Бис(амиды) азотсодержащих трициклических карбоновых кислот, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе

Бис(амиды) азотсодержащих трициклических карбоновых кислот, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе

Реферат

 

Изобретение относится к новым бис(амидам)азотсодержащих трициклических карбоновых кислот ф-лы (I), где каждый из X, которые могут быть одинаковыми или различными в данной молекуле, представляет -СН= или -N=, каждый из R₁-R₄, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет Н, С₁-С₄-алкил, NH₂, С₁-С₄-алкокси, фенил, фенокси, NHR, N(R)₂, СF₃ или галоген, R - С₁-С₄-алкил, каждый из R₅ и R₆ - Н или С₁-С₄-алкил, Z представляет (CH₂)_nN(R₇)(CH₂)_n, (CH₂)_nN(R₇)(CH₂)N(R₇)(CH₂)_n, (CH₂)_nNH(CH₂CH₂)NH(CH₂), R₇ - Н или С₁-С₄-алкил, n и m = 1-4, или их фармацевтически приемлемым солям, за исключением соединений, где каждый Х - N, каждый из R₁ - R₆ - Н, карбоксамидная часть присоединена в положении I каждого кольца феназина и Z представляет (СН₂)₂NН(CН₂)₂, (СН₂)₃NН(CН₂)₃, (CН₂)₃NН(CН₂CН₂)₂NН(CН₂)₃, (СН₂)₂NН(CН₂)₂NН(CН₂)₂ или (CН₂)₃NН(CН₂)₂NН(CН₂)₃. Соединения ф-лы (I) обладают противоопухолевой активностью и могут найти применение в медицине. 3 с. и 4 з.п. ф-лы, 1 ил., 2 табл.

Изобретение относится к соединениям, полезным в качестве противоопухолевых агентов, к их получению и к содержащим их фармацевтическим композициям.

Известно, что многие соединения, которые обратимо связываются с ДНК посредством интеркаляции, обладают клеточными антипролиферативными свойствами и in vivo противоопухолевым действием, медиированным, главным образом, посредством ингибирования ими ферментов топоизомераз. Например, производные акридина амсакрин [Issel, Cancer Treat. Rev. 1980, 7, 73], азулакрин [Harvey et al., Eur. J. Cancer, 1991, 27, 1617] и акридинкарбоксамид [Finlay et al, Eur. J. Cancer 1996, 32A, 708] являются клиническими противораковыми лекарственными средствами или проявляют такие свойства в клиническом испытании, и было описано, что родственные им 9-азаакридины (феназины) обладают in vivo противоопухолевыми свойствами на моделях животных [Rewcastle et al., J. Med. Chem., 1987, 30, 843].

В настоящее время обнаружено, что ряд производных бис(акридинкарбоксамида) и бис(9-феназинкарбоксамида) обладают противоопухолевыми свойствами. Данное изобретение, следовательно, относится к соединению, которое представляет собой производное бис(акридинкарбоксамида) и бис(феназинкарбоксамида) формулы (I): где каждый X, которые могут быть одинаковыми или различными в данной молекуле, представляет -СН= или -N=; каждый из от R₁ до R₄, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет Н, С₁-С₄-алкил, ОН, SH, NH₂, С₁-С₄-алкокси, арил, арилокси, NHR, N(R)₂, SR или SO₂R, где R представляет С₁-С₄-алкил, СF₃, NO₂ или галоген, или R₁ и R₂ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют метилендиоксигруппу; каждый из R₅ и R₆, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет Н или С₁-С₄-алкил; Z представляет (СН₂)_n, (СН₂)_nO(СН₂)_n, (CH₂)_nN(R₇)(СН₂)_n, (СН₂)_nN(R₇)(СН₂)_mN(R₇)(СН₂)_n или (CH₂)_nN(CH₂CH₂)₂N(CH₂)_n, (CH₂)_nCONH(CH₂)_m или (СН₂)_nCONH(CH₂)_mNHCO(CH₂)n, где R₇ представляет Н или С₁-С₄-алкил и n и m, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый равен целому числу от 1 до 4; или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли или N-оксиду, за исключением соединений, где каждый Х представляет N, каждый из от R₁ до R₆ представляет Н, карбоксамидная часть присоединяется в положении 1 каждого кольца феназина и Z представляет (СН₂)₂NН(СН₂)₂, (СН₂)₃NН(СН₂)₃, (СН₂)₃N(СН₂СН₂)₂N(CH₂)₃, (СН₂)₂NН(СН₂)₂NH(CH₂)₂ или (СН₂)₃NН(СН₂)₂NH(CH₂)₃.

В формуле (I) нумерация в кольцевых атомах в каждом трициклическом хромофоре различается в зависимости от того, представляет ли Х -СН= (производные акридина) или -N= (производные феназина). Нумерация, используемая в каждом случае со ссылкой на одну трициклическую часть, является следующей: (Х представляет -СН=) (X представляем -N=) В формуле (I) заместители R₁ и R₂ и R₃ и R₄ могут занимать любое одно из доступных положений кольца в их соответствующих трициклических хромофорах. Таким образом, когда Х в трициклической части представляет -СН=, то R₁ и R₂ или R₃ и R₄, если возможно, каждый может быть связан с любым одним из доступных положений кольца от 1 до 8, незанятым карбоксамидной частью -С(О)-N(R₅)-. Карбоксамидная часть, в свою очередь, может быть связана с любым одним из положений кольца 1, 2, 3 и 4, предпочтительно 1 или 4. Типично, когда Х в данном трициклическом хромофоре представляет собой -СН=, один из R₁ и R₂ или R₃ и R₄, если возможно, представляет водород, и другой представляет водород или представляет заместитель, определенный выше для формулы (I), связанный любым одним из положений кольца от 1 до 8, и карбоксамидная часть присоединена в положении 1 или 4.

Когда Х в трициклической части представляет -N=, то R₁ и R₂ или R₃ и R₄, если возможно, каждый, может быть связан с любым одним из доступных положений кольца от 1 до 4 и от 6 до 9, которые не заняты карбоксамидной частью, особенно одним из положений от 6 до 9. Карбоксамидная часть, в свою очередь, может быть связана с любым из положений кольца 1 и 2, предпочтительно 1. Типично, когда Х в данном трициклическом хромофоре представляет -N=, один из R₁ и R₂ или R₃ и R₄, если возможно, представляет водород и другой представляет водород или представляет заместитель, определенный выше для формулы (I) в любом одном из положений кольца от 1 до 4 или от 6 до 9, особенно 6, 7, 8 или 9, и карбоксамидная часть присоединена в положении 1 или 4.

Когда в трициклических хромофорах левая и правая стороны в формуле (I) идентичны, соединения являются структурно симметричными. Когда два хромофора различаются в определении одного или нескольких заместителей, соединения структурно асимметричны. В предпочтительном варианте изобретения соединения являются структурно симметричными.

С₁-С₄-Алкильная группа может быть линейной или разветвленной группой, например метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, втор-бутилом или трет-бутилом. С₁-С₄-Алкоксигруппа аналогично может быть линейной или разветвленной группой, например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси или трет-бутокси. Галоген представляет, например, фтор, хлор, бром или иод.

В одном варианте изобретения соединение представляет собой производное бис(акридинкарбоксамида) формулы (1а): где каждый из R₁ и R₃, которые одинаковы или различны, представляет С₁-С₄-алкокси, С₁-С₄-алкил или галоген, каждый из R₂ и R₄, которые одинаковы или различны, представляет водород, С₁-С₄-алкокси, С₁-С₄-алкил или галоген и каждый из R₅ и R₆ представляет Н, или его фармацевтически приемлемую соль или N-оксид.

В другом варианте изобретения соединение представляет собой производное бис(феназинкарбоксамида) формулы (Ib): где каждый из R₁ и R₂, которые одинаковы или различны, представляет С₁-С₄-алкокси, С₁-С₄-алкил или галоген, каждый из R₂ и R₄, которые одинаковы или различны, представляет водород, С₁-С₄-алкокси, С₁-С₄-алкил или галоген и каждый из R₅ и R₆ представляет Н или его фармацевтически приемлемую соль или N-оксид.

Примеры конкретных соединений изобретения приведены в следующей таблице 1 при помощи указания их заместителей. Все соединения симметричны, другими словами, левая сторона трициклического хромофора идентична его правой стороне. Таким образом, в формуле (I) R₁=R₃ и R₂=R₄.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и N-оксиды получают способом, который включает реакцию двух молей производного акридинкарбоновой кислоты или 9-азаакридинкарбоновой кислоты (феназинкарбоновой кислоты) формулы (II): где R₁, R₂ и Х такие, как определено выше, и А представляет ОН, Сl или N-имидазолил, с одним молем бис(амина) формулы (III): NHR₅-Z-NHR₆ (III), где R₅, R₆ и Z такие, как определено выше, и, если необходимо, превращение полученного соединения в его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль или N-оксид. Эту реакцию присоединения обычно проводят в негидроксильном растворителе, предпочтительно, ТГФ. Реакцию удобно проводить при температурах от -10^oС до 50^oС.

Производные формулы (I) можно превратить в фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и соли можно превратить в свободное соединение общепринятыми способами. Например, кислотно-аддитивные соли можно получить контактированием свободного основания с подходящим количеством желаемой кислоты общепринятым способом. Подходящие соли включают соли как с органическими, так и с неорганическими кислотами. Примерами подходящих кислот являются хлористоводородная, серная, фосфорная, уксусная, лимонная, щавелевая, малоновая, салициловая, яблочная, фумаровая, янтарная, аскорбиновая, метансульфоновая и подобные. В зависимости от структуры и от условий соединения могут образовать поликатионные формы.

Необязательное превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I) можно проводить общепринятыми способами. Например, фторгруппу в соединении формулы можно заменить на амино или тиольную группу, с получением амина или простого тиоэфира, соответственно; фенольную или тиольную группу в соединении формулы (I) можно алкилировать с получением простого эфира или тиоэфира, соответственно; аминогруппу можно ацилировать с получением N-ацетата; и нитрогруппу можно восстановить с получением амина. Все эти превращения являются обычными в органической химии.

Соединения формулы (I) можно превратить в соответствующий N-оксид общепринятыми методиками, например, растворением их в СН_гСl₂ и обработкой 2-(фенилсульфонил)-3-фенилоксаридином в течение от 15 мин до 24 ч, предпочтительно в течение 1 ч, при 0 - 60^oС, предпочтительно 20^oС.

Формы свободных оснований можно регенерировать обработкой формы соли основанием. Формы свободных оснований отличаются от их соответствующих форм солей по некоторым физическим свойствам, но в остальном эквивалентны соответствующим солевым формам для целей данного изобретения.

Бис(амины) общей формулы (III) являются известными соединениями, которые коммерчески доступны или которые можно получить способами, описанными в литературе. Конкретные примеры таких соединений включают NH₂(CH₂)₆NH₂, NH₂(СН₂)₃О(СН₂)₃NH₂, NH₂(CH₂)₃NH(СН₂)₃NH₂, NH₂(СН₂)₃NMe(CH₂)₃NH₂, NH₂(CH₂)₂NH(CH₂)₂NH(CH₂)₂NH₂ и NH₂(СН₂)₃N(СН₂СН₂)₂N(СН₂)₃NH₂. Замещенные акридинкислоты формулы II, где Х представляет СН и А представляет ОН, можно получить способом, описанным в Atwell et al., J. Med. Chem., 1984, 27, 1481. Он включает восстановление при помощи Аl/Нg соответствующих акридон-4-карбоновых кислот формулы IV с последующим повторным окислением FеСl₃ или другим подходящим мягким окислителем, как указано на приведенной ниже схеме 1 (см. в конце описания).

Акридон-4-карбоновые кислоты формулы V можно, в свою очередь, получить различными известными способами, включая сочетание пo Jourdan-Ullman замещенных антраниловых кислот и галогенкислот, как описано в Denny et al., J. Med. Chem. , 1987, 30, 658, сочетание по Jourdan-Ullman иодизофталевой кислоты с замещенными анилинами, как описано в Rewcastle and Denny, Synthesis, 1985, 217, или реакцию замещенных карбоксилатов дифенилиодония с замещенными анилинами, как описано в Rewcastle and Denny, Synthesis, 1985, 220, с последующей циклизацией образованных таким образом дифениламиндикислот и сложных дифениламинмоноэфиров при помощи РРА или РРЕ с получением акридонов. Реакция акридин-4-карбоновых кислот формулы II, где А представляет ОН, с 1,1 эквивалентом 1,1'-карбонилдиимидазола в ДМФ при 10-40^oС в течение от 10 мин до 24 ч дает соответствующие производные имидазолида соединений формулы II. Их можно выделить фильтрованием и подвергнуть реакции с 0,5 эквивалентом бисамина формулы III с получением целевых соединений формулы I.

Некоторые из замещенных акридин-4-карбоновых кислот формулы (II) и их производные, которые можно использовать в качестве промежуточных продуктов для получения соединений общей формулы (I), являются новыми соединениями. В соответствии с этим, изобретение далее относится к соединению формулы (IIа): где X, R₁ и R₂ такие, как определено для формулы (I), и А представляет ОН, Сl, N-имидазолил или OR, где R представляет разветвленный или неразветвленный, насыщенный или ненасыщенный C₁-C₆-алкил или арил, за исключением соединений, где: (i) Х представляет СН, А представляет ОН, один из R₁ и R₂ представляет Н и другой представляет Н, Сl, ОМе или Me и часть -СОА находится в 4-положении трициклического хромофора, и (ii) X представляет N, А представляет ОН, один из R₁ и R₂ представляет Н и другой представляет Н, Сl, ОМе или Me и часть -СОА находится в 1-положении трициклического хромофора.

Эти новые соединения формулы (IIа) можно получить способом, который описан полностью в приведенной ниже схеме 2. В соответствии с этим, изобретение далее относится к способу получения соединения формулы (IIа), который включает циклизацию соединения формулы (X): где R₁ и R₂ такие, как определено выше. Циклизацию обычно проводят в кислотных условиях, например, с использованием неразбавленной трифторуксусной кислоты в течение периода 12 час при температуре от 20 до 60^oС.

Соединения формулы (X) получают, как указано в приведенной ниже схеме 2 (см. в конце описания).

В схеме 2 R₁ и R₂ такие, как определено выше для общей формулы (I). Замещенные дифениламинокислоты (VII) получают сочетанием замещенных антраниловых кислот (V) с метил-2-галогенбензоатами (VI), обычно иодбензоатом, медным катализатором в полярном растворителе, обычно бутан-2,3-диоле. Этот способ описан в Rewcastle and Denny, Synth. Comm., 1987, 17, 309. Реакция замещенных дифениламинокислот с 1,1'-карбонилдиимидазолом (CDI) в полярном растворителе, обычно ТГФ, дает имидазолиды формулы (VIII), которые восстанавливают in situ избытком восстанавливающего агента на основе металла, приемлемо, борогидридом натрия, в спирты формулы (IX).

Окисление спиртов твердым МnO₂ в полярном растворителе, обычно этилацетате или ацетоне, дает соответствующие альдегиды формулы (X), которые циклизуют, как указано выше, с образованием сложных замещенных акридинэфиров, которые представляют собой соединения формулы (II), где А представляет собой ОМе. Эти эфиры можно гидролизовать в кислотных или основных условиях в соответствующие кислоты, которые представляют собой соединения формулы (II), где А представляет собой ОН. Их можно, в свою очередь, активировать реакцией с 1,1'-карбонилдиимидазолом в полярном растворителе (предпочтительно, сухом ДМФ) с получением соответствующих производных имидазолида, которые представляют собой соединения формулы (IIа), где А представляет N-имидазолил, или обработкой тионилхлоридом в инертном растворителе, обычно дихлорэтане, с получением соответствующих хлорангидридов, которые представляют собой соединения формулы (II), где А представляет собой Сl.

Эти последние промежуточные продукты можно сочетать с бис(аминами) формулы (III), как описано выше, с получением целевых соединений общей формулы (I). Альтернативно, сложные замещенные акридинэфиры формулы (II), где А=ОМе, можно подвергнуть реакции непосредственно с бис(аминами) общей формулы III в полярном растворителе, предпочтительно, этаноле или изопропаноле, чтобы получить соединения общей формулы (I).

Феназинкислоты, а именно, соединения формулы II, где Х представляет собой N и А представляет собой ОН, можно получить способами, списанными в литературе. Примеры включают J. Med. Chem. 1987, 30, 843; Synth. Comm. 1987, 17, 1171; Европейский патент ЕР-А-172744 and Chem. Abstr. 1986, 105, 97496р. Их можно затем превратить в соединения общей формулы I способами, указанными выше.

Другие соединения общей формулы (I) можно также получить общим способом, указанным на схеме 3, которая приведена в конце описания. В этом способе реакция соединений формулы (II) (где А=имидазолид) с монозащищенным амином формулы (XI) дает промежуточный продукт формулы (XII). Удаление защитной группы R₉ дает амины формулы (XIII), которые можно сочетать с дополнительным эквивалентом соединения формулы (II) (где А=имидазолид), с получением соединения формулы (I). На схеме 3 R₁-R₅, Z и R₆ такие, как определено для формулы (I), за исключением того, что R₇ может также быть БОК, тритилом, СО₂СF₃ или другой подходящей аминозащитной группой и R₈ определяют как БОК, тритил, СО₂СF₃ или другая подходящая аминозащитная группа.

В биологических испытаниях было обнаружено, что соединения формулы (I) и их соли и N-оксиды обладают противоопухолевой активностью. Результаты показаны в примере 78, который приведен ниже. Соединения обладают незначительной токсичностью, и их можно, следовательно, использовать в качестве противоопухолевых средств. Пациента-человека или животного, имеющего опухоль, можно, таким образом, лечить способом, который включает введение ему соединения формулы (I) или его соли или N-оксида. Состояние пациента, страдающего раком, можно тем самым улучшить. Примеры опухолей, для лечения которых можно использовать соединения формулы (I), включают опухоли легких и ободочной кишки, меланому и опухоли центральной нервной системы (ЦНС).

Данные соединения можно вводить в различных дозированных формах, например, для перорального введения, таких как формы в виде таблеток, капсул, таблеток, покрытых сахаром или пленкой, жидких растворов или суспензий, или парентерального введения, например, внутримышечно, внутривенно или подкожно. Данные соединения можно, следовательно, вводить инъекцией или инфузией.

Доза зависит от различных факторов, включая возраст, массу и состояние пациента и пути введения. Обычно, однако, доза, выбранная для каждого пути введения, когда соединение изобретения вводят как таковое взрослым людям, составляет от 50 мг/м² до 5 г/м². Такую дозу можно давать, например, от 1 до 5 раз в день, инфузией болюса, например 3 раза в день, инфузией на протяжении нескольких часов, например 3 ч, и/или многократным введением.

Данные соединения формулы (I) и их соли и N-оксиды изготовляют для использования в виде фармацевтической или ветеринарной композиции. Данное изобретение, следовательно, далее предлагает фармацевтическую или ветеринарную композицию, которая включает фармацевтически или ветеринарно приемлемый носитель или разбавитель и в качестве активного ингредиента соединение формулы (I) или его соль или N-оксид. Композиции обычно готовят следующими общепринятыми способами и вводят в фармацевтически или ветеринарно пригодной форме.

Например, твердые пероральные формы могут содержать вместе с активным соединением разбавители, такие как лактоза, декстроза, сахароза, целлюлоза, кукурузный крахмал или картофельной крахмал; смазывающие вещества, такие как диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния или кальция и/или полиэтиленгликоли; связывающие агенты, такие как крахмалы, аравийские камеди, желатин, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза или поливинилпирролидон, разрыхляющие агенты, такие как крахмал, альгиновая кислота, альгинаты или натриевая соль гликолята крахмала; смеси, вызывающие вскипание, красители; подслащивающие средства, смачивающие агенты, такие как лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты. Такие препараты можно изготовить известным способом, например при помощи смешивания, гранулирования, таблетирования, покрытия сахаром или покрытия пленкой.

Жидкими дисперсиями для перорального введения могут быть сиропы, эмульсии и суспензии. Сиропы могут содержать в качестве носителя, например, сахарозу или сахарозу с глицерином и/или маннитом, и/или сорбитом. В частности, сироп может содержать в качестве носителя, например, сахарозу или сахарозу с глицерином и/или маннитом, и/или сорбитом. В частности, сироп для диабетических пациентов может содержать в качестве носителей только продукты, например сорбит, которые не метаболизируют в глюкозу или которые метаболизируют только в небольшом количестве в глюкозу. Суспензии и эмульсии могут содержать в качестве носителя, например, природную камедь, агар, альгинат натрия, пектин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливиниловый спирт.

Суспензии или растворы для внутримышечных инъекций могут содержать, вместе с активным соединением, фармацевтически приемлемый носитель, такой как стерильная вода, оливковое масло, этилолеат, гликоли, такие как пропиленгликоль, и, если необходимо, подходящее количество гидрохлорида лидокаина. Обычно соединения формулы (I) изготовляют в виде водных растворов гидрохлоридных или других фармацевтически приемлемых солей. Растворы для внутривенной инъекции или инфузии могут содержать носитель, например, стерильную воду, которая обычно представляет собой воду для инъекций.

Изобретение далее описано в следующих примерах со ссылкой на сопровождающий чертеж, на котором представлен график зависимости объема опухоли в мм³ (ось y) от времени в днях (ось х) для демонстрации замедления роста клеток опухоли 38 ободочной кишки у мышей в испытании in vivo, как описано в примере 80, который представлен ниже.

Пример 1: Получение соединения 22 таблицы 1 способом по схеме 1 Смесь 2-иодизофталевой кислоты (2,92 г, 10 ммоль), 4-этиланилина (1,82 г, 15 ммоль), CuCl (1 г), 2,3-бутандиола (12 мл) и бензола (10 мл) нагревали и перемешивали, давая бензолу отгоняться. Когда внутренняя температура реакционной смеси достигала 100^oС, добавляли N-этилморфолин (6 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 4 ч при 120^oС. Реакционную смесь затем разбавляли 0,5 М NH₄OН (50 мл), обрабатывали древесным углем и фильтровали через целит. Подкисление 2 М НСl вызывало образование осадка, который экстрагировали в EtOAc (2100 мл), фильтровали через целит и далее экстрагировали 0,5 М NH₃ (100 мл). Подкисление концентрированной НСl и перекристаллизация выделенного продукта давали 2-[(4-этил) фениламино]изофталевую кислоту (2,36 г, 83%), т. пл. (EtOAc/петролейный эфир) 194-195,4^oС. ¹Н ЯМР [(CD₃)₂SO] 1,15 (т, J=7,6, 3 Н, СН₃), 2,51 (к, J=7,6 Гц, 2 Н, СН₂), 6,84 (д, J=8,4 Гц, 2 Н, Н-2' и Н-6' или Н-3' и Н-5'), 6,97 (т, J=7,7 Гц, 1 Н, Н-5), 7,04 (д, J=8,4 Гц, 2 Н, Н-3' и Н-5' или Н-2' и Н-6'), 7,92 (д, J= 7,6 Гц, 2 Н, Н-4 и Н-6), 9,65 (шир. с, 1 Н, NH) и 12,90 (шир. с, 2 Н, 2СООН). Элементный анализ (C₁₆H₁₄NO₄) С, Н, N.

Реакцию вышеуказанной дикислоты (1,43 г, 5 ммоль) с полифосфорной кислотой (38 г) проводили нагреванием смеси при 120^oС в течение 2 час. Охлажденную смесь выливали в кипящую воду (250 мл), что приводило к образованию суспензии желтого осадка. Осадок удаляли фильтрованием и растворяли в смеси МеОН (100 мл) и 1 М NaOH (100 мл), которую нагревали и затем фильтровали горячей. Подкисление этой смеси с использованием ледяной уксусной кислоты давало желтый твердый продукт, который перекристаллизовывали, получая 7-этил-9-оксоакридан-4-карбоновую кислоту (1,14 г, 89%), т. пл. (Н₂О) 301^oС (разложение). ¹Н ЯМР [(СD₃)₂SO] 1,26 (т, J=7,6 Гц, 3 Н, СН₃), 2,74 (к, J= 7,6 Гц, 2 Н, СН₂), 7,33 (т, J=7,7 Гц, 1 Н, Н-2), 7,64 (дд, J=8,5, 2,1 Гц, 1 Н, Н-6), 7,71 (д, J=8,5 Гц, 1 Н, Н-5), 8,04 (шир. с, 1 Н, Н-8), 8,42 (дд, J= 7,5, 1,7 Гц, 1Н, Н-3), 8,52 (дд, J=8,0, 1,7 Гц, 1 Н, Н-1), 11,98 (с, 1 Н, NH) и 13,85 (шир. с, 1 Н, СООН). Элементный анализ (С₁₆Н₁₃NО₃) С, Н, N.

Суспензию вышеуказанной акридонкислоты (1,00 г, 3,75 ммоль) в 50% водном EtOH перемешивали и нагревали, затем добавляли достаточное количество триэтиламина с получением прозрачного желтого раствора. Порции алюминиевой фольги (0,83 г) амальгамировали в растворе HgCl₂ (3 г) в EtOH, затем добавляли к вышеуказанному энергично кипящему раствору в течение 30 мин. После того, как ТСХ показала, что реакция завершалась, реакционную смесь фильтровали, и собранное твердое вещество промывали раствором КОН в водном EtOH. Фильтрат затем сильно подкислили концентрированной НСl и обрабатывали FeCl₃ при кипячении с обратным холодильником в течение 45 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и добавляли достаточное количество ацетата калия до тех пор, пока значение рН не было нейтральным. Кристаллизация продукта, происходящая при охлаждении, и фильтрование и перекристаллизация получаемого коричневого твердого продукта давали 7-этилакридин-4-карбоновую кислоту (0,77 г, 82%), т. пл. (ацетон) 210-211,5^oС. ¹H ЯМР [(СD₃)₂SO] 1,35 (т, J=7,5 Гц, 3 Н, СН₃), 2,91 (к, J=7,5 Гц, 2 Н, СН₂), 7,83 (дд, J=8,3, 7,2 Гц, 1 Н, Н-2), 7,97 (дд, J=9,0, 1,9 Гц, 1 Н, Н-6), 8,09 (шир. с, 1 Н, Н-8), 8,26 (д, J=9,0 Гц, 1 Н, Н-5), 8,54 (дд, J=8,4, 1,2 Гц, 1 Н, Н-1), 8,71 (шир. д, J= 7,0 Гц, 1 Н, Н-3), 9,43 (с, 1 Н, Н-9), 17,09 (шир. с, 1 Н, СООН). Элементный анализ (C₁₆H₁₃NO₂) С, Н, N.

Вышеуказанной акридинкислоте (0,30 г, 1,2 ммоль) давали реагировать с CDI (карбонилдиимидазол) (0,38 г, 2,39 ммоль) в сухом ДМФ (50 мл) в течение 4 ч при 50^oС. ДМФ удаляли при пониженном давлении, и полученное масло растворяли в смеси петролейного эфира и СН₂Сl₂ (20 мл, 3:1). При охлаждении имидазолид кристаллизовался, и этот сырой материал использовали в следующей реакции сочетания. Сочетание проводили растворением 3,3'-диамино-N-метилдипропиламина (0,09 г) в ТГФ (50 мл), охлаждением до 0^oС (лед/вода) и добавлением по частям сырого имидазолида. Реакционную смесь оставляли при перемешивании в течение ночи при комнатной температуре, ТГФ удаляли, и остаток разбавляли CH₂Cl₂ (100 мл), который затем промывали 1 М Na₂СО₃ (50 мл). Слой СН₂Сl₂ сушили Na₂SO₄, растворитель удаляли при пониженном давлении, и полученное коричневое масло очищали хроматографией на оксиде алюминия (0,5% МеОН в СН₂Сl₂ в качестве элюента), получая бис[(7-этилакридин-4-карбоксамидо)пропил] метиламин (22) (0,17 г, 47%) в виде желтого масла. ¹H ЯМР (СDСl₃) 1,28 (т, J=7,5, 6 Н, 2СH₃), 2,03-2,11 (м, 4 Н, 2CH₂CH₂CН₂), 2,40 (с, 3 Н, NCН₃), 2,70 (к, J= 7,6 Гц, 4 Н, 2СН₂СН₃), 2,79 (т, J=7,4 Гц, 4 Н, 2СН₂NСН₃), 3,74 (к, J=6,2 Гц, 4 Н, 2CH₂NH), 7,46 (шир. с, 2 Н, Н-8), 7,48 (дд, J=8,9, 1,8 Гц, 2 Н, Н-6), 7,56 (дд, J=8,3, 7,2 Гц, 2 Н, Н-2), 7,89 (д, J=8,8 Гц, 2 Н, Н-5), 7,98 (дд, J=8,3, 1,5 Гц, 2 Н, Н-1), 8,51 (с, 2 Н, Н-9), 8,86 (дд, J= 7,1, 1,5 Гц, 2 Н, Н-3) и 11,80 (шир. т, J=5,0 Гц, 2 H, CONH). HRMS (масс-спектр высокого разрешения) (FAB⁺) (бомбардировка быстрыми атомами) m/z вычислено для С₃₉Н₄₂N₅O₂ 612,3339 (МН⁺), найдено 612,3333.

Пример 2: Получение соединения 1 таблицы 1 способом по схеме 1.

Активирование и сочетание известной [Atwell et al., J. Med. Chem. 1987, 30, 664] 1-метилакридин-4-карбоновой кислоты давало бис[(1-метилакридин-4-карбоксамидо)пропил]метиламин (1) в виде желтого масла (91%). ¹H ЯМР (CDCl₃) 2,02-2,09 (м, 4 H, 2CH₂CH₂CH₂), 2,38 (с, 3 H, NСН₃), 2,75 (т, J=7,5 Гц, 4 H, 2СН₂NСН₃), 2,80 (д, J= 0,7 Гц, 6 H, 2СН₃), 3,73 (к, J=6,1 Гц, 4 H, 2CH₂NH), 7,36 (ддд, J=8,2, 6,7, 0,9 Гц, 2 H, H-6 или Н-7), 7,43 (дд, J=7,6, 0,8 Гц, 2 H, H-2), 7,66 (ддд, J=8,7, 6,7, 1,4 Гц, 2 Н, Н-7 или H-6), 7,80 (д, J=8,0 Гц, 2 H, Н-5 или Н-8), 7,99 (дд, J=8,7, 0,8 Гц, 2 H, H-8 или Н-5), 8,78 (с, 2 H, H-9), 8,80 (д, J=7,3 Гц, 2 H, Н-3) и 11,77 (шир. т, J=5,1 Гц, 2 H, 2NH). HRMS (FAB⁺) m/z вычислено для C₃₇H₃₈N₅O₂ 584,3026 (МН⁺), найдено 584,3041. Элементный анализ (С₃₇Н₃₇N₅О₂ 0,5 Н₂O) С, H, N.

Пример 3: Получение соединения 2 таблицы 1 способом по схеме 1 Активирование и сочетание известной [Atwell et al., J. Med. Chem, 1987, 30, 664] 1-хлоракридин-4-карбоновой кислоты давало бис[(1-хлоракридин-4-карбоксамидо)пропил]метиламин (2), (83%), т. пл. (СН₂Сl_2,/н-гексан) 94-96^oС. ¹Н ЯМР (CDCl₃) 2,02-2,09 (м, 4 H, 2CH₂CH₂CH₂), 2,39 (с, 3 H, NСН₃), 2,79 (т, J=7,4 Гц, 4 Н, 2СН₂NCН₃), 3,72 (к, J=6,1 Гц, 4 Н, 2CH₂NH), 7,31 (ддд, J= 8,2, 6,7, 0,8 Гц, 2 Н, Н-6 или Н-7), 7,63 (ддд, J=8,7, 6,7, 1,3 Гц, 2 Н, Н-7 или Н-6), 7,67 (д, J=7,9 Гц, 2 Н, Н-2), 7,74 (шир. д, J=8,0 Гц, 2 Н, Н-5 или Н-8), 7,91 (шир. д, J=8,7 Гц, 2 Н, Н-8 или Н-5), 8,75 (д, J=8,0 Гц, 2 Н, Н-3), 8,98 (с, 2 Н, Н-9), 11,45 (шир. т, J=4,8 Гц, 2 Н, 2CONH). HRMS (FAB⁺) m/z вычислено для С₃₅Н₃₂ ³⁵Cl₂N₅O₂ 624,1933 (МН⁺), найдено 624,1935. Элементный анализ (С₃₅Н₃₁Сl₂N₅О₂) С, Н, N.

Пример 4: Получение соединения 3 таблицы 1 способом по схеме 1.

Активирование и сочетание известной [Atwell et al., J. Med. Chem. 1987, 30, 664] 2-метилакридин-4-карбоновой кислоты давало бис[(2-метилакридин-4-карбоксамидо)пропил]метиламин (3) в виде желтого масла (90%). ¹Н ЯМР (СDСl₃) 2,01-2,08 (м, 4 Н, 2СН₂СН₂СН₂), 2,38 (с, 3 Н, NСН₃), 2,60 (с, 3 Н, 2СН₃), 2,73 (т, J= 7,4 Гц, 4 Н, 2СН₂NСН₃), 3,70-3,77 (м, 4 Н, 2 CH₂NH), 7,38 (шир. т, J=7,8 Гц, 2 Н, Н-6 или Н-7), 7,64 (ддд, J=8,6, 6,9, 1,5 Гц, 2 Н, Н-7 или Н-6), 7,76 (шир, с, 2 Н, Н-1), 7,79 (д, J=8,3 Гц, 2Н, Н-5 или Н-8), 8,00 (д, J=8,2 Гц, 2 Н, Н-8 или Н-5), 8,55 (с, 2 Н, Н-9), 8,76 (д, J= 2,2 Гц, 2 Н, Н-3) и 11,79 (шир. т, J=5,0 Гц, 2 Н, 2CONH). HRMS (FAB⁺) m/z вычислено для C₃₇H₃₈N₅O₂ 584,3026 (МН⁺), найдено 584,3031. Элементный анализ (C₃₇H₃₇N₅O₂) С, Н, N.

Пример 5: Получение соединения 4 таблицы 1 способом по схеме 1.

Активирование и сочетание известной [Atwell et al., J. Med. Chem. 1987, 30, 664] 2-хлоракридин-4-карбоновой кислоты давало бис[(2-хлоракридин-4-карбоксамидо) пропил] метиламин (4) в виде желтого твердого продукта (54%), т. пл, (СН₂Сl₂/н-гексан) 175,5-176,5^oС. ¹H ЯМР (СDСl₃) 2,00-2,07 (м, 4 Н, 2CH₂CH₂CH₂), 2,38 (с, 3 Н, NСН₃), 2,75 (т, J=7,4 Гц, 4 Н, 2CH₂NCH₃), 3,71 (к, J= 6,2 Гц, 4 Н, 2CH₂NH), 7,42 (ддд, J=8,3, 6,6, 0,9 Гц, 2 Н, Н-6 или Н-7), 7,68 (ддд, J=8,7, 6,6, 1,3 Гц, 2 Н, Н-7 или Н-6), 7,74 (шир. д, J=7,9 Гц, 2 Н, Н-5 или Н-8), 7,93-7,96 (м, 4Н, Н-1 и Н-8 или Н-5), 8,49 (с, 2 Н, Н-9), 8,74 (д, J=2,5 Гц, 2 Н, Н-3) и 11,52 (шир. т, J=5,0 Гц, 2NH). HRMS (FAB⁺) m/z вычислено для С₃₅Н₃₂ ³⁵Cl₂N₅O₂ 624,1933 (МН⁺), найдено 624,1900. Элементный анализ С₃₅Н₃₁Сl₂N₅O₂) С, Н, N.

Пример 6: Получение соединения 5 таблицы 1 способом по схеме 1.

Активирование и сочетание известной [Atwell et al., J. Med. Chem. 1987, 30, 664] 3-метилакридин-4-карбоновой кислоты с последующей очисткой на оксиде алюминия и затем хроматографией на силикагеле давали бис[(3-метилакридин-4-карбоксамидо) пропил]метиламин (5) в виде бледно-желтой смолы (15%). ¹Н ЯМР (СDСl₃) 1,78-1,84 (м, 4 Н, 2CН₂CH₂CH₂), 2,18 (с, 3 Н, NСН₃), 2,48 (с, 6 Н, 2СН₃), 2,67 (т, J=6,5 Гц, 4 Н, 2CH₂NCH₃), 3,56 (к, J=6,1 Гц, 4 Н, 2CH₂NH), 7,19 (д, J=8,6 Гц, 2 Н, Н-1 или Н-2), 7,33 (ддд, J=8,4, 6,6, 1,0 Гц, 2 Н, Н-6 или Н-7), 7,39 (шир. т, J=5,3 Гц, 2Н, 2NH), 7,58 (ддд, J=8,8, 6,6, 1,4 Гц, 2 Н, Н-7 или Н-6), 7,66 (д, J=8,7 Гц, Н-2 или Н-1), 7,70 (шир. д, J=7,9 Гц, 2 Н, Н-5 или Н-8), 7,94 (д, J=8,6 Гц, 2 Н, Н-8 или Н-5) и 8,37 (с, 2 Н, Н-9). HRMS (FAB⁺) m/z вычислено для C₃₇H₃₈N₅O₂ 584,3026 (МН⁺), найдено 584,3016.

Пример 7: Получение соединения 6 таблицы 1 способом по схеме I.

Активирование и сочетание известной [Atwell et al., J. Med. Chem. 1987, 30, 664] 5-метилакридин-4-карбоновой кислоты давало бис[(5-метилакридин-4-карбоксамидо)пропил]метиламин (6) (53%) в виде желтого масла. ¹Н ЯМР (CDCl₃) 1,61 (с, 6 Н, 2СН₃), 1,97-2,00 (м, 4 Н, 2СН₂СН₂СН₂), 2,30 (с, 3 Н, NСН₃), 2,58 (т, J=7,5 Гц, 4 Н, 2СН₂NСН₃), 3,70 (к, J=6,5 Гц, 4 Н, 2CH₂NH), 7,37 (дд, J=8,5, 6,8 Гц, 2 Н, Н-7), 7,57 (шир. д, J=6,7 Гц, 2 Н, Н-8), 7,61 (дд, J=8,3, 7,2 Гц, 2 Н, Н-2), 7,74 (шир. д, J=8,6 Гц, 2 Н, Н-6), 8,03 (дд, J= 8,4, 1,5 Гц, 2 Н, Н-1), 8,69 (с, 2 Н, Н-9), 8,94 (дд, J=7,1, 1,5 Гц, 2 Н, Н-3), 11,79 (шир. т, J=5,1 Гц, 2 Н, 2NH). HRMS (FAB⁺) m/z вычислено для C₃₇H₃₈N₅O₂ 584,3026 (МН⁺), найдено 584,3044.

Пример 8: Получение соединения 7 таблицы 1 способом по схеме 1.

Аналогичное восстановление известной [Rewcastle and Denny, Synthesis, 1985, 217] 5-этил-9-оксоакридин-4-карбоновой кислоты, как указано выше, давало 5-этилакридин-4-карбоновую кислоту (79%), т. пл. (ацетон) 239-240,5^oС. ¹Н ЯМР [(СD₃)₂SO) 1,43 (т, J=7,5 Гц, 3 Н, СН₃), 3,27-3,38 (м, 2 Н, СН₂ - затемняется Н₂О), 7,73 (шир. т, J=7,2 Гц, 1 Н, Н-2), 7,87 (шир. т, J= 7,8 Гц, 1Н, Н-7), 7,93 (шир, д, J=6,6 Гц, 1 Н, Н-1), 8,19 (шир. д, J=8,4 Гц, 1 Н, Н-6), 8,57 (шир. д, J=8,2 Гц, 1 Н, Н-8), 8,76 (шир. д, J=6,9 Гц, 1 Н, Н-3), 9,54 (с, 1 Н, Н-9) и 17,44 (шир. с, 1, COOH) Элементный анализ (C₁₆H₁₃NO₂) С, Н, N.

Активирование и сочетание предыдущего соединения, как указано выше, давало бис[(5-этилакридин-4-карбоксамидо)пропил] метиламин (7) (57%) в виде желтого масла. ¹Н ЯМР (CDCl₃) 1,42 (т, J=7,5 Гц, 6 Н, 2СН₃), 1,97-2,04 (м, 4 Н, 2CH₂CH₂CH₂), 2,32 (с, 3 Н, NСН₃), 2,61 (т, J=7,4 Гц, 4 Н, 2СН₂NСН₃), 3,24 (к, J= 7,5 Гц, 4 Н, 2СН₂СН₃), 3,69 (к, J=6,2 Гц, 4 Н, 2CH₂NH), 7,40 (дд, J=8,4, 6,8 Гц, 2 Н, Н-7), 7,53 (дд, J=6,7 Гц, 1.0, 2 Н, Н-6), 7,60 (дд, J=8,3, 7,1 Гц, 2 Н, Н-2), 7,74 (дд, J=8,2, 1,0 Гц, 2 Н, Н-8), 8,02 (дд, J=8,4, 1,5 Гц, 2 Н, Н-1), 8,69 (с, 2 Н, Н-9), 8,93 (дд, J=7,1, 1,6 Гц, 2 Н, Н-3) и 11,77 (шир. т, J=5,5 Гц, 2CONH). HRMS (FAB⁺) m/z вычислено для C₃₉H₄₂N₅O₂ 612,3339 (МН⁺), найдено 612,3343.

Пример 9: Получение соединения 8 таблицы 1 способом по схеме 1.

Аналогичная реакция 2-иодизофталевой кислоты и 2-изопропиланилина давала 2-[(2-изопропил)фениламино]изофталевую кислоту (38%), т. пл. (EtOAc/петролейный эфир) 217-219^oС. ¹Н ЯМР [(СD₃)₂SO] 1,25 (д, J=6,8 Гц, 6 Н, 2СН₃), 3,22-3,29 (м, 1 Н, СН), 6,81 (дд, J=7,4, 1,8 Гц, 1 Н, Н-3' или Н-6'), 6,93 (т, J=7,7 Гц, 1 Н, Н-2), 6,29-7,02 (м, 2 Н, Н-4' и Н-5'), 7,26 (дд, J=7,1, 2,2 Гц, 1 Н, Н-6' или Н-3'), 7,90 (д, J=7,7 Гц, 2 Н, Н-4 и Н-6), 9,69 (с, 1 Н, NH), 12,93 (шир. с, 2 Н, 2СООН). Анализ (C₁₇H₁₇NO₄) С, Н, N.

Циклизация предыдущего соединения, как указано выше, давала 5-изопропил-9-оксоакридан-4-карбоновую кислоту (91%), т. пл. (Н₂O) 304^oС (разложение). ¹Н ЯМР [(СD₃)₂SO) 1,42 (д, J=6,8 Гц, 6 Н, 2СН₃), 3,29-3,41 (м, 1 Н, СН), 7,31-7,40 (м, 2 Н, Н-2 и Н-7), 7,74 (дд, J=7,4, 1,2 Гц, 1 Н, Н-6), 8,15 (дд, J= 8,1, 1,2 Гц, 1 Н, Н-8), 8,47 (дд, J=7,6, 1,6 Гц, 1 Н, Н-3), 8,53 (дд, J= 8,0, 1,6 Гц, 1 Н, Н-1), 12,48 (с, 1 Н, NH), 14,07 (шир. с, 1 Н, СООН). Элементный анализ (C₁₇H₁₅NO₃ 0,25 H₂O) С, Н, N.

Восстановление предыдущего соединения, как указано выше, давало 5-изопропилакридин-4-карбоновую кислоту (70%), т. пл. (ацетон) 238^oС (разложение). ¹Н ЯМР [(СD₃)₂SO) 1,45 (д, J=6,8 Гц, 6 Н, 2СН₃), 3,94-4,05 (м, 1