Производные имидазола, обладающие ингибирующей активностью в отношении фарнезилтрансферазы, способ их получения, промежуточные соединения, фармацевтическая композиция

Производные имидазола, обладающие ингибирующей активностью в отношении фарнезилтрансферазы, способ их получения, промежуточные соединения, фармацевтическая композиция

Реферат

 

Изобретение относится к новым производным имидазола общей формулы (1), где n₁ представляет собой целое число от 1 до 3, А представляет собой водород, линейный или разветвленный C₁-С₁₀-алкил, который может быть необязательно замещен С₃-С₇-циклоалкилом или низшим алкокси, или радикал, выбранный из группы, указанной в формуле изобретения, Y представляет собой радикал, выбранный из группы, описанной в формуле изобретения, или к его новым фармацевтически приемлемым солям. Соединения обладают ингибирующей активностью в отношении фарнезилтрансферазы. Также раскрыты способ получения этих соединений, промежуточные соединения и фармацевтическая композиция на основе новых производных имидазола. Изобретение может быть использовано в медицине для предупреждения и лечения рака. 5 с. и 7 з.п. ф-лы, 7 табл.

Область техники Настоящее изобретение относится к новому производному имидазола, представленному следующей формулой (1), которое обладает ингибирующей активностью в отношении фарнезилтрансферазы где A, n₁ и Y определены, как указано ниже, или его фармацевтически приемлемым солям или его изомерам.

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы (1), к промежуточным продуктам, которые используются при получении соединения формулы (1), а также к фармацевтическим композициям, включающим соединение формулы (1) в качестве активного ингредиента.

Предшествующий уровень техники Ras белки млекопитающих действуют как молекулярные переключатели в процессах передачи сигнала, связанных с ростом клеток и их дифференцировкой. Протоонкогенное семейство ras включает три члена семейства, N-, К- и H-ras, которые обозначают 4 типа в значительной степени гомологичных белков; а именно Н-, N-ras белки, включающие 189 остатков, и два изоморфных K-ras-4B и K-Ras-4A белка, состоящих из 188 и 189 остатков, соответственно. Химический аспект механизма переключения связан с циклическими переходами белка между неактивным ("выключено") предельным состоянием гуанозиндифосфата (GDP) и активным ("включено") предельным состоянием гуанозинтрифосфата (GTP) (Bourne, H. R.; Sanders, D.A.; McCormick, F.; Nature, 1991, 349, 117). Биохимические и структурные исследования показали, что точечные мутации 12, 13 и 61 остатков, расположенных по соседству с фосфорильным участком GTP, приводят к снижению активности гуанозинтрифосфата, которую связывают с развитием многих видов рака у человека, в частности рака поджелудочной железы, карциномы мочевого пузыря, рака прямой кишки и т.п. (Bos, J.L., Cancer Res., 1989, 49, 4682).

Ras белок синтезируется как цитоплазматический предшественник, который после ряда посттрансляционных модификаций окончательно локализуется на цитоплазматической стороне плазматической мембраны (Gibbs, L.B., Cell, 1991, 65, 1). В результате этой серии биохимических модификаций за счет изменения электрического заряда или пространственной структуры, повышающих гидрофобность молекулы, облегчается присоединение Ras белка к клеточной мембране. Первая и обязательная стадия этой серии заключается в присоединении фарнезильного фрагмента к цистеиновому остатку С-концевого СААХ мотива (С, цистеин; А, обычно алифатический остаток; X, какая-либо другая аминокислота) по реакции, катализируемой фарнезилпротеинтрансферазой (FTase). Эта модификация существенна для Ras функции, о чем свидетельствует неспособность Ras мутантов, у которых утрачена способность фарнезилирования С-концевого цистеина, локализоваться в плазме и трансформировать клетки млекопитающих в культуре (Hancock, J. R. ; Magee A.I.; Childs, J.E.; Marshall, C.J.; Cell, 1989, 57, 1167). Последующие посттрансляционные модификации, отщепление ААХ остатков, метилирование карбоксила фарнезилированного цистеина и введение пальмитоила в цисетиновые фрагменты, расположенные в апстрим-положении по отношению к СААХ мотиву в Н- и K-Ras белках, не являются обязательными для мембранной ассоциации Ras или активности по трансформированию клетки. Интересно, что K-ras-4B, отличающийся от Н- и N-ras, содержит вместо цистеина, необходимого для введения пальмитоила, многочисленные обогащенные лизином участки, называемые полиосновными доменами, что облегчает связывание фарнезилированного ras белка с анионным липидным слоем клеточной мембраны. Таким образом, предполагают, что ингибиторы трансферазы FTase, которая катализирует обязательную модификацию, являются противораковыми средствами в случае опухолей, обусловленных трансформацией, связанной с Ras онкогенами (Buses J.E. et al., Chemistry & Biology, 1995, 2, 787). Ряд недавно идентифицированных ингибиторов трансферазы FTase обладает сильной и специфической способностью блокировать Ras-фарнезилирование, передачу сигнала и трансформацию в трансформированных клетках и линиях опухолевых клеток как in vitro, так и в моделях на животных (Kohl, N.E. et al., Proc.Natl. Acad.Sci. USA, 1994, 91, 9141; Kohl, N.E. et al., Nature Medicine, 1995, 1, 792).

Однако большинство ингибиторов относятся к СААХ-мотиву как имитирующие Ras субстрат и являющиеся пептидными по своей природе или содержат сульфгидрильную группу (патент США 5141851; Kohl N.E. et al., Science, 1993, 260, 1934; заявка PCT/US95/12224, Graham et al., Sebti, S.M. et al., J. Biol. Chem. , 1995, 270, 26802; James, G.L. et al., Science, 1993, 260, 1937; Bishop, W. R. et al., J.Biol.Chem., 1995, 270, 30611). Недавно сообщалось о новом типе пептидоподобных ингибиторов, которые имитируют каталитическую стадию с участием трансферазы FTase (Poulter, C.D. et al., J.Am.Chem. Soc., 1996, 118, 8761). Химические основы молекулярного дизайна ингибиторов связаны с механизмом реакции. А именно перенос фенильной группы с помощью фермента является электрофильным замещением и для реакции в переходном состоянии необходим заряд (+).

Однако эти ранее описанные ингибиторы обладают ограниченной активностью и селективностью в отношении онкогенного действия Ras белков, в частности белка K-ras-4B, который, как было обнаружено, является наиболее характерным для раковых заболеваний человека. Таким образом, необходимы новые ингибиторы, обладающие способностью эффективно ингибировать активность K-ras.

Что касается рестеноза и пролиферативных заболеваний сосудов, то показано, что ингибирование клеточного ras предотвращает пролиферацию гладкой мускулатуры in vivo после повреждения сосудов (Indolfi С. et al., Nature Med., 1995 1(6), 541-545). Это сообщение определенно подтверждает роль ингибиторов фарнезилтрансферазы в этих заболеваниях, демонстрируя ингибирование аккумуляции и пролиферации гладкой мускулатуры сосудов.

Сущность изобретения Настоящее изобретение является результатом выполненных исследований по разработке соединений, имеющих структурные характеристики, имитирующие переходное состояние каталитической реакции с участием фермента FTase, в которых найдено, что производные имидазола, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут сильно ингибировать активность фермента.

Таким образом, цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить производные имидазола формулы (1), которые ингибируют активность FTase, способ получения таких производных, а также промежуточные соединения, которые могут быть эффективно использованы для получения соединений формулы (1).

Другая цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить фармацевтическую композицию, включающую соединение формулы (1) в качестве активного ингредиента.

Наилучший способ осуществления изобретения Первой целью настоящего изобретения являются производные имидазола формулы (1), которые ингибируют активность фарнезилтрансферазы [Формула 1] где n₁ представляет собой целое число от 1 до 4, А представляет собой водород; линейный или разветвленный C₁-С₁₀-алкил, который может быть необязательно замещен С₃-С₇-циклоалкилом или низшим алкокси; или радикал, выбранный из следующей группы: где R₁ и R₁' независимо друг от друга представляют собой водород, галоген, циано, нитро, гидроксикарбонил, аминокарбонил, аминотиокарбонил, низший алкокси, фенокси, фенил, бензилокси или низший алкил, который может быть необязательно замещен С₃-С₆-циклоалкилом, R₂ представляет собой водород или низший алкил или представляет собой группу -E-F, где Е обозначает -СН₂-, -С(О)- или -S(O)₂- и F представляет собой водород, низший алкил, который может быть необязательно замещен фенокси или бифенилом; низший алкокси, который может быть необязательно замещен арилом; фенил; бензил; бензилокси; или амино, который может быть необязательно замещен низшим алкилом, бензилом или С₅-С₆-циклоалкилом, R₃ представляет собой водород, низший алкил или фенил, R4 представляет собой радикал, выбранный из следующей группы: где n₂ и n₃ независимо обозначают 0, 1, 2, 3 или 4, R₅ и R₉ независимо представляют собой водород, низший алкил, низший алкокси, фенокси, фенил, гидрокси или галоген, R₆ и R₈ независимо представляют собой водород, низший алкил, низший алкокси, фенокси, фенил, пиано, гидрокси или галоген, R₇ представляет собой водород; низший алкил, который может быть необязательно замещен С₃-С₆циклоалкилом; низший алкокси; гидрокси; С₃-С₆-циклоалкил; ди(низший алкил)амино; фенил; фенокси или галоген, R₁₀ представляет собой водород, низший алкил или низший алкокси, Y представляет собой радикал, выбранный из следующей группы: где Х представляет собой О или S, В представляет собой водород или низший алкил, который может быть необязательно замещен гидрокси, меркапто, низшим алкокси, низшим алкилтио или арилом, С представляет собой водород или низший алкил, который может быть замещен арилом; или представляет собой радикал, выбранный из следующей группы: где R₁₁ и R₁₂ независимо представляют собой водород, низший алкил, низший алкокси, галоген, циано, гидроксикарбонил, аминокарбонил, аминотиокарбонил, гидрокси, фенил или фенокси, R₁₃ и R₁₄ независимо представляют собой водород, низший алкил, арил или группу где Х определен как указано выше, n₄ представляет собой целое число от 2 до 4, и R₁₅ представляет собой низший алкил, D представляет собой аминокислотный остаток или остаток низшего алкилового эфира аминокислоты; или представляет собой радикал, выбранный из следующей группы: где R₁₀ определен таким образом, как указано выше, Q представляет собой О, S, S=O или SO₂, Z представляет собой О, S, S=O, SO₂, С=O или С=S, или представляет собой CH-R₂₀ или N-R₂₀ (где R₂₀ представляет собой водород, низший алкил или гидрокси), n₅ означает целое число от 1 до 3, R₁₆ и R₁₇ независимо представляют собой водород; арил; низший алкил, который может быть необязательно замещен арилом или цианарилом, или группу где n₄, Q, R₁₀ определены как указано выше, R₁₈ и R₁₉ независимо представляют собой водород; галоген; гидрокси; циано; низший алкил, низший алкокси, алкоксиалкил, алкилтио; гидроксикарбонил; аминокарбонил; аминотиокарбонил; алкилсульфонил; алкилтиоалкил; алкилтиоалкилокси; арил; или окси, тио, сульфонил или низший алкил, замещенный арилом, G представляет собой радикал, выбранный из следующей группы: где R₁₁ и R₁₂ определены как указано выше, I представляет собой низший алкокси или представляет собой радикал, выбранный из следующей группы: где R₁₆, R₁₇ и Z определены как указано выше, L представляет собой радикал, выбранный из следующей группы: где Z и Q определены как указано выше, при условии, что (1) значение n₂ является иным, чем 0, когда R₃ представляет собой водород, и (2) Y является иным, чем когда А представляет собой или его фармацевтически приемлемые соли, или его изомеры.

В частности, соединение, являющееся предметом настоящего изобретения, обладает структурой, совершенно отличной от структуры известных ингибиторов фарнезилтрансферазы и, кроме того, никогда не содержит тиольный фрагмент.

При определении заместителей соединения формулы (1) термин "низший алкил" означает линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, включающий метил, этил, изопропил, изобутил и трет-бутил.

Поскольку соединение формулы (1), являющееся предметом настоящего изобретения, в зависимости от природы заместителей может содержать асимметрический атом углерода, оно может находиться в форме R или S изомера, рацемата или их смеси. Таким образом, настоящее соединение включает также все эти стереоизомеры и их смеси.

Кроме того, соединение формулы (1), являющееся предметом настоящего изобретения, может образовывать фармацевтически приемлемые соли. Такие соли включают нетоксичные соли - продукты присоединения кислот, содержащий фармацевтически приемлемый анион, например соли неорганических кислот, таких как хлороводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, бромоводородная кислота, йодоводородная кислота и т.д., соли органических карбоновых кислот, таких как винная кислота, муравьиная кислота, лимонная кислота, уксусная кислота, трихлоруксусная кислота, трифторуксусная кислота, глюконовая кислота, бензойная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, аспарагиновая кислота и т.д., соли сульфоновых кислот, таких как метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфокислота, нафталинсульфокислота и т.д.; соли - продукты присоединения основания, например соль пиридина или аммиака; и соли с металлами, например соль щелочного металла или соль щелочно-земельного металла, например соль лития. Кроме того, настоящее изобретение включает сольваты соединения формулы (1), такие как алкоголяты или гидраты. Они могут быть получены обычными методами проведения реакции.

Среди соединений формулы (1), являющихся предметом настоящего изобретения, предпочтительные соединения включают такие соединения, в которых: n₁ представляет собой целое число от 1 до 3, А представляет собой водород; линейный или разветвленный C₁-С₁₀-алкил, который может быть необязательно замещен С₃-С₇-циклоалкилом или низшим алкокси; или радикал, выбранный из следующей группы: где R₁ и R₁' независимо друг от друга представляют собой водород, галоген, циано, нитро, гидроксикарбонил, аминокарбонил, аминотиокарбонил, низший алкокси, фенокси, фенил, бензилокси или низший алкил, который может быть необязательно замещен С₃-С₆-циклоалкилом, R₂ представляет собой водород или низший алкил, или представляет собой -E-F, где Е представляет собой -СН₂-, -С(О)- или -S(O)₂-, и F представляет собой водород; низший алкил, который может быть необязательно замещен фенокси или бифенилом; низший алкокси, который может быть необязательно замещен арилом; фенил; бензил; бензилокси; или амино, который может быть необязательно замещен низшим алкилом, бензилом или С₅-С₆-циклоалкилом, R₃ представляет собой водород или низший алкил, R₄ представляет собой радикал, выбранный из следующей группы: где n₂ и n₃ независимо друг от друга обозначают 0, 1, 2, 3 или 4, R₅, R₆, R₈ и R₉ независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкил, низший алкокси, гидрокси или галоген, R₇ представляет собой водород; низший алкил, который может быть необязательно замещен С₃-С₆-циклоалкилом; низший алкокси; гидрокси; С₃-С₆-циклоалкил; или галоген, R₁₀ представляет собой водород, метил или метокси, Y представляет собой радикал, выбранный из следующей группы: где Х представляет собой О или S, В представляет собой водород или низший алкил, который может быть необязательно замещен низшим алкокси или арилом, С представляет собой водород или низший алкил, который может быть необязательно замещен арилом, или представляет собой радикал, выбранный из следующей группы: где R₁₁ и R₁₂ независимо представляют собой водород, низший алкил, низший алкокси, галоген, циано, аминокарбонил, фенил или фенокси, R₁₃ и R₁₄ независимо представляют собой водород, низший алкил, арил или группу где Х определен как указано выше, n₄ равно 2 и R₁₅ представляет собой низший алкил, D представляет собой аминокислотный остаток или низший алкиловый эфир аминокислотного остатка; или представляет собой радикал, выбранный из следующей группы: где R₁₀ определен как указано выше, Q представляет собой О, S, S=O или SO₂, Z представляет собой О, S, S=O, SO₂ или С=O, или представляет собой CH-R₂₀ или N-R₂₀ (где R₂₀ представляет собой водород, низший алкил или гидрокси), n₅ означает целое число от 1 до 3, R₁₆ и R₁₇ независимо друг от друга представляют собой водород; арил; низший алкил, который может быть необязательно замещен арилом или цианарилом, или где n₄, Q и R₁₀ определены как указано выше, R₁₈ и R₁₉ независимо представляют собой водород; галоген; гидрокси; циано; низший алкил, низший алкокси, алкоксиалкил, алкилтио; гидроксикарбонил; аминокарбонил; аминотиокарбонил; алкилсульфонил; алкилтиоалкил; алкилтиоалкилокси; арил; или окси, тио, сульфонил или низший алкил, замещенный арилом, G представляет собой радикал, выбранный из следующей группы: где R₁₁ и R₁₂ определены как указано выше, I представляет собой низший алкокси или представляет собой радикал, выбранный из следующей группы: где R₁₆, R₁₇ и Z определены как указано выше, L представляет собой радикал, выбранный из следующей группы: где Z и Q определены как указано выше, при условии, что (1) значение n₂ отличается от 0, когда R₃ представляет собой водород; и (2) Y является иным, чем когда А представляет собой Наиболее предпочтительны такие соединения, у которых Y представлен формулой и С представлен формулой Типичные примеры соединения формулы (1) согласно настоящему изобретению приведены в таблице 1.

Другой целью настоящего изобретения является способ получения производного имидазола указанной выше формулы (1).

Согласно настоящему изобретению производное имидазола формулы (1) может быть получено способом, характеризующимся тем, что: (а) соединение, представленное формулой (2), взаимодействует в среде растворителя в присутствии основания с соединением, представленным формулой (3), затем тритильную группу в полученном таким образом продукте удаляют в присутствии трифторуксусной кислоты (TFA) с получением соединения, представленного формулой (1а) (см. схему реакции 1 в конце описания); или (b) соединение, представленное формулой (4), взаимодействует в среде растворителя в присутствии основания с соединением, представленным формулой (3), с получением соединения, представленного формулой (1b) ) (см. схему реакции 2 в конце описания); или (c) соединение, представленное формулой (5), взаимодействует в среде растворителя в присутствии основания с соединением, представленным формулой (3), тритильную группу в полученном таким образом продукте удаляют в присутствии трифторуксусной кислоты с получением соединения, представленного формулой (6) и затем осуществляют реакцию гидрирования для получения соединения, представленного формулой (1с) (см. схему реакции 3 в конце описания); или (d) соединение, представленное формулой (7), подвергают гидролизу с получением соединения, представленного формулой (8), которое далее реагирует с соединением, представленным формулой (9), в присутствии сочетающего агента с получением соединения, представленного формулой (1d) (см. схему реакции 4 в конце описания); или (e) карбонильную группу в соединении, представленном формулой (1е), превращают в тиокарбонильную группу в присутствии сульфурирующего агента с получением соединения, представленного формулой (1f) (см. схему реакции 5 в конце описания); или (f) соединение, представленное формулой (1g), взаимодействует в среде растворителя с соединением, представленным формулой (10), с получением соединения, представленного формулой (1h) (см. схему реакции 6 в конце описания); или (g) соединение, представленное формулой (11), циклизуется в среде инертного растворителя с образованием соединения, представленного формулой (1i) (см. схему реакции 7 в конце описания); или (h) амидную группу в соединении, представленном формулой (11), превращают в тиоамидную группу с получением соединения, представленного формулой (12), которое затем циклизуют в среде инертного растворителя с получением соединения, представленного формулой (1j) (см. схему реакции 8 в конце описания); или (i) соединение, представленное формулой (13), взаимодействует в среде растворителя с соединением, представленным формулой (14а), с получением соединения формулы (lj) (см. схему реакции 9 в конце описания); или (j) соединение, представленное формулой (13), взаимодействует в среде растворителя с соединением, представленным формулой (14Ь) с получением соединения, представленного формулой (1k) (см. схему реакции 10 в конце описания); или (k) соединение, представленное формулой (1l), гидролизуют в присутствии основания, и полученный таким образом продукт взаимодействует в среде растворителя в присутствии сочетающего агента с соединением, представленным формулой (15), с образованием соединения, представленного (1m) (см. схему реакции 11 в конце описания); или (l) соединение, представленное формулой (16), взаимодействует в среде растворителя в присутствии основания с соединением, представленным формулой (17), с образованием соединения, представленного формулой (1n) (см. схему реакции 12 в конце описания); или (m) соединение, представленное формулой (18), взаимодействует в среде растворителя в присутствии основания с соединением, представленным формулой (17), и после снятия защитной группы получают соединение, представленное формулой (1о), которое затем сочетают с соединением, представленным формулой (19), с образованием соединения, представленного формулой (1р) (см. схему реакции 13 в конце описания).

В схемах А, n₁, В, С, X, D, R₁₆, R₁₇, R₂, G; I, L, E и F определены как указано выше, I' представляет собой низшую алкоксигруппу, I" идентично I, за исключением того, что в список значений I" не входит низшая алкоксигруппа, Т представляет собой гидрокси или отщепляемую при реакции (уходящую) группу, предпочтительно галоген, Тr представляет собой тритил, Cbz представляет собой бензилоксикарбонил и имеет это значение во всем тексте настоящего описания.

Кроме того, соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут быть легко получены любыми методами, представляющими собой сочетание различных синтетических методик, известных из уровня техники, и такая комбинированная методика может быть легко реализована специалистом средней квалификации в данной области. Способы (а)-(m) будут более подробно объяснены ниже.

В способах (а)-(е) для получения соединения, являющегося предметом настоящего изобретения, могут быть использованы любые инертные растворители, которые не оказывают неблагоприятного воздействия на ход реакции, предпочтительно один или несколько растворителей, выбранных из группы, включающей диметилформамид, диметилацетамид, этанол, воду, дихлоретан, хлороформ, тетрагидрофуран и N-метилпирролидон. В качестве основания могут быть использованы одно или несколько оснований выбранных из группы, включающей гидрид натрия, гидроксид калия, карбонат калия, трет-бутоксид калия, амид натрия, бис(триметилсилил)амид натрия и бис (триметилсилил)амид калия, более предпочтительно гидрид натрия или гидроксид калия. В качестве сочетающего агента, используемого при взаимодействии соединения формулы (8) с соединением формулы (9), может быть использована смесь 1-гидроксибензотриазола (НОВТ) с одним или несколькими веществами, выбранными из группы, включающей карбодиимиды, такие как дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил) карбодиимид (EDC), 1,1¹-дикарбонилдиимидазол (CDI) и др., а также неорганические дегидратирующие агенты, такие как тетрахлорид кремния. Из числа указанных наиболее предпочтительны смесь 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (EDC) и гидрата 1-гидроксибензотриазола.

В качестве сульфирующего агента для получения соединения формулы (1f) из соединения формулы (1е) могут быть использованы 2,4-бис(фенилтио)-1,3-дитиа-2,4 -дифосфатан-2,4-дисульфил, реактив Лауссона (Lawesson) и Р₄S₁₀. Наиболее предпочтительно использовать 2,4-бис(фенилтио)-1,3-дитиа-2,4-дифосфатан-2,4-дисульфид.

Соединение формулы (1g), которые используют в качестве исходного соединения в способе (f), может быть получено снятием защитной группы у соответствующего соединения, которое содержит защитную бензилоксикарбонильную группу в положении 1 пиперидинового остатка. Реакцию снятия защитной группы можно проводить в стандартных условиях, предпочтительно используя Pd(OH)₂/C или Pd/C в спиртовом растворителе в атмосфере водорода. Полученное таким образом соединение формулы (1g) сочетается с соединением формулы (10) в среде инертного растворителя, возможно, как указывалось выше, необязательно в присутствии третичного амина в качестве основания с образованием соединения формулы (1h). Альтернативно, соединение формулы (1g) может взаимодействовать в присутствии сочетающего агента, как указывалось при описании способа (d), с производным карбоновой кислоты (Т=ОН) с образованием соединения формулы (1h) в виде амида.

При проведении реакций циклизации (g) и (h) для получения соединений (1i) и (1j) могут быть использованы любые инертные растворители, предпочтительно один или несколько выбранных из группы, включающей тетрагидрофуран и этанол. В качестве сульфирующего агента, применяемого для превращения амидной группы в тиоамидную в способе (h), могут быть использованы 2, 4-бис(фенилтио)-1,3-дитиа-2, 4-дифосфатан-2, 4-дисульфид, реактив Лауссона и Р₄S₁₀, наиболее предпочтительно использовать реактив Лауссона.

При осуществлении способов (i) и (j) для получения соединений (1j) и (1k) при взаимодействии соединения формулы (13) с соединением формулы (14а) или (14b) можно использовать один или несколько растворителей, выбранных их этанола и изопропилового спирта. При осуществлении способа (k), согласно которому соединение формулы (11) подвергают гидролизу и затем взаимодействию с соединением формулы (15) с образованием соединения формулы (1m), могут быть также использованы обычные основания, например такие как, например, одно или несколько оснований, выбранных из группы, включающей гидроксид лития, гидроксид натрия и гидроксид калия, предпочтительно использовать гидроксид лития. В качестве сочетающего агента можно использовать агенты, указанные при описании способа (d).

При осуществлении способов (l) и (m) могут быть использованы любые инертные растворители, предпочтительно один или несколько, выбранных из диметилформамида и диметилацетамида, а в качестве основания может быть использовано одно или несколько соединений, выбранных из группы, включающей гидрид натрия, амид натрия, бис(триметилсилил)амид натрия и бис(триметилсилил)амид калия. При осуществлении способа (m) реакция снятия защитной группы может проводиться в стандартных условиях проведения реакции удаления защитной группы, предпочтительно в присутствии Pd(OH)₂/C или Pd/C в атмосфере водорода. Далее, сочетающий агент, используемый при проведении реакции сочетания соединения формулы (1о) с соединением формулы (19), может представлять собой тот же сочетающий агент, что и в способе (d).

Соединение формулы (3), используемое в качестве ключевого промежуточного соединения при осуществлении способов (а)-(с) для получения соединения формулы (1) согласно настоящему изобретению, само является новым соединением. Таким образом, одной из целей настоящего изобретения является соединение формулы (3). Как показано на схемах реакций 14-16 (см. в конце описания), соединение формулы (3) может быть получено при помощи способа, характеризующегося тем, что соединение, представленное формулой (20), взаимодействует в среде растворителя в присутствии сочетающего агента с соединением, представленным формулой (21); соединение формулы (20) взаимодействует в среде растворителя в присутствии диметилформамида (DMF) с тионилхлоридом с образованием соединения, представленного формулой (20а), и затем полученное таким образом соединение (20а) взаимодействует в среде растворителя с соединением формулы (21); или же соединение, представленное формулой (3а), окисляется в среде растворителя с образованием соединения, представленного формулой (3b).

В схемах реакций 14, 15 и 16 В, С и D определены как указано выше, Q_a представляет собой S или S=O.

В представленных выше способах согласно схемам реакций 14, 15 и 16 для получения соединения (3) в качестве растворителя могут быть использованы любые инертные растворители, предпочтительно один или несколько выбранных из группы, включающей диметилформамид, диметилацетамид, дихлорметан, тетрагидрофуран и 1,2-дихлорэтан. В качестве сочетающего агента в соответствии со схемой реакции 14 может быть использована смесь 1-гидроксибензотриазола с одним или несколькими веществами, выбранными из группы, включающей карбодиимиды, такие как дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDC) и др. Из числа указанных наиболее предпочтительна смесь 1-этил-3-(3-диметиламинопропил) карбодиимида (EDC) и гидрата 1-гидроксибензотриазола. В способое соответствии со схемой реакции 15 диметилформамид используют в каталитических количествах. В качестве окислителя в способое соответствии со схемой реакции 16 предпочтительно используют избыток метахлорпербензойной кислоты. Кроме того, сочетающий агент, окислитель, растворитель, катализатор и т.п. могут быть подходящим образом выбраны из числа иных, чем указанные выше соединения, если при этом будет происходить необходимая реакция. Условия реакции, включая количество реагентов, температуру реакции, время реакции и т.п., могут быть легко подобраны специалистом в данной области в зависимости от конкретной природы используемых реагентов.

Поскольку соединение формулы (8), которое используется в качестве промежуточного продукта для получения соединения формулы (1d) согласно способу (d), также представляет собой новое соединение подобно соединению формулы (3), еще одной целью настоящего изобретения является промежуточное соединение формулы (8). Оно может быть получено путем гидролиза соединения формулы (7).

С другой стороны, исходные соединения, используемые согласно указанным выше способам, могут быть получены в соответствии со способами, описываемыми схемами реакции 17-29 (см. в конце описания).

Во-первых, соединение формулы (2) может быть получено путем введения защитной группы и галогенирования, как показано на схеме реакции 17 (см. в конце описания).

Соединение формулы (4), в котором А представляет собой 4-цианобензил, может быть синтезировано путем введения защитной группы, ацетилирования, сочетания, снятия защитной группы и галогенирования, как показано на схеме реакции 18 (см. в конце описания). Более часто соединение формулы (4) получают способом, согласно которому соединение с аминогруппой взаимодействует с дигидроксиацетоном с образованием меркапто-имидазольного производного, которое затем десульфурируют и галогенируют, как показано на схеме реакции 19 (см. в конце описания). Подробно условия проведения подобной реакции изложены в J.Med.Chem., 33, 1312-1329, 1990.

Соединение, содержащее аминогруппу, используемое в соответствии со схемой реакции 19, где А представляет собой 1-(бензилоксикарбонил) пиперидин-4-илметил, может быть получено из 4-аминометилпиперидина путем введения защитной группы, бензилоксикарбонилирования и последующего удаления защитной группы, как показано на схеме реакции 20 (см. в конце описания).

На схеме реакции 20 CbzCl обозначает бензилхлороформиат и это обозначение используется во всем тексте настоящего описания.

Соединение формулы (5) может быть синтезировано путем этерификации, введения защитной группы, восстановления и галогенирования, как показано на схеме реакции 21 (см. в конце описания).

На схеме реакции 21 DIBAL означает диизобутилалюминийгидрид.

Таким образом, на схеме 21 соединение со спиртовой группой, синтезируемое до получения целевого соединения - хлорида, может быть восстановлено обычным образом и затем введено в реакцию с тионилхлоридом с получением соединения формулы (2), в котором n₁ представляет собой 3.

Соединение формулы (20), используемое в качестве исходного вещества при получении промежуточного соединения формулы (3), может быть получено, например, согласно способу, показанному на схеме реакции 22, причем в качестве исходного продукта используют 1-нафтальдегид. В частности, промежуточное соединение формулы (3), в котором D представляет собой 1-нафтил, может быть легко синтезировано согласно схемам реакции 23 и 24 (см. в конце описания).

Соединение формулы (11), используемое в качестве исходного продукта при осуществлении способа (g), может быть получено сочетанием гидрохлорида глицинатного производного с солью - гидрохлоридом 4-имидазолуксусной кислоты, как показано на схеме реакции 25 (см. в конце описания). В качестве сочетающего агента могут использоваться сочетающие агенты, указанные при описании способа (d). Между тем, соединение формулы (13), используемое при осуществлении способа (i), может быть получено в соответствии с методикой, представленной на схеме реакции 26 (см. в конце описания), согласно которой хлоридное производное, полученное в соответствии со способом, указанным на схеме реакции 19, используют в качестве исходного соединения.

Соединения (14а) и (14b), используемые при осуществлении способов (i) и (j), могут быть получены в соответствии со схемами реакции 27 и 28 (см. в конце описания) соответственно. Соединение формулы 14а может быть синтезировано при взаимодействии альдегидного производного с метилдихлорацетатом в присутствии трет-бутоксида калия. Соединение формулы (14b), в котором I означает I', может быть получено взаимодействием кетопроизводного с диалкилкарбонатом в присутствии гидрида натрия с последующей реакцией полученного таким образом продукта с сульфурилхлоридом.

Наконец, реагент формулы (17), используемый при осуществлении способов (l) и (m), где G представляет собой 1-нафтил и L представляет собой N-метил-N-(2-метоксиэтил)амино, может быть получен из 1-нафтальдегида согласно схеме реакции 29 (см. в конце описания). Другие соединения формулы (17)