al. , Synthesis (1991), 1043] .

Ацилирование аминогруппы осуществляют обычным способом, например, галогенидом кислоты или ангидридом кислоты, в случае необходимости, в присутствии основания, такого как диметиламинопиридин, в растворителях, таких как метиленхлорид, тетрагидрофуран или пиридин, по варианту Шоттена-Баумана в водном растворе при слабощелочном рН или взаимодействием с ангидридом в уксусной кислоте.

Введение галогенов хлора, брома или иода через аминогруппу может осуществляться, например, по Сандмееру, взаимодействием солей диазония, образующихся промежуточно с нитритами, с хлоридом меди (I) или бромидом меди (I) в присутствии соответствующей кислоты, такой как соляная кислота или бромистоводородная кислота, или с иодидом калия. Вместо солей диазония могут иногда также использоваться триазены. При использовании органического эфира азотистой кислоты могут быть также введены галогены, например, добавлением метилениодида или тетрабромметана в растворителе, таком как, например, диметилформамид. Удаление аминогруппы может быть осуществлено либо взаимодействием с органическим эфиром азотистой кислоты в тетрагидрофуране, либо с фосфористой кислотой, в случае необходимости, при добавлении оксида меди (I).

Введение фтора удается, например, при помощи реакции Бальца-Шиманна тетрафторбората диазония или по J. Fluor. Chem. 76, 1996, 59-62 посредством диазотирования в присутствии HF x пиридина и последующего выпаривания, в случае необходимости, в присутствии источника ионов фторида, такого как, например, фторид тетрабутиламмония.

Замену аминогруппы гидроксигруппой проводят согласно известным из литературы способам, предпочтительно переведением в триазен и последующей обработкой сильнокислым ионообменником (согласно Tetr. Letters 1990, 4409).

Введение галогенов в аннелированное кольцо проводят согласно известным из литературы способам, например взаимодействием с N-бром- или N-иодсукцинимидом в полярных растворителях, таких как тетрагидрофуран, ацетонитрил или диметилформамид, или также взаимодействием с йодистой кислотой и иодом по Lieb. Ann. Chem. 634, 84, (1960).

Обмен галогена в аннелированном кольце осуществляют согласно известным в литературе способам, в случае необходимости, при катализе тяжелыми металлами, например соединениями палладия (II) или палладия (0) при помощи оловоорганических или борорганических соединений, С_2-6-алкина, С_2-6-алкена, ди- или моноалкилфосфита, цианида в растворителях, таких как толуол, тетрагидрофуран или диметилформамид (М. Kosugi et al. , Chem. Lett. 7, 1225, 1984). Иногда необходимо добавлять основание, такое как триэтиламин или карбонат натрия, и иногда сокатализатор, такой как, например, иодид меди (I).

Галоген, такой как бром или иод, может также подвергаться взаимодействию с солями меди, такими как цианид меди (I) (введение нитрильной группы), ацетат меди (введение алканоилоксигруппы), алкоголят натрия в присутствии иодида меди (I) (введение алкоксигруппы) или смесь иодида меди (I) и трифторацетата натрия (введение трифторметильной группы).

Галоген можно также подвергать, например, взаимодействию с бутиллитием при температурах от 0^oС до -78^oС в растворителях, таких как эфир или тетрагидрофуран, при добавлении, в случае необходимости, комплексообразующих агентов, таких как тетраметилэтилендиамин, а также обмену галогена на металл, и затем известным из литературы образом улавливать электрофильными соединениями, такими как, например, диметилформамид, алкилгалогениды, такие как иодиды или хлориды, или альдегиды.

Смеси изомеров могут быть разделены на энантиомеры обычными способами, такими как, например, кристаллизация, хроматография или солеобразование.

Получение солей осуществляют обычным образом путем смешивания раствора соединения формулы I с эквивалентным количеством или с избытком кислоты, которая, в случае необходимости, находится в растворе, и отделения осадка или обработки раствора обычным образом.

Если получение исходных соединений не описано, они являются известными или аналогичными известным соединениям.

Данное изобретение включает в себя также соединения формул IIа и IIIa, их изомеры и соли где R¹, R², Х и Y имеют указанное выше значение и Z'' обозначает CH₂OH, -CHO-, -COO-C_1-6-алкил, CH₂NHR³, и R³ имеет указанное выше значение, которые представляют собой ценные промежуточные продукты для получения фармакологически эффективных соединений. Превращение этих промежуточных соединений в активные вещества происходит согласно вышеописанным способам.

Получение промежуточных продуктов осуществляют согласно известным и описанным здесь способам. Если 2,3-бензодиазепин содержит в положении 4 метильную группу, она может быть окислена до формила, например, при помощи SеО₂. Если желательно, формильная группа может быть восстановлена до -СН₂ОН или окислена до карбоксильной группы, которая может быть затем этерифицирована, или формильная группа может быть превращена в CH₂NHR³ или подвергнута реакции Виттига.

Нижеследующие примеры приведены для разъяснения способа данного изобретения.

Получение исходных соединений I) 8-гидроксиметил-7-метилкарбамоил-5-(4-нитрофенил)-8,9-дигидро-7Н-1,3-диоксоло[4,5-h] [2,3] бензодиазепин А. 8-формил-5-(4-нитрофенил)-9Н-1,3-диоксоло[4,5-h] [2,3] бензодиазепин 1,0 г (3,1 ммоль) 8-метил-5-(4-нитрофенил)-9Н-1,3-диоксоло[4,5-h] [2,3] бензодиазепина (French Patent 2566774) растворяют при 90^oС в 15 мл ДМФ. Добавляют 0,38 г (3,4 ммоль) SeO₂ и перемешивают в течение 40 минут при 90^oС. После отфильтровывания твердых веществ продукт осаждают 100 мл воды, неочищенный продукт отфильтровывают, промывают водой и сушат. Получают 1,04 г соединения. После очистки колоночной хроматографией (силикагель, элюент бензол/этилацетат 20: 1) и последующего суспендирования кристаллического соединения в этаноле получают 0,52 г (50%) продукта. Точка плавления 228-230^oС (разложение).

В. 8-гидроксиметил-5-(4-нитрофенил)-8,9-дигидро-7Н-1,3-диоксоло[4,5-h] [2,3] бензодиазепин Суспензию 7,0 г (20,7 ммоль) полученного согласно стадии А альдегида в 420 мл этанола охлаждают при перемешивании до 20^oС и смешивают с 7,84 г (0,21 моль) NaBH₄. Реакционную смесь нагревают в течение 1 часа до кипения, затем смешивают с активированным углем и проводят фильтрование при нагревании. Растворитель удаляют, остаток помещают в дихлорметан, обрабатывают и получают 6,37 г (90%) неочищенного продукта, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле со смесью бензол/этилацетат 1: 1 в качестве элюента. Получают 5,46 г (77%) чистого продукта с точкой плавления 132-134^oС.

С. 8-гидроксиметил-7-метилкарбамоил-5-(4-нитрофенил)-8,9-дигидро-7Н-1,3-диоксоло[4,5-h] [2,3] бензодиазепин 1,0 г (2,9 ммоль) полученного согласно стадии В спирта растворяют в 40 мл дихлорметана и смешивают с 0,5 мл (8,8 ммоль) метилизоцианата. Раствор оставляют стоять в течение 3 дней при комнатной температуре и затем концентрируют. Кристаллический остаток суспендируют в 10 мл этанола и нагревают до кипения. Получают 1,02 г (87%) желтого продукта с точкой плавления 242-243^oС (разложение).

II) 5-(4-аминофенил)-8-гидроксиметил-7-метилкарбонил-8,9-дигидро-7Н-1,3-диоксоло[4,5-h] [2,3] бензодиазепин Суспензию 1,02 г (2,56 ммоль) 8-гидроксиметил-7-метил-карбамоил-5-(4-нитрофенил)-8,9-дигидро-7Н-1,3-диоксоло[4,5-h] [2,3] бензодиазепина (Стадия С) в 40 мл этанола смешивают при перемешивании с 0,45 мл (9 ммоль) 98% гидразингидрата и катализатором Ренея (RaNi). Спустя 30 минут катализатор отфильтровывают и раствор концентрируют. Остаток перекристаллизовывают в этаноле и получают 0,83 г (88%) продукта с точкой плавления 136-138^oС.

III) 8-гидроксиметил-5-(4-нитрофенил)-9Н-1,3-диоксоло[4,5-h] [2,3] бензодиазепин 2,5 г (7,41 ммоль) 8-формил-5-(4-нитрофенил)-9Н-1,3-диоксоло[4,5-h] [2,3] бензодиазепина (I, Стадия А) суспендируют в смеси ТГФ: вода 1: 1 и при перемешивании и охлаждении до 20^oС смешивают с 0,14 г (3,7 ммоль) бораната натрия. Спустя 45 минут раствор фильтруют и из фильтрата осаждают неочищенный продукт 130 мл воды. Получают 2,35 г продукта, который перекристаллизовывают из смеси 6,3 мл диметилформамида и 1,3 мл воды. Получают 1,97 г (78%) соединения заголовка с точкой плавления 175^oС (разложение).

Пример 1 9-метил-5-(4-нитрофенил)-11Н-1,3-диоксоло[4,5-h] имидазо[3,4-с] [2,3] бензодиазепин-8,10(9Н, 10аН)-дион А.

5-(4-нитрофенил)-9Н-[1,3-] диоксоло[4,5-h] [2,3] бензодиазепин-8-карбоновая кислота К раствору 3,0 г AgNO₃ в воде (50 мл) добавляют 42 мл 4%, раствора NaOH. К гетерогенной смеси медленно добавляют раствор 3,0 г 8-формил-5-(4-нитрофенил)-9Н-1,3-диоксоло[4,5-h] [2,3] бензодиазепина в 120 мл диоксана и реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут при 25^oС. После добавления активированного угля смесь фильтруют, фильтрат концентрируют в вакууме при 50-60^oС, полученную суспензию разбавляют водой и охлаждают. После выдерживания в течение ночи ее отфильтровывают, осадок промывают 210 мл ледяной воды и получают 1,94 г натриевой соли, которую растворяют в горячей воде и после охлаждения подкисляют 1 мл уксусной кислоты. После фильтрования и промывания водой получают 1,66 г (53%) продукта с точкой плавления 196-198^oС (разложение).

В.

8-(метоксикарбонил)-5-(4-нитрофенил)-9Н-1,3-диоксоло[4,5-h] [2,3] бензодиазепин 8,0 г (22,0 ммоль) полученного согласно стадии А соединения суспендируют в 390 мл метанола и после добавления 4,2 мл (34,4 ммоль) бортрифторидэфирата смесь нагревают в течение 3 часов с обратным холодильником. Растворитель сливают, остаток помещают в дихлорметан и 100 мл 10% раствора Na₂CO₃ и перемешивают в течение 30 минут. Полученный после обработки (здесь и в последующих примерах "обработка" означает: органическую фазу промывают водой, фильтруют и концентрируют) неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюент: бензол/этилацетат 20: 1) и получают 3,86 г (46%) соединения, указанного в заголовке, с точкой плавления 235-238^oС (разложение).

С.

8-(метоксикарбонил)-5-(4-нитрофенил)-8,9-дигидро-7Н-1,3-диоксоло[4,5-h] [2,3] бензодиазепин Суспензию 2,94 г (8,0 ммоль) полученного согласно стадии В соединения в 30 мл дихлорметана соединяют при перемешивании с 15 мл трифторуксусной кислоты. Добавляют 6,3 мл (40 ммоль) триэтилсилана и перемешивают в течение 24 часов при комнатной температуре. Затем смешивают с 30 мл дихлорметана и при перемешивании и охлаждении ледяной водой добавляют раствор 12,3 г Na₂CO₃ в 60 мл воды. Полученный после обработки остаток обрабатывают 20 мл метанола и получают 2,85 г (96%) соединения, указанного в заглавии, с точкой плавления 161-164^oC.

D.

9-метил-5-(4-нитрофенил)-11Н-1,3-диоксоло[4,5-h] имидазо[3,4-с] [2,3] бензодиазепин-8,10(9Н, 10аН)-дион 0,85 г (2,3 ммоль) полученного согласно стадии С соединения растворяют в 30 мл дихлорметана и дают реагировать в течение 3 недель при комнатной температуре с 1,0 мл (17,5 ммоль) метилизоцианата. Растворитель сливают и остаток очищают кипячением с метанолом. После отсасывания получают 0,77 г (84%) продукта с точкой плавления 242-244^oС (разложение).

Пример 2 5-(4-аминофенил)-9-метил-11Н-1,3-диоксоло[4,5-h] имидазо[3,4-с] [2,3] бензодиазепин-8,10(9Н, 10аН)-дион 0,61 г (1,55 ммоль) полученного согласно Примеру 1 нитросоединения восстанавливают смесью RaNi/гидразингидрат в смеси дихлорметан/метанол 2: 1. Катализатор отфильтровывают, раствор концентрируют, кристаллический остаток промывают водой и получают 0,54 г (54%) целевого соединения с точкой плавления >270^oС (разложение).

Пример 3 9-метил-5-(4-нитрофенил)-9,10,10а, 11-тетрагидро-8Н-1,3-диоксоло[4,5-i] имидазо[3,4-с] [2,3] бензодиазепин-8-он А.

8-[(метилимино)метил] -5-(4-нитрофенил)-9Н-1,3-диоксоло[4,5-h] [2,3] бензодиазепин 2,0 г (5,9 ммоль) 8-формил-5-(4-нитрофенил)-9Н-1,3-диоксоло[4,5-h] [2,3] бензодиазепина растворяют в 100 мл смеси дихлорметан-метанол 1: 1, смешивают с 40 мл 33% раствора метиламина в этаноле и выдерживают в течение 24 часов при комнатной температуре. Затем растворитель сливают и остаток кипятят с 25 мл этанола. После фильтрования получают 1,95 г (93%) целевого соединения с точкой плавления 245-247^oС (разложение).

В.

5,5 г (15,7 ммоль) полученного согласно стадии А имина суспендируют в 800 мл этанола и соединяют порциями при перемешивании с 26 мл концентрированной НСl. К полученному раствору добавляют 13,6 г (0,36 ммоль. ) NaBH₄ на протяжении 1 часа небольшими порциями. Смесь перемешивают в течение 30 минут, фильтруют, концентрируют фильтрат и очищают остаток колоночной хроматографией с метанолом в качестве элюента. Получают 3,67 г (66%) 8-[(метиламинометил] -5-(4-нитрофенил)-9Н-1,3-диоксоло[4,5-h] [2,3] бензодиазепина с точкой плавления 110-112^oС.

С.

9-метил-5-(4-нитрофенил)-9,10,10а, 11-тетрагидро-8Н-1,3-диоксоло[4,5-i] имидазо[3,4-с] [2,3] бензодиазепин-8-он К охлаждаемому и перемешиваемому раствору 1,05 г (3,0 ммоль) метиламинометильного соединения, полученного на стадии В, и 0,99 мл (7,2 ммоль) триэтил