Производные карбаминовой кислоты, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения

Производные карбаминовой кислоты, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения

Реферат

 

Изобретение относится к новым производным карбаминовой кислоты общей формулы 1, где R¹ и R² независимо друг от друга обозначают алкил, арил, аралкил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклил, R³ и R⁴ независимо друг от друга обозначают водород, алкил, галоген, гидроксил или арил, R⁵ обозначает -COOR⁶, R⁶ обозначает водород или алкил, А обозначает алкилен или алкенилен, В обозначает -O(СН₂)_m- или -(СН₂)_n-, m обозначает целое число от 1 до 8 включительно, n обозначает целое число от 0 до 8 включительно, или к их рацематам, или индивидуальных изомерам, или к их новым фармацевтически приемлемым солям, или сольватам. Изобретение может быть использовано в качестве терапевтических лекарственных средств. Также раскрыты способ получения этих соединений, фармацевтическая композиция на основе новых производных карбаминовой кислоты и способ лечения болезненного состояния, связанного с перемежающейся хромотой. 4 с. и 16 з.п. ф-лы, 2 табл.

Настоящее изобретение относится к модуляторам I₂-(IP-) рецептора простагландина, прежде всего к агонистам IP-рецептора, в частности к некоторым арилкарбоновым кислотам и к арилтетразоловым производным, к содержащим их фармацевтическим композициям и к способам их применения в качестве терапевтических лекарственных средств.

Предпосылки создания изобретения Простациклин (PGI₂) является представителем семейства простагландинов и представляет собой эндогенный агонистический лиганд для IP-рецептора. PGI₂ обуславливает многочисленные физиологические и фармакологические воздействия на весь организм и оказывает заметное влияние на сердечнососудистую систему, в особенности на кровеносные сосуды, различные кровяные клетки, включая кровяные пластинки, почки, вегетативные нервы и компоненты воспалительной и иммунной систем. Так, например, в сердечно-сосудистой системе PGI₂ вызывает сильное расширение сосудов, следствием которого является гипотензия. Он также оказывает действие на несосудистую гладкую мускулатуру, вызывая увеличение просвета бронхов, релаксацию матки и сокращение гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта. Кроме того, он уменьшает значение рН, содержание пепсина и общую секрецию желудочного сока. В крови PGI₂ ингибирует агрегацию кровяных пластинок и усиливает антитромбогенные свойства неповрежденной стенки сосуда. Предполагается также, что применение стабильных аналогичных имитаторов PGI₂ позволяет ингибировать осаждение кровяных пластинок на тромбогенных поверхностях, таких, как атеросклеротические бляшки. В почках PGI₂ вызывает диурез, натрийурез, калийурез и вызывает секрецию ренина из коркового вещества почки.

Вследствие неустойчивости PGI₂ было создано множество химически уникальных аналогов, но у них отсутствует селективность в отношении рецептора и/или они быстро разлагаются вследствие биотрансформации. В настоящее время существует потребность в эффективных хорошо переносимых и высоко селективных агонистах IP-рецептора с фармакокинетикой, пригодной для длительного удобного (т. е. ежедневно, два раза в день, три раза в день) перорального дозирования. Соединения по настоящему изобретению и содержащие их композиции предназначены для решения этой задачи и могут быть использованы для лечения самых разнообразных расстройств с незначительными побочными эффектами.

В патенте US 3649637 (Howes и др.) описаны некоторые фенокси-тетразоловые производные, которые пригодны для использования при лечении воспалительных заболеваний.

В патенте US 4878942 (Motegi и др.) описаны некоторые бензамидные производные, которые обладают гербицидным и регулирующим рост растений действием.

В US 5378716, US 5536736, US 5703099, US 5935985 (Hamaka и др.) и ЕР 558062 В1 описаны некоторые производные феноксиуксусной кислоты, которые обладают способностью ингибировать действие IP-рецептора, вызывающее агрегацию кровяных пластинок.

В патенте US 5763489 (Taniguchi и др.) и WO 95/24393 описаны некоторые нафталиновые производные, которые обладают агонистическим действием в отношении IP-рецептора и используются при лечении артериальной непроходимости, рестеноза, артериосклероза, цереброваскулярных заболеваний или ишемических болезней сердца.

В заявке GB 1079414 (права на которую принадлежат фирме Smith & Nephew) описаны некоторые производные N-фенил-о-карбамоилфеноксиуксусной кислоты, которые проявляют болеутоляющее и противовоспалительное действие.

В заявке DE 2432560 (права на которую принадлежат фирме Boehringer Mannheim) описаны некоторые производные 2-(4-карбанилоилалкил)феноксиалкановой кислоты, которые могут использоваться при лечении атеросклероза и в качестве промежуточных продуктов для получения антибиотиков --лактамового строения.

В заявке WO 99/24397 (права на которую принадлежат фирме Fujisawa) описаны некоторые бензоциклогептеновые производные, которые обладают агонистическим действием в отношении IP-рецептора и используются при лечении артериальной непроходимости, цереброваскулярных заболеваний, цирроза печени, артериосклероза, ишемических болезней сердца, рестеноза после подкожной и внутрисосудистой коронарной ангиопластики, гипертензии и дерматоза.

В заявке WO 99/32435 (права на которую принадлежат фирме Fujisawa) описаны некоторые нафталиновые производные, которые обладают агонистическим действием в отношении IP-рецептора и могут использоваться при лечении артериосклероза, цереброваскулярных заболеваний, ишемических болезней сердца, дерматоза, воспалительных заболеваний пищевого тракта и для подавления метастазирования рака.

У Vavayannis и др. в Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 1985, 20, 37-42, описаны некоторые диметилкарбаматные производные, которые проявляют антихолинэстеразную активность.

У Marsh и др. в J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1996, 8, 941-942, описаны некоторые твердофазные полиаминовые линкеры, которые пригодны для использования при синтезе и получении библиотек, направленных против трипанотионредуктазы.

Все публикации, патенты и заявки на патент, упомянутые выше или ниже в настоящем описании, в полном объеме включены в настоящее описание в качестве ссылки.

По настоящему изобретению предлагаются соединения формулы I: в которой R¹ и R² каждый независимо друг от друга в каждом случае обозначает алкил, арил, аралкил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклил, R³ и R⁴ каждый независимо друг от друга в каждом случае обозначает водород, алкил, алкокси-, аминогруппу, галоген, галоидалкил, гидроксиалкил, нитрогруппу, арил, аралкил или гетероциклил, R⁵ в каждом случае независимо обозначает -COOR⁶ или тетразолил, R⁶ в каждом случае независимо обозначает водород или алкил, А в каждом случае независимо обозначает алкилен или алкенилен, В в каждом случае независимо обозначает -О(СН₂)_m- или -(СН₂)_n-, m в каждом случае независимо обозначает целое число от 1 до 8 включительно, n в каждом случае независимо обозначает целое число от 0 до 8 включительно, или их индивидуальные изомеры, рацемические и нерацемические смеси изомеров либо их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

Далее настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы I, его индивидуального изомера, рацемической или нерацемической смеси изомеров, фармацевтически приемлемой соли или сольвата, в смеси с по меньшей мере одним приемлемым носителем. В предпочтительном варианте эти фармацевтические композиции могут быть использованы для введения в организм субъекта, страдающего заболеванием, которого может быть облегчено лечением с помощью модулятора IP-рецептора, в частности агониста IP-рецептора.

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, пригодным для введения субъекту и включающим терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы I, его индивидуального изомера, рацемической или нерацемической смеси изомеров, фармацевтически приемлемой соли или сольвата, в смеси с по меньшей мере одним приемлемым носителем.

Настоящее изобретение относится также к способам лечения, включающим введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы I, его индивидуального изомера, рацемической или нерацемической смеси изомеров, фармацевтически приемлемой соли или сольвата. В предпочтительном варианте субъект, нуждающийся в таком лечении, страдает заболеванием, связанным с неправильным заживанием раны, некрозом ткани, преждевременным сокращением матки, язвой желудка, половой дисфункцией у мужчин и женщин (самцов и самок), сильной менструальной болью, нарушением иммунорегуляции, нарушением агрегации кровяных пластинок или нарушением нейтрофильной функции. В другом предпочтительном варианте соединение формулы I, его индивидуальный изомер, рацемическая или нерацемическая смесь изомеров, фармацевтически приемлемая соль или сольват представляет собой модулятор IP-рецептора, в частности агонист IP-рецептора.

Далее, настоящее изобретение относится к способам лечения, включающим введение в организм субъекта, страдающего заболеванием, связанным с нарушением кровотока, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы I, его индивидуального изомера, рацемической или нерацемической смеси изомеров, фармацевтически приемлемой соли или сольвата. В предпочтительном варианте терапии подвергают субъекта, страдающего сердечно-сосудистым заболеванием, гипертензивным заболеванием, ишемической болезнью или почечной недостаточностью. В более предпочтительном варианте терапии подвергают субъекта, страдающего сердечнососудистым заболеванием, которое представляет собой окклюзионное поражение периферической артерии (ОППА), перемежающуюся хромоту, критическую ишемию конечности, тромботическое заболевание, атеросклероз, облитерирующий тромбангиит (болезнь Бюргера), синдром Рейно, болезнь Такаясу, мигрирующий тромбофлебит поверхностных вен, острую артериальную окклюзию, поражение коронарной артерии, рестеноз после ангиопластики, приступ или возвратный инфаркт миокарда. В другом предпочтительном варианте соединение формулы I, его индивидуальный изомер, рацемическая или нерацемическая смесь изомеров, фармацевтически приемлемая соль или сольват представляет собой модулятор IP-рецептора, в частности агонист IP-рецептора.

Во всех случаях, если не указано иное, следующие термины, использованные в настоящем описании, включая формулу изобретения, имеют приведенные ниже значения. Необходимо отметить, что во всех случаях, если из контекста не очевиден другой смысл, в тексте описания и формуле изобретения приведенные в единственном числе ссылки использованы в собирательном смысле.

Термин "алкил" означает одновалентный разветвленный или неразветвленный насыщенный углеводородный радикал, включающий только углеродные и водородные атомы и содержащий, если не указано иное, от одного до двенадцати углеродных атомов включительно. Примеры алкильных радикалов включают, но не ограничиваются только ими, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, н-гексил, октил, додецил и т.п.

Понятие "алкилен" обозначает двухвалентный линейный или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, включающий только углеродные и водородные атомы и содержащий, если не указано иное, от одного до восьми углеродных атомов включительно. Примеры алкиленовых радикалов включают, но не ограничиваются только ими, метилен, этилен, триметилен, пропилен, тетраметилен, пентаметилен, этилэтилен и т.п.

Понятием "алкенилен" обозначают двухвалентный линейный или разветвленный ненасыщенный углеводородный радикал, включающий по меньшей мере одну двойную связь и содержащий, если не указано иное, от двух до восьми углеродных атомов включительно. Алкениленовый радикал включает цис- и транс-изомерные группы [(Е-) и (Z-)], а также их смеси, обусловленные асимметричными углеродными атомами. Примеры алкениленовых радикалов включают, но не ограничиваются только ими, этенилен, 2-пропенилен, 1-пропенилен, 2-бутенил, 2-пентенилен и т.п.

Понятием "алкоксигруппа" обозначают радикал -OR, где R означает алкил, который описан выше. Примеры алкоксирадикалов включают, но не ограничиваются только ими, метокси-, этокси-, изопропокси-, бутокси-, втор-бутокси-, изобутоксигруппы и т.п.

Термином "аралкил" обозначают радикал R'R"-, где R' означает арильный радикал, который описан ниже, а R" обозначает алкильный радикал, который описан выше. Примеры аралкильных радикалов включают, но не ограничиваются только ими, бензил, фенилэтил, 3-фенилпропил и т.п.

Понятие "арил" использовано для обозначения одновалентного моноциклического ароматического углеводородного радикала, состоящего из одного или нескольких сконденсированных колец, из которых по меньшей мере одно кольцо по своей природе является ароматическим, которое во всех случаях, если не указано иное, необязательно может быть замещено гидрокси-, цианогруппой, (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой, тиоалкилом, галогеном, галоидалкилом, гидроксиалкилом, нитрогруппой, алкоксикарбонилом, амино-, алкиламино-, диалкиламиногруппой, аминокарбонилом, карбониламиногруппой, аминосульфонилом, сульфониламиногруппой и/или трифторметилом. Примеры арильных радикалов включают, но не ограничиваются только ими, фенил, нафтил, дифенил, инданил, антрахинолил и т.п.

Понятием "циклоалкил" обозначен одновалентный насыщенный карбоциклический радикал, который состоит из одного или нескольких колец и который во всех случаях, если не указано иное, необязательно может быть замещен гидроксилом, цианогруппой, алкилом, алкоксигруппой, тиоалкилом, галогеном, галоидалкилом, гидроксиалкилом, нитрогруппой, алкоксикарбонилом, амино-, алкиламино-, диалкиламиногруппой, аминокарбонилом, карбониламиногруппой, аминосульфонилом, сульфониламиногруппой и/или трифторметилом. Примеры циклоалкильных радикалов включают, но не ограничиваются только ими, циклопропил, циклобутил, 3-этилциклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п.

Понятием "гетероарил" обозначен одновалентный ароматический карбоциклический радикал, состоящий из одного или нескольких колец, включающих по одному, два или три гетероатома внутри кольца (выбранных из азота, кислорода и серы), причем этот радикал во всех случаях, если не указано иное, необязательно может быть замещен гидрокси-, цианогруппой, (низш.)алкилом, (низш. )алкоксигруппой, тиоалкилом, галогеном, галоидалкилом, гидроксиалкилом, нитрогруппой, алкоксикарбонилом, амино-, алкиламино-, диалкиламиногруппой, аминокарбонилом, карбониламиногруппой, аминосульфонилом, сульфониламиногруппой и/или трифторметилом. Примеры гетероарильных радикалов включают, но не ограничиваются только ими, имидазолил, оксазолил, пиразинил, тиофенил, хинолил, бензофурил, пиридиил, индолил, пирролил, пиранил, нафтиридинил и т.п.

Термином "гетероциклил" обозначен одновалентный насыщенный карбоциклический радикал, состоящий из одного или нескольких колец, включающих по одному, два или три гетероатома (выбранных из азота, кислорода и серы), причем этот радикал во всех случаях, если не указано иное, необязательно может быть замещен гидроксилом, цианогруппой, низшим алкилом, низшей алкоксигруппой, тиоалкилом, галогеном, галоидалкилом, гидроксиалкилом, нитрогруппой, алкоксикарбонилом, амино-, алкиламино-, диалкиламиногруппой, аминокарбонилом, карбониламиногруппой, аминосульфонилом, сульфониламиногруппой и/или трифторметилом. Примеры гетероциклических радикалов включают, но не ограничиваются только ими, морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил и т.п.

Термин "галоген" использован для обозначения атома фтора, брома, хлора и/или иода.

Термин "галоидалкил" использован для обозначения алкила, описанного выше, замещенного в любом положении одним или несколькими атомами галогена, которые указаны выше. Примеры галоидалкильных радикалов включают, но не ограничиваются только ими, 1,2-дифторпропил, 1,2-дихлор-пропил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 2,2,2-трихлорэтил и т.п.

Понятие "гидроксиалкил" использовано для обозначения алкила, описанного выше, замещенного одной или несколькими гидроксильными группами. Примеры гидроксиалкильных радикалов включают, но не ограничиваются только ими, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 2-гидроксибутил, 3-гидроксибутил, 4-гидроксибутил, 2,3-дигидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-гидроксиэтил, 2,3-дигидроксибутил, 3,4-дигидроксибутил, 2-(гидроксиметил)-3-гидроксипропил и т.п.

Термином "изомеры" обозначают различные соединения, которые отвечают одной и той же молекулярной формуле, но различаются природой или последовательностью связи их атомов или пространственным расположением их атомов. Изомеры, которые различаются пространственным расположением их атомов, называют "стереоизомерами". Стереоизомеры, которые являются зеркальными отражениями друг друга и обладают оптической активностью, называют "энантиомерами", а стереоизомеры, которые не являются зеркальными отражениями друг друга, называют "диастереоизомерами".

Понятием "хиральный изомер" обозначают соединение с одним хиральным центром. Оно имеет две энантиомерные формы с противоположной хиральностью и может существовать либо как индивидуальный энантиомер, либо как смесь энантиомеров. Смесь, содержащая равные количества индивидуальных энантиомерных форм с противоположной хиральностью, называют "рацемической смесью". Соединения с более чем одним хиральным центром может существовать либо как индивидуальный диастереоизомер, либо как смесь диастереоизомеров и называется "диастереоизомерной смесью". В случае наличия одного хирального центра стереоизомер может быть охарактеризован абсолютной конфигурацией (R или S) этого хирального центра. Абсолютной конфигурацией называют пространственное расположение заместителей, связанных с этим хиральным центром. Заместители, связанные с хиральным центром, о котором идет речь, классифицируют в соответствии с Правилами последовательности Кана, Ингольда и Прелога (Cahn и др., Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; список опечаток 511; Cahn и др., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn и Ingold, J. Chem. Soc. (Лондон) 1951, 612; Cahn и др., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116).

Термином "геометрические изомеры" обозначают диастереоизомеры, существование которых обусловлено заторможенным вращением вокруг двойных связей. Названия этих конфигураций различают с помощью приставок цис- и транс- или Z- и Е-, которые указывают на то, что в соответствии с правилами Кана, Ингольда и Прелога группы находятся с одной и той же или с противоположных сторон относительно двойной связи в молекуле.

"Атропическими изомерами" называют изомеры, существование которых обусловлено ограниченным вращением из-за затруднения вращения больших групп вокруг центральной связи.

Термином "уходящая группа" обозначают группу, назначение которой обычно связано с химией органического синтеза, т.е. атом или группу, которая в условиях алкилирования способна к замещению. Примеры уходящей группы включают, но не ограничиваются только ими, атом галогена, алкан- и ариленсульфонилоксигруппы, такие, как метансульфонилокси-, этансульфонилоксигруппы, тиометил, бензолсульфонилокси-, тозилокси- и тиенилоксигруппы, дигалоидфосфиноилокси-, необязательно замещенные бензилокси-, изопропилокси-, ацилоксигруппы и т.п.

Значение термина "защитная группа" или "защищающая группа" обычно связано с химией органического синтеза, т.е. он обозначает группу, которая селективно блокирует реакционноспособный участок соединения с несколькими функциональными группами, благодаря чему химическую реакцию можно селективно проводить по другому, незащищенному реакционноспособному участку. Некоторые способы по настоящему изобретению основываются на том, что защитные группы блокируют реакционноспособные кислородные атомы, содержащиеся в реагентах. Приемлемые защитные группы для спиртовых и фенольных гидроксильных групп, которые можно успешно и селективно удалять, включают группы, защищенные в форме ацетатов, галоидалкилкарбонатов, бензиловых эфиров, простых алкилсилиловых эфиров, простых гетероциклических эфиров, простых метиловых или других алкиловых эфиров и т. п. Защитные или блокирующие группы для карбоксильных групп аналогичны тем, которые описаны для гидроксильных групп, а среди них предпочтительны остатки третбутилового, бензилового или метилового сложных эфиров.

Понятием "удаление защитной группы" или "деблокирование" обозначают процесс, в ходе проведения которого по завершении селективной реакции удаляют защитную группу. Некоторые защитные группы могут быть предпочтительнее других благодаря удобству или относительной простоте их удаления. Деблокирующие реагенты для защищенных гидроксильных и карбоксильных групп включают карбонаты калия и натрия, гидроксид лития в спиртовых растворах, цинк в метаноле, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, палладиевые катализаторы, трибромид бора и т.п.

Понятие "необязательный" или "необязательно" означает, что описываемое событие или обстоятельство может иметь место или его может не быть и что описание охватывает примеры, когда такое событие или обстоятельство произошло или возникло, и примеры, когда его не было. Так, например, выражение "необязательная связь" означает, что связь может присутствовать или может отсутствовать и что описание охватывает одинарную, двойную и тройную связи.

"Инертным органическим растворителем" или "инертным растворителем" называют растворитель, который инертен в условиях реакции, описываемой в связи с ним, включая, например, бензол, толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, хлороформ, метиленхлорид, дихлорметан, дихлорэтан, диэтиловый эфир, этилацетат, ацетон, метилэтилкетон, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, трет-бутанол, диоксан, пиридин и т.п. Во всех случаях, если не указано иное, растворители, используемые во время реакций по настоящему изобретению, являются инертными.

Понятие "фармацевтически приемлемый" означает возможность использования при приготовлении фармацевтической композиции, т.е. это понятие используется, как правило, в сочетании с веществом, обычно безвредным, нетоксичным и не являющимся нежелательным ни с биологической, ни с какой-либо другой точек зрения и пригодным для использования в ветеринарии, а также с фармацевтическими целями для терапии человека.

Выражение "фармацевтически приемлемый носитель" обозначает носитель, который может быть использован для приготовления фармацевтической композиции, т. е. обычно совместимый с другими компонентами композиции, безвредный для реципиента и ни с биологической, ни с какой-либо другой точек зрения не являющийся нежелательным, и включает носители, которые пригодны для использования в ветеринарии, а также в фармацевтических целях для терапии человека. Понятие "фармацевтически приемлемый носитель" использован в описании и формуле изобретения для обозначения как одного, так и нескольких таких носителей.

Словосочетание "фармацевтически приемлемая соль" соединения обозначает соль, которая приемлема с фармакологической точки зрения и которая обладает целевым фармакологическим действием основного соединения. К таким солям относятся, например, следующие соединения: (1) кислотно-аддитивные соли, образуемые с минеральными кислотами, такими, как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., или образуемые с органическими кислотами, такими, как уксусная кислота, пропионовая кислота, капроновая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировино-градная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4-метилбицикло [2.2.2] окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'-метиленбис-(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая) кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсульфоновая кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и т.п.; (2) соли, образуемые в условиях, когда кислотный протон, содержащийся в основном соединении, либо замещается ионом металла, например ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или ионом алюминия, либо образует координационную связь с органическим основанием. Приемлемые органические основания включают этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и т.п. Приемлемые неорганические основания включают гидроксид алюминия, гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат натрия, гидроксид натрия и т.п.

Следует отметить, что ссылка на фармацевтически приемлемую соль охватывает ее формы с присоединением растворителя или кристаллические формы, в частности сольваты и полиморфы. Сольваты содержат либо стехиометрические, либо нестехиометрические количества растворителя и часто образуются в процессе кристаллизации. Когда растворителем служит вода, образуются гидраты, а когда растворителем является спирт, образуются алкоголяты. Полиморфы включают кристаллические упаковки различных структур одинакового элементного состава соединения. Полиморфы обычно характеризуются различными дифракционными рентгенограммами, инфракрасными спектрограммами, точками плавления, значениями плотности, твердости, формами кристаллов, оптическими и электрическими свойствами, стабильностью и растворимостью. Различные факторы, такие, как растворитель при перекристаллизации, скорость кристаллизации и температура хранения, могут обусловить доминирование одной кристаллической формы.

Понятием "субъект" обозначают млекопитающее и немлекопитающее. Примеры млекопитающих включают, но не ограничиваются только ими, любых представителей класса млекопитающих: людей, приматов, отличных от человека, таких, как шимпанзе и обезьяны других видов, сельскохозяйственных животных, таких, как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы, свиньи, домашних животных, таких, как кролики, собаки и кошки, лабораторных животных, включая грызунов, таких, как крысы, мыши, морские свинки и т.п. Примеры немлекопитающих включают, но не ограничиваются только ими, птиц и т.п. Этот термин не обозначает конкретный возраст или пол.

Термин "лечение" заболевания включает: (1) профилактику заболевания, т.е. предотвращение развития клинических симптомов заболевания у субъекта, который может находиться или уже находился под воздействием болезненного состоянию, но все еще не испытывает или не проявляет симптомов этого болезненного состояния, (2) подавление болезненного состояния, т.е. купирование развития болезненного состояния или клинических симптомов, или (3) ослабление болезненного состояния, т.е. обеспечение временного или постоянного регресса болезненного состояния или клинических симптомов.

"Болезненное состояние" или "заболевание" означает любое заболевание, болезненное состояние, симптом или показание.

Выражение "терапевтически эффективное количество" означает такое количество соединения, которого, когда его вводят субъекту для лечения болезненного состояния, достаточно для достижения эффекта такого лечения болезненного состояния. Это "терапевтически эффективное количество" обычно варьируется в зависимости от конкретного соединения, болезненного состояния, при котором проводят лечение, серьезности заболевания, при котором проводят лечение, возраста и относительного здоровья субъекта, пути и формы введения в организм, оценки практикующего врача, оказывающего помощь больному, и других факторов.

Термином "модулятор" обозначена молекула такого соединения, которая взаимодействует с мишенью. Объектами взаимодействия являются, но не ограничиваются только ими, агонист, антагонист и т.п., которые представлены в настоящем описании.

Под "агонистом" подразумевают молекулу такого соединения, лекарственного средства, активатора фермента или гормона, которая усиливает активность другой молекулы или участка рецептора.

Термином "антагонист" обозначают молекулу такого соединения, лекарственного средства, ингибитора фермента или гормона, которая ослабляет или предотвращает действие другой молекулы или участка рецептора.

Понятие "фармакологическое действие" включает действие, оказываемое на субъекта для достижения поставленной терапевтической цели. В предпочтительном варианте фармакологическим действием называют лечение субъекта, который нуждается в таком лечении. Так, например, фармакологическим действием является такое воздействие на субъекта, нуждающегося в лечении, результатом которого оказывается профилактика, улучшение самочувствия или облегчение при болезненном состоянии, связанном с нарушением кровотока, неправильным заживанием раны, некрозом ткани, преждевременным сокращением матки, язвой желудка, половой дисфункцией у мужчин и женщин (самцов и самок), ослабление сильной менструальной боли или улучшение при нарушении нейтрофильной функции. В другом предпочтительном варианте понятие "фармакологическое действие" означает, что активацию IP-рецептора связывают с благоприятным терапевтическим действием на субъекта, находящегося в болезненном состоянии, в котором его можно лечить введением модулятора IP-рецептора, в частности агониста IP-рецептора.

Название и нумерация положений в молекуле соединений по настоящему изобретению проиллюстрированы ниже.

В целом номенклатура, которая использована в настоящем описании, основана на системе AutoNom, которая представляет собой компьютеризованную систему Института Бейлыптейна для формирования систематической номенклатуры ИЮПАК. Однако, поскольку жесткая привязка к ее рекомендациям привела бы к существенному изменению названия при изменении всего лишь одного заместителя, соединения получили названия в такой форме, при которой сохраняется постоянство названия для базовой структуры молекулы.

Так, например, соединение формулы I, в которой R¹ и R² каждый обозначает фенил, R³ обозначает метил, R⁴ обозначает водород, R⁵ обозначает группу -СООН, А обозначает метилен, В обозначает группу -O(CH₂)_m-, a m обозначает 1, называют [3-[(дифенилкарбамоилокси)метил]-2-метилфенокси}уксусной кислотой.

Соединение формулы I, в которой R¹ обозначает фенил, R² обозначает бензил, R³ и R⁴ каждый обозначает водород, R⁵ обозначает группу -СООН, А обозначает пропенилен, В обозначает группу -(СН₂)_n-, а n обозначает 2, называют 3-{3-[3-(бензилфенилкарбамоилокси) пропенил]фенил]пропионовой кислотой.

Среди семейства соединений по настоящему изобретению, представленного в разделе "Краткое изложение сущности изобретения", предпочтительны некоторые соединения формулы I, в которых: R¹ и R² каждый независимо друг от друга в каждом случае в предпочтительном варианте обозначает арил или аралкил, более предпочтительно фенил или бензил, наиболее предпочтительно фенил, R³ и R⁴ каждый независимо друг от друга в каждом случае в предпочтительном варианте обозначает водород, алкил, арил, аралкил или галоген, более предпочтительно водород, метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, фенил, бензил, бром или хлор, наиболее предпочтительно водород или метил, R⁵ в предпочтительном варианте в каждом случае независимо обозначает -COOR⁶, R⁶ в предпочтительном варианте в каждом случае независимо обозначает водород или алкил, более предпочтительно водород, А в предпочтительном варианте в каждом случае независимо обозначает алкилен или алкенилен, В в предпочтительном варианте в каждом случае независимо обозначает группу -O(СН₂)_m-, m в предпочтительном варианте в каждом случае независимо обозначает целое число от 1 до 5 включительно, n в предпочтительном варианте в каждом случае, независимо обозначает целое число от 0 до 5 включительно.

Необходимо отметить, что предпочтительные соединения формулы I включают также изомеры соединений формулы I, в частности цис- и транс-изомеры, а также рацемические и нерацемические смеси изомеров, фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

Примерами особенно предпочтительных соединений являются следующие соединения формулы I, их индивидуальные изомеры, рацемические и нерацемические смеси изомеров, фармацевтически приемлемые соли и сольваты: {3-[(дифенилкарбамоилокси)метил]-2-метилфенокси}уксусная кислота, [3-(3-дифенилкарбамоилоксипропил)фенил] уксусная кислота, цис-[3-(3-дифенилкарбамоилоксипропенил)фенокси]уксусная кислота, цис-3-[3-(3-дифенилкарбамоилоксипропенил)фенил]пропионовая кислота, цис-[3-(4-дифенилкарбамоилоксибут-1-енил)фенокси]уксусная кислота, цис-[3-(3-дифенилкарбамоилоксипропенил)-2-метилфенокси] уксусная кислота, цис-{3-[3-(бензилфенилкарбамоилоксипропенил)фенокси]} уксусная кислота, транс-[3-(3-дифенилкарбамоилоксипропенил)фенокси]уксусная кислота и транс-[3-(3-дифенилкарбамоилоксипропенил)-2-метилфенокси] уксусная кислота.

Группа предпочтительных соединений формулы I включает те соединения, в которых А обозначает алкилен, В обозначает -O(CH₂)_m-, a m обозначает целое число от 1 до 5 включительно.

Равным образом предпочтительными соединениями являются те соединения, в которых А обозначает алкилен, В обозначает -(СН₂)_n-, а n обозначает целое число от 0 до 5 включительно.

Предпочтительные соединения формулы I включают те соединения, в которых А обозначает алкенилен, В обозначает -O(CH₂)_m-, a m обозначает целое число от 1 до 5 включительно.

Кроме того, предпочтительными соединениями являются те соединения, в которых А обозначает алкенилен, В обозначает -(CH₂)_n-, a n обозначает целое число от 0 до 5 включительно.

Особенно предпочтительны следующие соединения: { 3-[(дифенилкарбамоилокси)метил]-2-метилфенокси} уксусная кислота, [3-(3-дифенилкарбамоилоксипропил)фенил] уксусная кислота, их индивидуальные изомеры, рацемические и нерацемические смеси изомеров, фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

Еще одну группу особенно предпочтительных соединений формулы I образуют следующие соединения: цис-{3-[3-(бензилфенилкарбамоилоксипропенил)фенокси]} уксусная кислота, цис-[3-(3-дифенилкарбамоилоксипропенил)фенокси]уксусная кислота, цис-[3-(4-дифенилкарбамоилоксибут-1-енил)фенокси]уксусная кислота, цис-[3-(3-дифенилкарбамоилоксипропенил)-2-метилфенокси] уксусная кислота, транс-[3-(3-дифенилкарбамоилоксипропенил)фенокси] уксусная кислота и транс-[3-(3-дифенилкарбамоилоксипропенил)-2-метилфенокси] уксусная кислота, а также их индивидуальные изомеры, рацемические и нерацемические смеси изомеров, фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

Также особенно предпочтительными являются цис-[3-(3-дифенилкарбамоилоксипропенил)фенил] пропионовая кислота, ее индивидуальные изомеры, рацемические и нерацемические смеси изомеров, фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

Предпочтительным является также способ получения соединения в соответствии с формулой I, причем этот способ включает взаимодействие соединения одной из следующих формул или с соедине