Новые производные 2,4-диоксопирролидина и 2,4- диоксотетрагидрофурана и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента

Новые производные 2,4-диоксопирролидина и 2,4- диоксотетрагидрофурана и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента

Реферат

 

Изобретение относится к новым 1-(бифенил-4-ил)метил-1Н-1, 2,4-триазольным соединениям и 1-(бифенил-4-ил)метил-4Н-1,2,4-триазольным соединениям, причем каждое из них имеет в качестве заместителя во 2'-положении (2,4-диоксопирролидин-5-илиден)метил или (2,4-диоксотетрагидрофуран-5-илиден)метил и их соли. Благодаря их сильному антагонизму к рецептору ангиотензина 11 и антигипотензивному действию их можно использовать в качестве терапевтического агента при заболеваниях кровеносной системы, например гипертензии, или для лечения сердечной недостаточности. 3 с. и 6 з.п. ф-лы, 1 табл.

Область техники Изобретение относится к новому производному 2,4-диоксопирролидина и к новому производному 2,4-диоксо-тетрагидрофурана, обладающим прекрасными фармакологическими действиями, их солям и лекарственным средствам, содержащим эти соединения в качестве активных ингредиентов.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым 1-(бифенил-4-ил)метил-1H-1,2,4-триазолам и 1-(бифенил-4-ил)метил-4Н-1,2,4-триазолам, имеющим (2,4-диоксопирролидин-5-илиден)метильную группу или (2,4-диоксотетрагидрофуран-5-илиден)метильную группу в 2'-положении в качестве заместителя, и их солям, которые могут использоваться в качестве терапевтического агента при заболеваниях кровеносной системы, например гипертензии, и/или заболеваниях, таких как заболевания сердца и почек, вызванные действием ангиотензина II, благодаря их сильному антагонизму к рецептору ангиотензина II и антигипотензивному действию, и к лекарственным средствам, содержащим эти соединения в качестве активного ингредиента.

Предпосылки изобретения Ренин-ангиотензиновая система играет важную роль in vivo в поддержании гомеостаза кровеносной системы, гуморальных величин и электролитического баланса.

Результаты исследования антагонистов рецептора ангиотензина II, ингибиторов ангиотензин II превращающего фермента и ингибиторов ренина позволяют с уверенностью предположить, что ренин-ангиотензиновая система включена в механизм проявления гипертензии. Ингибиторы ангиотензин II превращающего фермента (ингибиторы АПФ), такие как каптоприл и эналаприл, эффективны в лечении гипертензии или сердечной недостаточности и уже широко используются.

Ингибиторы АПФ, однако, оказывают неблагоприятное действие на метаболический путь брадикинина или вещества Р, таким образом вызывая побочные действия, такие как сухой кашель или отеки, которые связаны с накоплением этих пептидов. С другой стороны, антагонисты рецептора ангиотензина II могут ограничивать только эффекты ангиотензина II, что предполагает сведение к минимуму побочных эффектов. Пептидный антагонист, такой как сарализин, в качестве антагонистов рецептора ангиотензина II устойчиво связывается с рецептором, но из-за его короткого времени полувыведения из организма человека не подходит для перорального введения. [М. A. Ondatti and D.W. Gushman, Annual Reports in Medical Chemistry 13, 82-91 (1978)].

В этих условиях был разработан непептидный антагонист рецептора ангиотензина II, хотя его активность не настолько сильна (патент США 4340598, патент США 4355040). Описан ряд бифенилимидазольных соединений в качестве антагонистов рецептора ангиотензина II, которые имеют непептидную природу, очень эффективны и избирательны, и было описано, что они обладают антигипертензивным действием при пероральном введении [D. J. Carini et al., J. Med. Chem. 34, 2525-2548 (1991)] . Также было предположено, что присутствие кислотной группы во 2'-положении бифенильной группы является важным для связывания с рецептором ангиотензина II. В качестве кислотной группы была выбрана гидрофобная тетразольная группа, которая является подходящей для перорального введения и имеет высокую биодоступность, a DUP-753 известен как бифенилимидазольное соединение, содержащее тетразольную группу во 2'-положении.

Имидазолпиридин [N. В. Mantlo et al. , J. Med. Chem. 37, 1632-1645 (1994)] , бензимидазол [К. Kubo et al., J. Med. Chem. 36, 1772-1784 (1993)], хинолин (R. H. Bradbury et al., J. Med. Chem. 35, 4027-4038 (1992)), пиразол [W. Т. Ashton et al., J. Med. Chem. 36, 3595-3650 (1993)], триазол [W. Т. Ashton et al., J. Med. Chem. 36, 591-609 (1993), PCT/US91/02926], пиримидин [К. S. Atwal et al., J. Med. Chem. 35, 4751-4763 (1993)] и пиридин [R. H. Bradbury et al., J. Med. Chem. 36, 1245-1254 (1993)] были описаны как альтернатива имидазольному кольцу, входящему в структуру имидазольного соединения. Из этих соединений 1,2,4-триазол является предпочтительным, потому что он представляет собой гетероциклическое кольцо, геометрически подобное имидазольному кольцу, и в G. D. Searle & Со. описано соединение SC-50560 с 1Н-1,2,4-триазолом как лучшее соединение, обладающее сильным антагонизмом к рецептору ангиотензина II (PCT/US91/02926).

2,4-Диоксопирролидин (называемый также тетрамовой кислотой) и 2,4-диоксотетрагидрофуран (называемый также тетроновой кислотой) известны как компоненты химической структуры определенного физиологически активного вещества природного происхождения [Н. G. Henning and A. Gelbin, Advances in Heterocyclic Chemistry, Vol. 157, pp. 139 (1993), Academic Press. Inc., G. Pattenden, Progress in the Chemistry of Organic Natural Products Vol. 35, pp. 133 (1978)] . Такая гетероциклическая группа, как легко доказано, соответствует гидрофобной полости в связывающем участке организма, которая является необходимой для проявления физиологической активности вещества, имеющего в качестве компонента гетероциклическую группу, и играет важную роль в качестве кислотного компонента и также, предположительно, в антагонизме рецептора ангиотензина II, что является достаточно возможным в качестве био-изостера для тетразольного кольца в DUP-763.

Таким образом, создателями настоящего изобретения были синтезированы производное 2,4-диоксопирролидина и производное 2,4-диоксогидрофурана и проведены исследования антагонизма к рецепторам ангиотензина II для обнаружения соединений, имеющих значительные эффекты в качестве непептидных антагонистов рецепторов ангиотензина II, как описано далее.

Описание изобретения Настоящее изобретение относится к соединению следующей формулы (I) или его соли: где X представляет собой группу следующей формулы (II) или (III): Y представляет собой группу следующей формулы (IV) или (V): R¹ и R² независимо представляют атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, галогеналкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 6 атомов углерода, арильную группу, галогенированную арильную группу, аралкильную группу или гетероциклическую группу, содержащую по крайней мере один атом в кольце, выбранный из атома кислорода, атома серы и атома азота.

Соединение формулы (I) представляет собой: (1) соединение следующей формулы (I-а) или его соль: где Х представляет собой группу формулы (II) и Y представляет собой группу формулы (IV); (2) соединение следующей формулы (I-b) или его соль: где X представляет собой группу формулы (II) и Y представляет собой группу формулы (V); (3) соединение следующей формулы (I-с) или его соль: где Х представляет собой группу формулы (III) и Y представляет собой группу формулы (IV); (4) соединение следующей формулы (I-d) или его соль: где Х представляет собой группу формулы (III) и Y представляет собой группу формулы (V).

Алкильная группа, имеющая от 1 до 6 атомов углерода, включенная в определение заместителя, может быть неразветвленной или разветвленной цепью, и например, в качестве предпочтительной может быть указана метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа, изобутильная группа, трет-бутильная группа, пентильная группа или гексильная группа. В частности в качестве предпочтительной может быть указана алкильная группа, такая как н-пропильная группа, изопропильная группа или н-бутильная группа.

Галогеналкильная группа, имеющая от 1 до 6 атомов углерода, представляет собой алкильную группу, моно- или полизамещенную атомами галогена, и является, например, фторметильной группой, дифторметильной группой, трифторметильной группой, хлорметильной группой, дихлорметильной группой, трихлорметильной группой, 2,2,2-трифторэтильной группой, 2-фторэтильной группой, 2-хлорэтильной группой, 2,2,2-трихлорэтильной группой, 1,1-дифторэтильной группой, 1,1-дифторпропильной группой, 1,1-дифторбутильной группой или 1,1-дифторпентильной группой или подобными.

Циклоалкильная группа является, например, циклопропильной группой, циклобутильной группой, циклопентильной группой или циклогексильной группой или подобными, циклоалкильная группа является предпочтительной.

В качестве арильной и галогенарильной групп предпочтительными являются фенильная группа, 2-фторфенильная группа или 4-фторфенильная группа или подобные, в качестве аралкильной группы предпочтительными являются фенилметильная группа или 2-фенилэтильная группа или подобные.

Гетероциклическая группа, содержащая по крайней мере один атом в кольце, выбранный из атома кислорода, атома серы или атома азота, является фурильной группой, тиенильной группой или пиридильной группой или подобными, и предпочтительной гетероциклической группой является группа фуран-2-ил, группа тиофен-2-ил и группа пиридин-4-ил.

В качестве конкретных соединений, относящихся к вышеуказанной формуле (I-а), можно указать следующую группу соединений: 1-[2'-[(2,4-диоксопирролидин-5(Z)-илиден)метил] бифенил-4-ил] метил-1Н-1,2,4-триазол; 3,5-дипропил-1-[2'-[(2,4-диоксопирролидин-5(Z)-илиден)метил] бифенил-4-ил]метил-1Н-1,2,4-триазол; 3,5-диизопропил-1-[2'-[(2,4-диоксопирролидин-5(Z)-илиден)метил] бифенил-4-ил]метил-1-Н-1,2,4-триазол; 5-бутил-3-циклопропил-1-[2'-[(2,4-диоксопирролидин-5(Z)-илиден) метил] бифенил-4-ил]метил-1H-1,2,4-триазол; 3,5-дибутил-1-[2'-[(2,4-диоксопирролидин-5(Z)-илиден)метил] бифенил-4-ил]метил-lH-l,2,4-триазол; 5-бутил-3-(1,1-дифторпропил)-1-[2'-[(2,4-диоксопирролидин-5(Z)-илиден)метил]бифенил-4-ил]метил-1Н-1,2,4-триазол; 5-бутил-3-фенил-1-[2'-[(2,4-диоксопирролидин-5(Z)-илиден)метил] бифенил-4-ил]метил-1-H-1,2,4-триазол; 5-бутил-3-(2-фенилэтил)-1-[2'-[(2,4-диоксопирролидин-5(Z)-илиден)метил] бифенил-4-ил]метил-lH-l,2,4-триазол; 5-бутил-3-(4-фторфенил)-1-[2'-[(2,4-диоксопирролидин-5(Z)-илиден)метил] бифенил-4-ил]метил-1Н-1,2,4-триазол; 5-бутил-3-(2-фторфенил)-1-[2'-[(2,4-диоксопирролидин-5(Z)-илиден)метил] бифенил-4-ил]метил-1Н-1,2,4-триазол; 5-бутил-3-(4-пиридил)-1-[2'-[(2,4-диоксопирролидин-5(Z)-илиден)метил]бифенил-4-ил]метил-1H-1,2,4-триазол; 3-бутил-3-(2-фурил)-1-[2'-[(2,4-диоксопирролидин-5(Z)-илиден) метил]бифенил-4-ил]метил-1H-1,2,4-триазол; 5-бутил-3-(тиофен-2-ил)-1-[2'-[(2,4-диоксопирролидин-5(Z)-илиден)метил] бифенил-4-ил]метил-1H-1,2,4-триазол.

В качестве конкретных соединений, относящихся к вышеуказанной формуле (I-b), можно указать следующую группу соединений: 1-[2'-[(2,4-диоксопирролидин-5(Z)-илиден)метил] бифенил-4-ил] метил-4Н-1,2,4-триазол; 3,5-дипропил-1-[2'-[(2,4-диоксопирролидин-5(Z)-илиден)метил] бифенил-4-ил]метил-4Н-1,2,4-триазол; 3,5-диизопропил-1-[2'-[(2,4-диоксопирролидин-5(Z)-илиден)метил] бифенил-4-ил]метил-4Н-1,2, 4-триазол; 5-бутил-3-циклопропил-1-[2'-[(2,4-диоксопирролидин-5(Z)-илиден) метил] бифенил-4-ил]метил-4Н-1,2,4-триазол; 3,5-дибутил-1-[2'-[(2,4-диоксопирролидин-5(Z)-илиден)метил] бифенил-4-ил]метил-4Н-1,2,4-триазол; 5-бутил-3-(1,1-дифторпропил)-1-[2'-[(2,4-диоксопирролидин-5(Z)-илиден)метил]бифенил-4-ил]метил-4Н-1,2,4-триазол; 5-бутил-3-фенил-1-[2'-[(2,4-диоксопирролидин-5(Z)-илиден)метил] бифенил-4-ил]метил-4Н-1,2,4-триазол; 5-бутил-3-фенил-(2-фенилэтил)-1-[2'-[(2,4-диоксопирролидин-5(Z)-илиден)метил]бифенил-4-ил]метил-4Н-1,2,4-триазол; 5-бутил-3-(4-фторфенил)-1-[2'-[(2,4-диоксопирролидин-5(Z)-илиден)метил] бифенил-4-ил]метил-4Н-1,2,4-триазол; 5-бутил-3-(2-фторфенил)-1-[2'-[(2,4-диоксопирролидин-5(Z)-илиден)метил] бифенил-4-ил]метил-4Н-1,2,4-триазол; 5-бутил-3-(4-пиридил)-1-[2'-[(2,4-диоксопирролидин-5(Z)-илиден) метил] бифенил-4-ил]метил-4Н-1,2,4-триазол; 5-бутил-3-(2-фурил)-1-[2'-[(2,4-диоксопирролидин-5(Z)-илиден) метил] бифенил-4-ил]метил-4Н-1,2,4-триазол; 5-бутил-3-(тиофен-2-ил)-1-[2'-[(2,4-диоксопирролидин-5(Z)-илиден)метил] бифенил-4-ил]метил-4Н-1,2,4-триазол.

В качестве конкретных соединений, относящихся к вышеуказанной формуле (I-с), можно указать следующую группу соединений: 1-[2'-[(4-гидрокси-2(5Н)-фуранон-5(Z)-илиден)метил] бифенил-4-ил]метил-1Н-1,2,4-триазол; 3,5-дипропил-1-[2'-[(4-гидрокси-2(5Н)-фуранон-5(Z)-илиден) метил] бифенил-4-ил]метил-3-Н-1,2,4-триазол; 3,5-диизопропил-1-[2'-[(4-гидрокси-2(5Н)-фуранон-5(Z)-илиден) метил]бифенил-4-ил]метил-1Н-1,2,4-триазол; 5-бутил-3-циклопропил-3-[2'-[(4-гидрокси-2(5Н)-фуранон-5(Z)-илиден)метил]бифенил-4-ил]метил-1Н-1,2,4-триазол; 3,5-дибутил-1-[2'-[(4-гидрокси-2(5Н)-фуранон-5(Z)-илиден)метил] бифенил-4-ил]метил-1Н-1,2,4-триазол; 5-бутил-3-(1,1-дифторпропил)-1-[2'-[(4-гидрокси-2(5Н)-фуранон-5(Z)-илиден)метил]бифенил-4-ил]метил-1Н-1,2,4-триазол; 5-бутил-3-фенил-1-[2'-[(4-гидрокси-2(5Н)-фуранон-5(Z)-илиден) метил]бифенил-4-ил]метил-1Н-1,2,4-триазол; 5-бутил-3-(2-фенилэтил)-1-[2'-[(4-гидрокси-2(5Н)-фуранон-5(Z)-илиден)метил]бифенил-4-ил]метил-1Н-1,2,4-триазол; 5-бутил-3-(4-фторфенил)-1-[2'-[(4-гидрокси-2(5Н)-фуранон-5(Z)-илиден)метил]бифенил-4-ил]метил-1Н-1,2,4-триазол; 5-бутил-3-(2-фторфенил)-1-[2'-[(4-гидрокси-2(5Н)-фуранон-5(Z)-илиден)метил]бифенил-4-ил]метил-1Н-1,2,4-триазол; 5-бутил-3-(4-пиридил)-1-[2'-[(4-гидрокси-2(5Н)-фуранон-5(Z)-илиден)метил]бифенил-4-ил]метил-1H-1,2,4-триазол; 5-бутил-3-(2-фурил)-1-[2'-[(4-гидрокси-2(5Н)-фуранон-5(Z)-илиден)метил] бифенил-4-ил]метил-1Н-1,2,4-триазол; 5-бутил-3-(тиофен-2-ил)-1-[2'-[(4-гидрокси-2(5Н)-фуранон-5(Z)-илиден)метил]бифенил-4-ил]метил-1Н-1,2,4-триазол.

В качестве конкретных соединений, относящихся к вышеуказанной формуле (I-d), можно указать следующую группу соединений: 1-[2'-[(4-гидрокси-2(5Н)-фуранон-5(Z)-илиден)метил] бифенил-4-ил]метил-4Н-1,2,4-триазол; 3,5-дипропил-1-[2'-[(4-гидрокси-2(5Н)-фуранон-5(Z)-илиден) метил] бифенил-4-ил]метил-4Н-1,2,4-триазол; 3,5-диизопропил-1-[2'-[(4-гидрокси-2(5Н)-фуранон-5(Z)-илиден) метил]бифенил-4-ил]метил-4Н-1,2,4-триазол; 5-бутил-3-циклопропил-1-[2'-[(4-гидрокси-2(5Н)-фуранон-5(Z)-илиден)метил]бифенил-4-ил]метил-4Н-1,2,4-триазол; 3,5-дибутил-1-[2'-[(4-гидрокси-2(5Н)-фуранон-5(Z)-илиден)метил] бифенил-4-ил]метил-4Н-1,2,4-триазол; 5-бутил-3-(1,1-дифторпропил)-1-[2'-[(4-гидрокси-2(5Н)-фуранон-5(Z)-илиден)метил]бифенил-4-ил]метил-4Н-1,2,4-триазол; 5-бутил-3-фенил-1-[2'-[(4-гидрокси-2(5Н)-фуранон-5(Z)-илиден) метил]бифенил-4-ил]метил-4Н-1,2,4-триазол; 5-бутил-3-(2-фенилэтил)-1-[2'-[(4-гидрокси-2(5Н)-фуранон-5(Z)-илиден)метил]бифенил-4-ил]метил-4Н-1,2,4-триазол; 5-бутил-3-(4-фторфенил)-1-[2'-[(4-гидрокси-2(5Н)-фуранон-5(Z)-илиден)метил]бифенил-4-ил]метил-4Н-1,2,4-триазол; 5-бутил-3-(2-фторфенил)-1-[2'-[(4-гидрокси-2(5Н)-фуранон-5(Z)-илиден)метил]бифенил-4-ил]метил-4Н-1,2,4-триазол; 5-бутил-3-(4-пиридил)-1-[2'-[(4-гидрокси-2(5Н)-фуранон-5(Z)-илиден)метил]бифенил-4-ил]метил-4Н-1,2,4-триазол; 5-бутил-3-(2-фурил)-1-[2'-[(4-гидрокси-2(5Н)-фуранон-5(Z)-илиден)метил] бифенил-4-ил]метил-4Н-1,2,4-триазол; 5-бутил-3-(тиофен-2-ил)-1-[2'-[(4-гидрокси-2(5Н)-фуранон-5(Z)-илиден)метил]бифенил-4-ил]метил-4Н-1,2,4-триазол.

Вышеуказанные соединения по настоящему изобретению могут быть преобразованы обычным методом в соль с физиологически приемлемой кислотой или основанием, например соль с неорганической кислотой, такая как гидрохлорид, сульфат или нитрат; соль с органической кислотой, такая как ацетат, оксалат, сукцинат или малеат; соль со щелочным металлом, такая как соль натрия или соль калия; или соль со щелочноземельным металлом, такая как соль кальция.

Общий способ синтеза Соединения по данному изобретению могут быть синтезированы, например, в соответствии со следующим способом, показанным на схемах 1 и 2 (см. в конце описания). В следующем далее описании номера 1-19, данные соединениям, относятся соответственно к каждому соединению на схемах I и II, имеющему этот номер. Кроме того, обозначения (a)-(k), данные соединениям, относятся соответственно к соединениям, имеющим эти обозначения, заместители R¹ и R² которых показаны далее.

R¹ - R² а: н-С₃Н₇ - н-С₃Н₇ b: изо-С₃Н₇ - изо-С₃Н₇ с: Циклопропил - н-C₄H₉ d: н-C₄H₉ - н-C₄H₉ е: Фенил - н-C₄H₉ f: 2-Фенилэтил - н-C₄H₉ g: 4-Фторфенил - н-C₄H₉ h: 2-Фторфенил - н-C₄H₉ i: Пиридин-4-ил - н-C₄H₉ j: Фуран-2-ил - н-C₄H₉ k: Тиофен-2-ил - н-C₄H₉ Как показано на схеме 1, соединения по данному изобретению (соединения 1 и 2) могут быть синтезированы алкилированием 3,5-ди-замещенного-1Н-1,2,4-триазола (соединение 5) и 4-бромметил-2'-цианобифенила (соединение 6). Симметричные и асимметричные триазолы (соединения 5a-5k) могут быть получены с высоким выходом нагреванием ацилгидразона (соединение 3) и этиламинокарбоксилата (соединение 4). Соединения 5a-5k подвергают взаимодействию с соединением 6 в N,N-диметилформамиде (ДМФ) в присутствии NaH при комнатной температуре с получением соединения 7. Асимметричные триазолы (соединения 5с, 5e-5h, 5j и 5k) образуют также позиционные изомеры (соединение 8). Большинство позиционных изомеров могут быть легко разделены с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, и стереоструктуру каждого изомера определяют на основе того факта, что главным продуктом обычно является соединение 7, и на основе спектра двумерного ядерного эффекта Оверхаузера (two-dimensional nuclear Overhauser effect spectra) (NOESY). Изомеры, которые не могут быть разделены, используют для последующего взаимодействия в виде смеси.

Соединение 7 подвергают взаимодействию с диизобутилалюминийгидридом с получением соответствующего соединения 9, которое используют в качестве промежуточного соединения, общего для целевых соединений 1 и 2.

Раствор соединения 9 и 4-метокси-2-пирролидона (соединение 10) в этаноле обрабатывают щелочью с получением соединения 11. Конфигурацию соединения 11 определяют на основании NOE между ОМе и 5-илиден Н в ¹H-ЯМР спектре. Окончательно соединение O-деметилируют с помощью НВr с получением целевого соединения 1, имеющего (Z)-5-илиденовую структуру.

Соединение 2, тетронокислое производное соединения 1, получают взаимодействием соединения 9 с 4-метокси-2-фураноном (соединение 12). Однако в противоположность взаимодействию с вышеуказанным пирролидоном (соединение 10) получают продукт альдольного взаимодействия (соединение 13) реакцией соединений 9 и 12. Это соединение O-мезилируют и затем обрабатывают 1,8-диазабицикло[5.4.0] ундец-7-еном (ДБУ) для дегидратации. В большинстве случаев это взаимодействие приводит к образованию смеси соединения 14 и его (Е)-изомера, но его стереоселективность очень высока (>90:10). Соединение 14 и его (Е)-изомер O-деметилируют взаимодействием с литий-2-пропантиолатом в N, N'-диметилпропиленмочевине (ДМПИ) при комнатной температуре с получением той же самой (Z)-5-илидентетроновой кислоты (соединение 2). По данным ИК и ¹H-ЯМР спектра определено, что соединение 2 имеет структуру 4-гидроксифуранона, которая показана на схеме 1, вместо структуры 2,4-диокси, которая является таутомером.

Поскольку для соединений 1d и 2d наблюдался различный антагонизм по отношению к рецептору ангиотензина II, настоящие 4Н-1,2,4-триазольные соединения 19а и 19b также были синтезированы в соответствии со следующей схемой. Ключевое промежуточное соединение 1-(2'-цианобифенил-4-метил)триазол (соединение 17) получают конденсацией ацилгидразона (соединение 15) и 4-амин ометил-2'-цианобифенила (соединение 16). Целевые соединения 19а и 19b получают из соединения 17 с помощью вышеуказанного способа для получения соединений 1 и 2 из соединения 7.

Соединения настоящего изобретения имеют низкую токсичность и высокую безопасность. Основываясь на антагонизме к ангиотензину II, они сильно подавляют сосудосуживающее и гипотензивное действие ангиотензина II, таким образом снижая кровяное давление у животных, в частности у млекопитающих, таких как люди, собаки, обезьяны, кролики и крысы. Таким образом, настоящие соединения эффективны в качестве терапевтических агентов при гипертензии и других заболеваниях, связанных с ангиотензином II, конкретно при гипертензии, такой как простая, почечная или реноваскулярная гипертензия, и заболеваниях кровеносной системы, включая сердечную недостаточность.

Таким образом, данное изобретение относится к медицинской композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения антагониста рецептора ангиотензина II и приемлемый с медицинской точки зрения носитель и/или разбавитель, где соединение антагонист рецептора ангиотензина II выбрано из соединения формулы (I) или его приемлемых с медицинской точки зрения солей.

Конкретно данное изобретение относится к терапевтическому агенту при заболевании кровеносной системы, таком как гипертензия и сердечная недостаточность, содержащему соединение формулы (I) и его приемлемые с медицинской точки зрения соли.

Когда настоящее соединение используется как лекарственное средство, настоящее соединение вводится перорально или парентерально. Доза зависит от заболевания, симптомов, реципиента и способа введения, но если соединение вводится в качестве лекарственного средства при острой простой гипертензии, то введение предпочтительно осуществляют один или три раза в день, так, чтобы общее количество введенного лекарства составляло около 1-1000 мг при пероральном введении, в то время как для инъекций нормальным является количество от 0,1 до 100 мг/кг.

Если такое лекарственное средство может быть приготовлено в виде препарата для перорального введения, то к основному компоненту добавляют соответствующий фармакологически приемлемый наполнитель и носитель с получением таблеток, порошка, гранул или капсул в соответствии с обычными способами. Носители, которые могут использоваться в данном изобретении, включают лактозу, сахарозу, кукурузный крахмал, глюкозу, целлюлозу, сложные эфиры целлюлозы, порошки крахмала, декстрин, пектин, желатин, аравийскую камедь, полиэтиленгликоль, диоксид кремния, тальк, силикагель, альгинат натрия, цитрат натрия, стеарат натрия, оксид магния, фосфат натрия, сульфат натрия, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт и пропиленгликоль. Кроме того, если требуется, могут использоваться порошок какао, масло перечной мяты, ароматическая кислота или порошок циннамона. В дополнение в качестве компонента, контролирующего скорость выделения активного вещества, может использоваться гидроксипропилметилцеллюлоза.

Если инъекцию готовят в виде препарата для парентерального введения, то вышеуказанный носитель и разбавитель или растворитель могут быть добавлены к основному компоненту, как требуется для получения внутривенной, подкожной или внутримышечной инъекции, используя обычные способы. Разбавитель или растворитель, которые могут использоваться в данном изобретении, включают воду, этанол, кукурузное масло, хлопковое масло, арахисовое масло, кунжутное масло, бензиловый спирт, солевой раствор и/или различные буферы, Polysolvate 80, полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат и макроголь. Более того, сульфит натрия, параоксибензойная кислота и ее эфиры или сорбиновая кислота могут быть добавлены в качестве стабилизатора.

Предпочтительный способ выполнения изобретения Данное изобретение подробно описано в ссылочных примерах, примерах, примерах испытаний и примерах препаративных форм, но, конечно, это не ограничивает данное изобретение.

В следующих примерах точку плавления измеряли с помощью микроприбора Yanagimoto для измерения точки плавления, и все значения точек плавления нескорректированы. Точку кипения определяли на дистилляционном аппарате Kugelrohr. ¹H-HMP спектр определяли на приборах ядерно-магнитного резонанса Varian Gemini-300, Varian Unity plus-500 и в качестве внутреннего стандарта использовали Me₄Si или СНСl₃ (7,26). Для обозначения формы сигналов использовали следующие аббревиатуры: с = синглет, д = дуплет, т = триплет, кв = квартет, м = мультиплет, шир. = широкий. Масс-спектрометрия бомбардировки электронами (EI-MC) и масс-спектрометрия высокого разрешения (ВРМС) были выполнены с помощью Jeol JMS-AX505HAD. Спектры ИК были измерены с помощью инфракрасного спектроскопического анализатора PERKIN ELMER 1600 Fourier transform (FT). Колоночную хроматографию проводили, используя силикагель Fuji-Davison BW-200 (150-325 меш) и силикагель 60 Е. Merk 9385 (230-400 меш). Обработанный 1% KH₂PO₄ силикагель получают погружением силикагеля 60 Е. Merk 9385 (230-400 меш) в водный раствор 1% КН₂РO₄ и сушкой раствора. Пластинка для ТСХ анализа покрыта силикагелем Е. Merk 60F-254 (0,25 мм). Ацилгидразин (соединение 3) получают взаимодействием сложного эфира с гидразином и этилимино-карбоксилат (соединение 4) получают из гидрохлорида соединения 4, который получен взаимодействием нитрила с сухим НС1 в этиловом спирте.

(Ссылочный пример 1) Синтез промежуточного соединения 5d: 3,5-дибутил-1Н-1,2,4-триазол В атмосфере азота соединение 3d (4,00 г, 34,5 ммоль) добавляли к раствору (50 мл) соединения 4d (4,45 г; 34,5 ммоль) в абсолютном этаноле и смесь нагревали и кипятили с обратным холодильником. Затем спустя 5 часов в смесь добавляли 4,45 г (34,5 ммоль) соединения 4d, спустя 25 часов добавляли 1,12 г (8,7 ммоль) соединения 4d и смесь нагревали в течение 28 часов. После этого взаимодействия при нагревании реакционную жидкость упаривали при пониженном давлении и остаток подвергали колоночной хроматографии (силикагель 90 г, гексан/этилацетат = 3:2) с получением белого твердого продукта 5d (5,53 г; выход: 85%).

Т. кип. 112-115^oС /0,45 Торр (59,9949 Па), т. пл. 42-43^oС (лит. 50,5-51,5^oС) (после перекристаллизации из гексан/изо-Рr₂О), R_f=0,35 (гексан/этилацетат= 1: 2), ¹Н-ЯМР (300 МГц, СDСl₃) : 0,91 (6Н, т, J=7,6 Гц, Me), 1,37 (4Н, кв.т, J=7,6 Гц, СН₂Ме), 1,71 (4Н, тт, J=7, 6 Гц, CH₂Et), 2,73 (4Н, т, J=7,6 Гц, CH₂Pr).

Элементный анализ: C₁₀H₁₉N₃. Вычислено: С 66,26; Н 10,56; N 23,18. Найдено: С 66,38; Н 10,68; N 23,24.

Другие 1Н-1,2,4-триазольные соединения 5а, 5b, 5с, 5е, 5f, 5g, 5h, 5i, 5j и 5k были получены таким же образом, как описано выше. Их выходы и физические свойства показаны ниже.

Соединение 5а: 3,5-дипропил-1Н-1,2,4-триазол Выход: 91%, т. кип. 103-106^oС/0,47 Торр (59,9949 Па), т. пл. 62^oС (лит. 69-70^oС), ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) : 0,96 (6Н, т, J=7,5 Гц, Me), 1,76 (4Н, кв.т, J=7,5 Гц, CH₂Me), 2,71 (4Н, т, J=7,5 Гц, CH₂Et) Элементный анализ: C₈H₁₅N₃. Вычислено: С 62,71; Н 9,87; N 27,42. Найдено: С 62,67; Н 9,97; N 27,72 Соединение 5b: 3,5-диизопропил-1Н-1,2,4-триазол Выход: 82%, бесцветные игольчатые кристаллы из изо-Рr₂О, т. кип. 140^oС, ¹Н-ЯМР (300 МГц, СDСl₃) : 1,33 (12Н, д, J=7,1 Гц, Me), 3,08 (2Н, кв. кв, J= 7,1 Гц, CH₂Me) Элементный анализ: C₈H₁₅N₃. Вычислено: С 62,71; Н 9,87; N 27,42. Найдено: С 62,82; Н 9,90; N 27,55 Соединение 5с: 5-бутил-3-циклопропил-1Н-1,2,4-триазол Выход: 80%, бесцветные игольчатые кристаллы из изо-Рr₂O, т. пл. 65^oС, ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) : 0,87 (3Н, т, J=7,1 Гц, Me), 0,90-0,99 (4Н, м, циклопропанСН₂), 1,34 (2Н, кв.т, J=7,1 Гц, СН₂Ме), 1,66 (2Н, тт, J=7,1 Гц, CH₂Et), 1,98 (1Н, м, циклопропил-Н), 2,68 (2Н, т, J=7,1 Гц, СН₂Рr) Элементный анализ: C₉H₁₅N₃. Вычислено: С 65,42; Н 9,15; N 25,43. Найдено: С 65,25; Н 9,07; N 25,35 Соединение 5е: 5-бутил-3-фенил-1Н-1,2,4-триазол Выход: 52%, бесцветные игольчатые кристаллы из изо-Рr₂О, т. пл. 85-86^oС, ¹Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) : 0,86 (3Н, т, J=7,5 Гц, Me), 1,31 (2Н, кв.т, J= 7,5 Гц, СН₂Ме), 1,69 (2Н, тт, J=7,5 Гц, CH₂Et), 2,75 (2Н, т, J=7,5 Гц, СH₂Pr), 7,37-7,40 (3Н, м, АrН), 7,99-8,02 (2Н, м, АrН) Элементный анализ: C₁₂H₁₅N₃. Вычислено: С 71,61; Н 7,51; N 20,88. Найдено: С 71,56; Н 7,46; N 21,18 Соединение 5f: 3-бутил-3-(2-фенилэтил)-1Н-1,2,4-триазол Выход: 97%, т. кип. 141-144^oС/0,47 Торр, т. пл. 58-60^oС, ¹Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) : 0,93 (3Н, т, J=7,5 Гц, Me), 1,38 (2Н, кв.т, J=7,5 Гц, СН₃Ме), 1,73 (2Н, тт, J=7,5 Гц, CH₂Et), 2,75 (2Н, т, J=7,5 Гц, CH₂Pr), 3,05 (4Н, с, фенилэтил), 7,17-7,30 (5Н, м, АrН) Элементный анализ: C₁₄H₁₉N₃. Вычислено: С 73,33; Н 8,35; N 18,32. Найдено: С 73,27; Н 8,43; N 18,54 Соединение 5g: 5-бутил-3-(4-фторфенил)-1Н-1,2,4-триазол Выход: 68%, бесцветные игольчатые кристаллы из изо-Рr₂О, т. пл. 93-94^oС, ¹H-ЯМР (300 МГц, СDСl₃) : 0,92 (3Н, т, J=7,6 Гц, Me), 1,39 (2Н, кв.т, J=7,6 Гц, СН₂Ме), 1,75 (2Н, тт, J=7,6 Гц, CH₂Et), 2,81 (2Н, т, J=7,6 Гц, СН₂Рr), 7,11 (2Н, т, J=8,8 Гц, АrН), 8,02 (2Н, дд, J=8,8, 5,5 Гц, АrН) Элементный анализ: C₁₂H₁₄N₃F. Вычислено: С 65,74; Н 6,44; N 19,16. Найдено: С 65,84; Н 6,48; N 19,39 Соединение 5h: 5-бутил-3-(2-фторфенил)-1Н-1,2,4-триазол Выход: 79%, бесцветное масло, т. кип. 208-210^oС/0,9 Торр, ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) : 0,94 (3Н, т, J=7,6 Гц, Me), 1,42 (2Н, кв.т, J=7,6 Гц, СН₂Ме), 1,78 (2Н, тт, J=7,6 Гц, CH₂Et), 2,83 (2Н, т, J=7,6 Гц, СН₂Рr), 7,19 (1H, т, J= 7,7 Гц, АrН), 7,25 (1H, д, J=7,7 Гц, АrН), 7,41 (1H, т, J=7,7 Гц, АrН), 8,19 (1H, т, J=7,7 Гц, АrН) Элементный анализ: C₁₂H₁₆N₃F. Вычислено: С 65,74; Н 6,44; N 19,16. Найдено: С 65,64; Н 6,47; N 19,45 Соединение 5i: 5-бутил-3-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,4-триазол Выход: 55%, бесцветные игольчатые кристаллы из изо-Рr₂O, т. пл. 108-109^oС, ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) : 0,94 (3Н, т, J=7,6 Гц, Me), 1,42 (2Н, кв. т, J=7,6 Гц, СН₂Ме), 1,80 (2Н, тт, J=7,6 Гц, CH₂Et), 2,89 (2Н, т, J=7,6 Гц, СН₂Рr), 8,03 (2Н, дд, J= 4,5, 1,7 Гц, АrН), 8,71 (2Н, дд, J=4,5, 1,7 Гц, АrН), 13,00 (1H, шир.с, NH) Элементный анализ: C₁₁H₁₄N₄. Вычислено: С 65,32; Н 6,98; N 27,70. Найдено: С 65,03; Н 6,84; N 27,91 Соединение 5j: 3-бутил-3-(фуран-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол Выход: 95%, пластинчатые кристаллы из AcOEt, т. пл. 73-74^oС, ¹H-ЯМР (300 МГц, СDСl₃) : 0,91 (3Н, т, J=7,6 Гц, Me), 1,38 (2Н, кв.т, J=7,6 Гц, СН₂Ме), 1,76 (2Н, тт, J=7,6 Гц, CH₂Et), 2,83 (2Н, т, J=7,6 Гц, СН₂Рr), 6,51 (1Н, дд, J=3,4, 1,7 Гц, АrН), 6,99 (1Н, дд, J=3,4, 0,6 Гц, АrН), 7,49 (1Н, дд, J=1,7, 0,6 Гц, АrН) Элементный анализ: C₁₀H₁₃N₃O. Вычислено: С 62,81; Н 6,85; N 21,97. Найдено: С 63,01; Н 6,87; N 22,26 Соединение 5k: 5-бутил-3-(тиофен-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол Выход: 74%, пластинчатые кристаллы из изо-Рr₂О, т. пл. 60-61^oС, ¹H-ЯМР (300 МГц, СDСl₃) : 0,90 (3Н, т, J=7,6 Гц, Me), 1,37 (2Н, кв.т, J=7,6 Гц, СН₂Ме), 1,73 (2Н, тт, J=7,6 Гц, CH₂Et), 2,79 (2Н, т, J=7,6 Гц, СН₂Рr), 7,08 (1Н, дд, J=5,1, 3,7 Гц, АrН), 7,34 (1Н, дд, J=5,1, 1,1 Гц, АrН), 7,64 (1Н, дд, J=3,7, 1,1 Гц, АrН) Элементный анализ: C₁₀H₁₃N₃S. Вычислено: С 57,94; Н 6,32; N 20,27. Найдено: С 57,83; Н 6,42; N 20,38 (Ссылочный пример 2) Синтез промежуточного соединения 7d: 3,5-дибутил-1-[2'-цианобифенил-4-ил)метил-1Н-1,2,4-триазол К безводному ДМФ (5 мл) добавляли в атмосфере азота NaH (60%) (96 мг, 2,4 ммоль) и в эту смесь, которая охлаждалась на бане с ледяной водой, добавляли по каплям раствор соединения 5d (0,43 г, 2 ммоль) в безводном ДМФ (4 мл). Спустя двадцать минут к смеси добавляли раствор 4-бромметил-2'-цианобифенила (соединение 6) (0,82 г, 3 ммоль) в безводном ДМФ (4 мл) и баню с ледяной водой убирали. Смесь перемешивали при комнатной температуре 2 часа и добавляли в реакционную жидкость насыщенный водный раствор NH₄Cl (10 мл) с последующей экстракцией Et₂O (60 мл 2). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (30 мл 2) и сушили над сульфатом магния. И затем фазу упаривали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии (силикагель 47 г, гексан/этилацетат = 1:1) с получением бесцветного маслянистого вещества 7d (0,63 г, 85%).

R_f= 0,47 (гексан/этилацетат = 1:1), ИК (чистый): 2224 см^-1, ¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) : 0,89, 0,93 (каждый 3Н, т, J=7,6 Гц, Me), 1,35, 1,39 (каждый 2Н, кв. т, J= 7,6 Гц, CH₂Et), 1,67, 1,73 (каждый 2Н, тт, J=7,6 Гц, CH₂Et), 2,96, 2,70 (каждый 2Н, т, J=7,6 Гц, СН₂Рr), 5,30 (2Н, с, N₁-CH₂), 7,24 (2Н, д, J= 8,4 Гц, АrН-3, 5), 7,44 (1Н, тд, J=7,7 Гц, ArH-4'), 7,47 (1Н, ддд, J= 7,7, 1,2, 0,5 Гц, АrН-6'), 7,53 (2Н, д, J=8,4, ArH-2, 6), 7,64 (1Н, тд, J= 7,7, 1,4 Гц, ArH-5'). 7,76 (1Н, ддд, J=7,7, 1,4, 0,5 Гц, АrН-3'), МС m/z 372 (М⁺), 343, 329, 192 (основные пики) Элементный анализ: C₂₄H₂₈N₄. Вычислено: С 77,38; Н 7,58; N 15,04. Найдено: С 77,12; Н 7,55; N 14,92 Другие 1-(2'-цианобифенил-4-ил)метил-1H-1,2,4-триазольные соединения 7а, 7b, 7с, 7е, 7f, 7g, 7h, 7i, 7j и 7k были получены таким же образом, как описано выше. Их выход и физические свойства показаны ниже. Для изомеров 8с и 8e-8k ¹H-ЯМР спектр показал, что пик CH₂Pr сдвинут в область слабого магнитного поля (<0,44 мд).

Соединение 7а: 3,5-дипропил-1-(2'-цианобифенил-4-ил)метил-1Н-1,2,4-триазол Выход: 94%, масло, элементный анализ: C₂₂H₂₄N₄. Вычислено: С 76,71; Н 7,02; N 16,27. Найдено: С 76,76; Н 7,06; N 16,23 Соединение 7b: 3,5-диизопропил-1-[2'-цианобифенил-4-ил)метил-1Н-1,2,4-триазол Выход: 99%, игольчатые кристаллы, полученные перекристаллизацией из изо-Рr₂О, т. пл. 71-72^oС, элементный анализ: C₂₂H₂₄N₄. Вычислено: С 76,71; Н 7,02; N 16,27. Найдено: С 76,62; Н 7,25; N 16,13.

Соединение 7с: 5-бутил-3-циклопропил-1-(2'-цианобифенил-4-ил)метил-1Н-1,2,4-триазол Выход: 49% (отношение изомеров соединения 7с/соединения 8с=60:40), масло, элементный анализ: C₂₃H₂₄N₄. Вычислено: С 77,50; Н 6,79; N 15,72. Найдено: С 77,25; Н 6,82; N 15,74.

Соединение 7е: 5-бутил-3-фенил-1-(2'-цианобифенил-4-ил)метил-1Н-1,2,4-триазол Выход: 58% (отношение изомеров соединения 7е/соединения 8е=78:22), игольчатые кристаллы, полученные перекристаллизацией из изо-Рr₂О, т. пл. 74-75^oС, элементный анализ: С₂₆Н₂₄N₄. Вычислено: С 79,56; Н 6,16; N 14,27. Найдено: С 79,28; Н 6,12; N 14/42.

Соединение 7f: 3-бутил-3-(2-фенилэтил)-1-(2'-цианобифенил-4-ил)метил-1Н-1,2,4-триазол Выход: 52% (отношение изомеров соединения 7f/соединения 8f=53:46), масло, элементный анализ: C₂₈H₂₈N₄. Вычислено: С 79,97; Н 6,71; N 13,32. Найдено: С 79,88; Н 6,72; N 13,09.

Соединение 7g: 5-бутил-3-(4-фторфенил)-1-(2'-цианобифенил-4-ил)метил-1Н-1,2,4-триазол Выход: 91% (отношение изомеров соединения 7g/соединения 8g=92:8), игольчатые кристаллы, полученные перекристаллизацией из изо-Рr₂О, т. пл. 109-110^oС, элементный анализ: C₂₆H₂₃N₄F. Вычислено: С 76/08; Н 5,65; N 13,65. Найдено: С 75,87; Н 5,47; N 13,35.

Соединение 7h: 5-бутил-3-(2-фторфенил)-1-(2'-цианобифенил-4-ил)метил-1Н-1,2,4-триазол Выход: 69% (отношение изомеров соединения 7h/соединения 8h=89:11), игольчатые кристаллы, полученные перекристаллизацией из изо-Рr₂O, т. пл. 81^oС, элементный анализ: С₂₆Н₂₃N₄F. Вычислено: С 76,08; Н 5,65; N 13,65. Найдено С 76,00; Н 5,48; N 13,39.

Соединение 7i: 5-бутил-3-(пиридин-4-ил)-1-(2'-цианобифенил-4-ил)метил-1Н-1,2, 4-триазол Выход: 46%, игольчатые кристаллы, полученные перекристаллизацией из изо-Рr₂О, т. пл. 138-139^oС, элементный анализ: С₂₅Н₂₃N₅. Вычислено: С 76,31; Н 5,89; N 17,80. Найдено: С 76,08; Н 5,83; N 17,74.

Соединение 7j: 3-бутил-3-(фуран-2-ил)-1-(2'-цианобифенил-4-ил) метил-1Н-1,2,4-триазол Выход: 62% (отношение изомеров соединения 7j/соединения 8j=70:30), пластинчатые кристаллы, полученные перекристаллизацией из изо-Рr₂О, т. пл. 77,5-78,5^oС, элементный анализ: С₂₄Н₂₂N₄O. Вычислено: С 75,37; Н 5,80; N 14,65. Найдено: С 75,35; Н 5,59; N 14,72.

Соединение 7k: 5-бутил-3-(тиофен-2-ил)-1-(2'-цианобифенил-4-ил)метил-1H-1,2,4-триазол Выход: 86% (отношение изомеров соединения 7k/соединения 8k=88:12), игольчатые кристаллы, полученные перекристаллизацией из изо-Рr₂О, т. пл. 73-74^oС, элементный анализ: C₂₄H₂₂N₄S. Вычислено: С 72,33; Н 5,56; N 14,06. Найдено: С 72,09; Н 5,32; N 14,06.

(Ссылочный пример 3) Синтез промежуточного соединения 9d: 3,5-дибутил-1-(2'-формилбифенил-4-ил)метил-1H-1,2,4-триазол Соединение 7d (4,1 г, 11 ммоль) растворяли в безводном CH₂Cl₂ (80 мл) в атмосфере азота. В смесь, которая перемешивалась и охлаждалась до -80^oС, добавляли по каплям 0,98 М раствор гексана (28 мл, 27 ммоль) в изо-Вu₂АlH и спустя 1 час реакционную жидкость выливали в смесь уксусной кислоты (20 мл) и льда (20 г), к которой затем добавляли 1н. НСl (20 мл). После одного часа перемешивания органическую фазу отделяли и промывали насыщенным водным раствором NаНСО₃ (50 мл 2) и затем насыщенным солевым раствором (50 мл 1). После сушки над сульфатом магния органическую фазу упаривали при пониженном давлении и остаток подвергали колоночной хроматографии (силикагель 90 г, гексан/этилацетат = 1:1) с получением бесцветного маслянистого соединения 9d (3,84 г; выход: 93%).

R_f= 0,47 (гексан/этилацетат - 1:1), ИК (чистый): 1773, 1745 см^-1, ¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) : 0,90, 0,94 (каждый 3Н, т, J=7,6 Гц, Me), 1,36, 1,40 (каждый 2Н, кв. т, J=7,6 Гц, СН₂Ме), 1,67, 1,74 (каждый 2Н, тт, J=7,6 Гц, CH₂Et), 2,69, 2,71 (каждый 2Н, т, J=7,6 Гц, CH₂Pr), 5,32 (2Н, с, N₁-CH₂), 7,23 (2Н, д, J= 8,4 Гц, ArH-3, 5), 7,36 (2Н, д, J=8,3 Гц, ArH-2, 6), 7,41 (1H, д, J=7,9 Гц, АrН-6'), 7,51 (1Н, дд, J=7,6, 7,5 Гц, ArH-4'), 7,64 (1H, дд, J= 7,9, 7,5 Гц, АrН-5'), 8,02 (1H, д, J=7,6 Гц, ArH-3'), 9,95 (1H, с, CRO), EI-MC m/z: 375 (M⁺), 346, 333 (основные пики), 195, 167, 165, HR-MSm/z. Вычислено: C₂₄H₂₉N₃O (M⁺): 375, 2311. Найдено: 375, 2306.

Другие 1-(2'-формилбифенил-4-ил)метил-1H-1,2,4-триазольные соединения 9а-9с и 9e-9k получали из соответствующих нитрильных соединений, используя способ восстановления, подобный описанному выше, и затем подвергали колоночной хроматографии на силикагеле для следующего взаимодействия.

(Пример 1) Синтез соединения 1d: 3,5-дибутил-1-[2'-[(2,4-диоксопирролидин-5(Z)-илиден)метил] бифенил-4-ил]метил-1Н-1,2,4-триазол Соединение 9d (405 м