Новые циклоалкильные производные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина

Новые циклоалкильные производные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина

Реферат

 

В предлагаемом изобретении описываются циклоалкильные производные формулы 1, R¹-Y-A-B-D-E-F-G, в которой R¹, Y, A, B, D, E, F и G имеют указанное в формуле изобретения значение, их получение и применение в качестве лекарственных средств. Заявленные соединения применяют в качестве антагонистов рецептора витронектина и ингибиторов резорбции костей. 2 с. и 6 з.п. ф-лы.

Предметом изобретения являются соединения формулы I, а также их физиологически приемлемые соли и фармацевтические составы, содержащие такие соединения, их получение и использование в качестве лекарственных средств, в частности в качестве ингибиторов резорбции кости, наступившей вследствие остеокластов, в качестве ингибиторов опухолевого роста и образования метастазов опухоли, в качестве ингибиторов воспаления, для лечения или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, таких как артериосклероз или рестеноз, для лечения или профилактики нефропатии и ретинопатии, как, например, диабетической ретинопатии, а также в качестве антагонистов рецептора витронектина для лечения и профилактики заболеваний, которые обусловлены взаимодействием между рецепторами витронектина и их лигандами в процессах клетка-клетка или клетка-матрица. Далее, изобретение касается применения соединений формулы I, а также их физиологически приемлемых солей и фармацевтических составов, содержащих такие соединения, в качестве лекарственных средств для профилактики или лечения заболеваний, которые, по меньшей мере частично, обусловлены нежелательной степенью резорбции кости, ангиогенезом или пролиферацией клеток гладкой мускулатуры сосудов.

Кости человека подвержены непрерывному динамическому процессу реконструкции, который включает в себя резорбцию кости и образование костной ткани. Эти процессы определяются типами клеток, которые специализируются на этом. Образование костной ткани основано на отложении костной матрицы вследствие остеобластов, резорбция кости основана на деструкции костной матрицы вследствие остеокластов. Многочисленные костные заболевания связаны с нарушением равновесия между процессом образования и резорбцией костной ткани. Остеопороз характеризуется утратой костной матрицы. Остеокласты в состоянии активности - это многоядерные клетки с диаметром до 400 мкм, которые удаляют костную матрицу. Остеокласты в состоянии активности образуют отложения на поверхности костной матрицы и выделяют протеолитические энзимы и кислоты в так называемую "герметичную зону", зону между их клеточной мембраной и костной матрицей. Кислое окружение и протеазы влияют на разложение кости.

Соединения формулы I по изобретению ингибируют резорбцию кости, возникшую как следствие остеокластов. Костные заболевания, против которых могут использоваться соединения по изобретению, - это прежде всего остеопороз, гиперкальциемия, остеопения, например, вызванная метастазами, заболеваниями зубов, гиперпаратиреоидизмом, периартекулярными эрозиями при ревматоидном артрите и болезни Педжета.

Далее, соединения формулы I могут использоваться для облегчения, предотвращения или лечения костных заболеваний, которые вызваны глюкокортикоидной, стероидной или кортико-стероидной терапией или же недостатком полового гормона (гормонов). Все эти заболевания отличаются утратой кости, обусловленной отсутствием равновесия между процессом образования костной ткани и процессом ее разрушения.

Исследования показали, что отложение остеокластов на костях управляется интегрин-рецепторами на поверхности клеток остеокластов.

Интегрины являются суперсемейством рецепторов, к которым, кроме всего прочего, относится рецептор фибриногена _11b3 на тромбоцитах и рецептор витронектина _v3. Рецептор витронектина _v3 является мембраноустойчивым гликопротеином, который экспримируется на поверхность ряда клеток, таких как эндотелиальные клетки, клетки гладкой мускулатуры сосудов, остеокласты и опухолевые клетки. Рецептор _v3 витронектина, который экспримируется на мембране остеокластов, управляет процессом отложения на костях и процессом резорбции костей и способствует, таким образом, остеопорозу.

При этом _v3 привязывает к протеинам костной матрицы, как остеопонтину, костному сиалопротеину и тромбоспонтину, которые содержат трипептидный фрагмент Arg-Gly-Asp (или RGD).

Хортон и сотрудники описывают RGD-пептиды и антивитронектиновый рецептор антител (23С6), которые ингибируют разложение зубов вследствие остеокластов и миграцию остеокластов (Хортон и сотр., Exp.Cell.Res., 1991, 195, 368). Сато и сотр. описывают в J.Cell Biol, 1990, 111, 1713 эхистатин, RGD-пептид из яда змей, в качестве потенциального ингибитора резорбции костей в культуре ткани и в качестве ингибитора прикрепления остеокластов к костям. Фишер и сотр. (Endocrinology, 1993, 132, 1411) смогли продемонстрировать на крысе, что эхистатин задерживает развитие резорбции костей также in vivo.

Рецептор витронектина _v3 на человеческих клетках гладкой мускулатуры аорты стимулирует миграцию этих клеток в неоинтиму, что в конце концов ведет к артериосклерозу и рестенозу после ангиопластики (Браун и сотр., Cardiovascular Res., 1994, 28, 1815).

Далее соединения формулы I могут служить носителями биологически активных веществ для целенаправленной транспортировки биологически активного вещества к месту действия (Targeted Drug Delivery, R.C.Juliano, Handbook of Experimental Pharmacology, vol.100, Ed. Born, G.V.R. et al., Springer Verlag). Под биологически активными веществами понимают такие, которые могут использоваться для лечения названных выше болезней.

Брук с сотрудниками (Cell, 1994, 79, 1157) показывают, что антитела могут вызывать уменьшение опухолей, направленное против _v3 или _v3 - антагонистов, индуцируя апоптоз клеток кровеносных сосудов во время ангиогенеза. Херш с сотрудниками (Science, 1995, 270, 1500) описывают анти _v3 -антитела или _v3 -антагонисты, которые ингибируют в глазу крысы индуцированные bFGF процессы ангиогенеза, что терапевтически могло бы быть полезным при лечении ретинопатий.

В заявке на патент WO 94/12181 описаны замещенные ароматические или неароматические кольцевые системы, в заявке WO 94/08577 - замещенные гетероциклы в качестве антагонистов фибриногенного рецептора и ингибиторов агрегации тромбоцитов. Из ЕР-А-518586 и ЕР-А-528587 известны аминоалкиловые или гетероциклические производные фенил-аланина, из WO 95/32710 известны производные арила в качестве ингибиторов резорбции костей вследствие остеокластов. WO 96/00574 описывает бензодиазепины, WO 96/00730 - модель антагонистов фибриногенного рецептора, в частности бензодиазепины, которые связаны с 5-м кислородсодержащим кольцом в качестве антагонистов рецептора витронектина.

Предметом настоящего изобретения являются циклоалкильные производные формулы I, R¹-Y-A-B-D-E-F-G, I в которой имеют место следующие значения: А означает прямую связь, (С₁-С₈)-алкандиил, -NR²-C(O)-NR²-, -NR²-C(О)O-, -NR²-C(О)S-, -NR²-С(S)-NR²-, -NR²-C(S)-O-, NR²-C(S)-S-, -NR²-S(O)_n-NR²-, -NR²-S(O)_n-O-, -NR2-S(O)_n-, (С₃-C₁₂)-циклоалкандиил, -NR²-C(O)-, -C(O)-NR²-, -(C₅-C₁₄)-арилен-С(O)-NR²-, -O-, -S(O)_n-, - (C₅-C₁₄)-арилен-, -СО-, (C₅-С₁₄)-арилен-СО-, -NR²-, -SO₂-NR²-, -CO₂-, -CR₂= CR³-, (C₅-C₁₄)-арилен-S(О)_n-, которые, соответственно, могут быть однократно или двукратно замещены (C₁-C₈)-алкандиилом, как, например, -(C₁-C₈)-алкандиил-CO-NR²- (C₁-C₈)-алкандиилом, -(C₁-C₈)-алкандиил-CO-NR²- или -CO-NR²-(C₁-C₈)-алкандиилом; В означает прямую связь, (C₁-С₁₀)-алкандиил, -CR²=CR³- или которые соответственно могут быть однократно или двукратно замещены (C₁-С₈)-алкандиилом, как, например , -CH₂-CR²=CR³-.

D означает прямую связь, (C₁-C₈)-алкандиил или -О-, -NR²-, -CO-NR²-, -NR²-CO-, -NR²-C(О)-NR²-, -NR²-C(S)-NR²-, -ОС(О)-, -С(О)О-, -СО-, -CS-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂-NR²-, -NR²-S(O)₂-, -NR²-S(O)-, -S-, -CR²=CR³-, или -CH(OH)-, которые, соответственно, однократно или двукратно могут быть замещены (C₁-C₈)-алкандиилом; Е означает 6-членную ароматическую кольцевую систему, которая, при необходимости, содержит до 4 N-атомов и, при необходимости, замещена 1-4 одинаковыми или разными остатками из ряда R², R³, фтор, Cl, Br, I, NO₂ и ОН; F имеет то же значение, что и D; Y означает прямую связь или -NR²-; R¹ означает R²-C(= NR²)-NR²-, R²R³N-C(=NR²)-, R²R³N-C(=NR²)-NR²- или 4-10-членную моно- или полициклическую ароматическую или неароматическую кольцевую систему, которая, при необходимости, может содержать 1-4 гетероатома из ряда N, О и S и, при необходимости, может быть однократно или многократно замещена заместителями из ряда R¹¹, R¹², R¹³ и R¹⁴; R², R³ означают независимо друг от друга Н, (C₁-С₁₀)-алкил, который, при необходимости, однократно или многократно замещен фтором, (С₃-C₁₂)-циклоалкил, (С₃-С₁₂)-циклоалкил-(C₁-C₈)-алкандиил, (C₅-C₁₅)-арил, (C₅-C₁₄)-арил-(C₁-С₈)-алкандиил, H₂N, (R⁸O)R⁸NR⁷, R⁸OR⁷, R⁸ОC(О)R⁷, R⁸-(C₅-C₁₄)-арилен-R⁷, R⁸R⁸NR⁷, НО-(C₁-C₈)-алкандиил-NR⁸R⁷, R⁸R⁸NC(O)R⁷, R⁸C(О)NR⁸R⁷, R⁸C(О)R⁷, R⁸R⁸N-C(=NR⁸)-, R⁸R⁸N-C(=NR⁸)-NR⁸- или (C₁-C¹⁸)-алкилкарбонилокси-(C₁-C₆)-алкандиилоксикарбонил; R⁴ означает (C₁₀-C₁₈)-циклоалкил, (C₁₀-C₁₈)-циклоалкил-(C₁-C₈)-алкандиил, причем циклоалкильные остатки могут быть моно- или полицикличными, насыщенными или однократно или многократно ненасыщенными, как указано для R⁶, или R⁶OR⁷, R⁶SR⁷, R⁶CO₂R⁷, R⁶ОC(О)R⁷, R⁶-(C₅-C_l4)-apилeн-R⁷, R⁶N(R²)R⁷, R⁶R⁸NR⁷, R⁶N(R²)C(О)OR⁹, R⁶S(О)_nN(R²)R⁷, R⁶OC(О)N(R²)R⁷, R⁶C(О)N(R²)R⁷, R⁶N(R²)C(O)N(R²)R⁷, R⁶N(R²)S(О)_nN(R²)R⁷, R⁶S(O)_nR⁷, R⁶SC(О)N(R²)R⁷, R⁶C(O)R⁷, R⁶N(R²)С(О)R⁷, R⁶N(R²)S(О)_nR⁷; R⁵ означает Н, фтор, (C₁-С₈)-алкил, (С₃-С₁₂)-циклоалкил, (С₃-С₁₂) -циклоалкил-(C₁-C₈)-алкандиил, (C₅-C₁₄)-арил, (C₅-C₁₄)-арил-(C₁-C₈)-алкандиил, причем алкильные остатки могут быть однократно или многократно замещены фтором; R⁶ означает (C₁₀-C₁₈)-циклоалкил, (C₁₀-C₁₈)-циклоалкил-(C₁-С₈)-алкандиил, причем циклоалкильные остатки могут быть моно- или полицикличными, насыщенными или однократно или многократно ненасыщенными, а также однократно или многократно замещены (C₁-C₁₀)-алкилом, который, при необходимости, однократно или многократно замещен фтором, (С₃-С₁₂)-циклоалкилом, (С₃-C₁₂)-циклоалкил-(C₁-C₈)-алкандиилом, (C₅-C₁₄)-арилом, (C₅-C₁₄)-арил-(C₁-C₈)-алкандиилом, (C₁-C₈)-алкокси, (C₅-C₁₄)-арил-(C₁-С₈)-алкандиилокси, (С₅-С₁₄)-арилокси, (C₁-C₈)-алкилкарбонилокси-(C₁-C₄)-алкандиилокси, NH₂, моно- или ди-(С₁-С₈-алкил)-амино, (C₅-C₁₄)-арил-(C₁-C₈)-алкандииламино, (C₅-C₁₄)-ариламино, =О, =S, NO₂, ОН, фтор, С1, Вr или I; R⁷ означает прямую связь или (C₁-C₈)-алкандиил; R⁸ означает Н, (C₁-C₈)-алкил, (С₃-С₁₄)-циклоалкил, (С₃-C₁₂)-циклоалкил-(C₁-C₈)-алкандиил, (C₅-C₁₄)-арил, (C₅-C₁₄)-арил-(C₁-C₈)-алкандиил, причем остатки алкила могут быть однократно или многократно замещены фтором; R⁹ означает C(О)R¹⁰, C(S)R¹⁰, S(О)_nR¹⁰, P(O)(R¹⁰)_n или 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомов из ряда N, О, S, как, например, тетразолил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиадиазолил; R¹⁰ означает ОН, (C₁-C₈)-алкокси, (C₅-C₁₄)-арил-(C₁-C₈)-алкандиилокси, (C₅-C₁₄)-арилокси, (C₁-C₈)-алкилкарбонилокси-(C₁-C₄)-алкандиилокси, (C₅-C₁₄)-арил-(C₁-C₈)-алкандиилкарбонилокси-(C₁-C₆)-алкандиилокси, NH₂, моно- или ди-(C₁-C₈-алкил)-амино, (C₅-C₁₄)-арил-(C₁-C₈)-алкандииламино, (C₁-C₈)-диалкиламинокарбонилметиленокси, (C₅-C₁₄)-арил-(C₁-C₈)-диалкиламинокарбонилметиленокси или (C₅-C₁₄)-ариламино или остаток L- или D-аминокислоты; R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ означают независимо друг от друга Н, (C₁-С₁₀)-алкил, который, при необходимости, однократно или многократно замещен фтором, (С₃-С₁₂)-циклоалкил, (С₃-С₁₂)-циклоалкил-(C₁-C₈)алкандиил, (C₅-C₁₄)-арил, (C₅-C₁₄)-арил-(C₁-С₈)алкандиил, H₂N, (R⁸O)R⁸NR⁷, R⁸OR⁷, R⁸OC(O)R⁷, R⁸R⁸NR⁷, R⁸-(C₅-C₁₄)-арилен-R⁷, НО-(C₁-C₈)-алкандиил-N(R²)R⁷, R⁸N(R²)С(О)R⁷, R⁸C(О)N(R²)R⁷, R⁸C(О)R⁷, R²R³NC(= NR²)-NR²-, R²R³N-C(= NR²)-, =О, =S; n составляет 1 или 2; q составляет 0 или 1; во всех своих стереоизомерных формах и их смеси во всех соотношениях, а также их физиологически приемлемые соли.

Алкильные остатки в заместителях могут быть линейными или разветвленными, насыщенными или однократно или многократно ненасыщенными. То же самое относится и к производным от них остаткам, как, например, алкокси.

Циклоалкильные остатки в R², R³, R⁵, R⁶, а также R¹¹-R¹⁴ могут быть бицикличными или трицикличными.

Моноцикличными циклоалкильными остатками в R², R³, R⁵, R⁸, а также R¹¹-R¹⁴, являются, в частности, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил, которые могут быть также замещены, например, (C₁-С₄)-алкилом. В качестве примеров замещенных циклоалкильных остатков можно назвать 4-метилциклогексил и 2,3-диметилциклопентил. Примерами основы моноциклических (С₁₀-C₁₈)-циклоалкильных остатков в R⁴ или R⁶ являются, например, циклодекан или циклододекан.

Бициклические и трициклические циклоалкильные остатки в R², R³, R⁵, R⁸, а также R¹¹-R¹⁴, могут быть незамещенными или замещенными в любых подходящих позициях одной или несколькими оксогруппами и/или одной или несколькими одинаковыми или разными (C₁-C₄)-алкильными группами, например метильными или изопропильными группами, предпочтительно метильными группами. Бицикличные и трицикличные (С₁₀-C₁₈)-циклоалкильные остатки в R⁴ или R⁶ могут быть замещены, как там описано. Свободная связь би- или трициклического остатка может находиться в любой позиции молекулы, остаток может быть связан через основной мостиковый атом или другой атом в мостике. Свободная связь может находиться также в любой стереохимической позиции, например в экзо- или эндопозиции.

Примером бициклической кольцевой системы является декалин (декагидронафталин), пример замещенной оксогруппой системы - 2-декалон.

Примерами основы трициклических систем являются твистан (= трицикло[4.4.0.0^3,8]декан), адамантан (=трицикло-[3.3.1.1.^3,7] декан, норадамантан (= трицикло[3.3.1.0^3,7] нонан), трицикло [2.2.1.0^2,6] гептан, трицикло [5.3.2.0^4,9] додекан, трицикло[5.4.0.0^2,9]ундекан или трицикло [5.5.1.0^3,11] тридекан.

Примерами основы трициклических (C₁₀-C¹⁸)-циклоалкильных остатков в R⁴ или соответственно R⁶ являются твистан (=трицикло[4.4.0.0^3,8] декан), адамантан (= трицикло[3.3.1.1^3,7] -декан), норадамантан (=трицикло[3.3.1.0^3,7] нонан), трицикло[5.3.2.0^4,9]додекан, трицикло [5.4.0.0^2,9] ундекан или трицикло[5.5.1.0^3,11] тридекан.

Примерами 6-членных ароматических кольцевых систем являются фенил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, 1,2,4-триазинил, 1,2,3-триазинил, тетразинил.

Примерами арила являются фенил, нафтил, бифенилил, антрил или флуоренил, причем предпочтительны 1-нафтил, 2-нафтил и, в особенности, фенил. Арильные остатки, в частности фенильные остатки, могут быть замещены однократно или многократно, предпочтительно одно-, дву- или трехкратно, одинаковыми или разными остатками из ряда (C₁-C₈)-алкил, в частности (C₁-C₄)-алкил, (C₁-С₈)-алкокси, в частности (C₁-C₄)-алкокси, галоген, как, например, фтор, хлор и бром, нитро, амино, трифторметил, гидрокси, метилендиокси, циано, гидроксикарбонил, аминокарбонил, (C₁-C₄)-алкоксикарбонил, фенил, фенокси, бензил, бензилокси, тетразолил, (R¹⁷O)₂P(O)- и (R¹⁷O)₂P(О)-О-, причем R¹⁷ представляет Н, (C₁-С₁₀)-алкил, (C₆-С₁₄)-арил или (С₆-С₁₄)-арил-(C₁-C₈)-алкил.

В монозамещенных фенильных остатках заместитель может находиться во 2-й, 3-й или 4-й позиции, причем предпочтительны 3-я и 4-ая позиции. Если фенил замещен двукратно, то заместители могут находиться относительно друг друга в 1,2, 1,3 или 1,4 позициях. Предпочтительно, в двукратно замещенных фенильных остатках оба заместителя располагаются в 3-й и 4-й позиции относительно места связывания.

Далее, арильные группы могут представлять собой моноциклические или полициклические ароматические кольцевые системы, в которых 1-5 атомов углерода могут быть замещены 1-5 гетероатомами, как, например, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, тетразолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, индолил, изоиндолил, индазолил, фталазинил, хинолил, изохинолил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолил, -карболинил или бенз-анеллированное, циклопента-, циклогекса- или циклогепта-анеллированное производное этих остатков.

Эти гетероциклы могут быть замещены одинаковыми заместителями, как, например, названными выше карбоциклическими арильными системами.

В ряду этих арильных групп предпочтительны моно- или бициклические ароматические кольцевые системы с 1-3 гетероатомами из ряда N, О, S, которые могут быть замещены 1-3 заместителями из ряда (C₁-C₆)-алкила, (C₁-C₆)-алкокси, фтора, Cl, NO₂, NH₂, трифторметила, ОН, (C₁-C₄)-алкоксикарбонила, фенила, фенокси, бензилокси или бензила.

Особенно предпочтительны при этом моно- или бициклические ароматические 5-10-членные кольцевые системы с 1-3 гетероатомами из ряда N, О, S, которые могут быть замещены 1-2 заместителями из ряда (C₁-C₄)-алкила, (С₁-С₄)-алкокси, фенила, фенокси, бензила или бензилокси.

L- или D-аминокислоты могут быть натуральными или ненатуральными аминокислотами. Предпочтительными являются -аминокислоты. Например, можно было бы назвать (сравни Губен-Вейль, Методы органической химии, том XV/1 и 2, издательство Georg Thieme Verlag, Штуттгарт, 1974г.): Aad, Abu, Abu, Abz, 2Abz, Aca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, Aib, Ala, Ala, А1а, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)₂, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gln, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hIle, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Нур, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Lcn, Leu, Lsg, Lys, Lys, Lys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Orn, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pic, Pro, Рrо, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, Thi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, третбутилглицин (Tbg), неопентилглицин (Npg), циклогексилглицин (Chg), циклогексилаланин (Cha), 2-тиенилаланин (Thia), 2,2-дифениламино-уксусная кислота, 2-(п-толил)-2-фениламиноуксусная кислота, 2-(п-хлорфенил)-аминоуксусная кислота; далее: пирролидин-2-карбоновая кислота; пиперидин-2-карбоновая кислота; 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновая кислота; декагидроизохинолин-3-карбоновая кислота; октагидроиндол-2-карбоновая кислота; декагидрохинолин-2-карбоновая кислота; октагидроциклопента[b] пиррол-2-карбоновая кислота; 2-азабицикло[2.2.2] октан-3-карбоновая кислота; 2-азабицикло[2.2.1]-гептан-3-карбоновая кислота; 2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновая кислота; 2-азаспиро[4.4] нонан-3-карбоновая кислота; 2-азаспиро[4.5] декан-3-карбоновая кислота; спиро-(бицикло[2.2.1] гептан)-2,3-пирролидин-5-карбоновая кислота; спиро(бицикло[2.2.2]октан)-2,3-пирролидин-5-карбоновая кислота; 2-азатрицикло [4.3.0.1^6,9] декан-3-карбоновая кислота; декагидроциклогепта[b]пиррол-2-карбоновая кислота; декагидроциклоокта[с]пиррол-2-карбоновая кислота; октагидроциклопента[с] пиррол-2-карбоновая кислота; октагидроизоиндол-1-карбоновая кислота; 2,2,3а,4,6а-гексагидроциклопента[b]-пиррол-2-карбоновая кислота; 2,3,3а, 4,5,7а-гексагидроиндол-2-карбоновая кислота; тетагидротиазол-4-карбоновая кислота; изоксазолидин-3-карбоновая кислота; пиразолидин-3-карбоновая кислота; гидроксипирролидин-2-карбоновая кислота, которые, при необходимости, все могут быть замещены (см. следующие формулы): Гетероциклы, лежащие в основе названных выше остатков, известны, например из заявок US-A 4.344.949; US-A 4.374.847; US-A 4.350.704; ЕР-А 29.488; ЕР-А 31.741; ЕР-А 46.953; ЕР-А 49.605; ЕР-А 49.659; ЕР-А 50.800; ЕР-А 51.020; ЕР-А 52.870; ЕР-А 79.022; ЕР-А 84.164; ЕР-А 89.637; ЕР-А 90.341; ЕР-А 90.362; ЕР-А 105.102; ЕР-А 109.020; ЕР-А 111.873; ЕР-А 271.865 и ЕР-А-344.682.

Далее, аминокислоты могут присутствовать также и в виде сложных эфиров или амидов, как, например, метиловый, этиловый, изопропиловый, изобутиловый, третбутиловый, и бензиловый эфиры, этиламид, семикарбазид или -амино-(C₂-C₈)-алкиламид.

Функциональные группы аминокислот могут присутствовать в защищенном виде. Соответствующие защитные группы, как, например, уретановые и карбоксильные защитные группы, а также защитные группы с боковыми заместителями, описаны в Hubbuch, Kontakte (Merck), 1979, Nr. 3, стр.14-23 и в Buellesbach, Kontakte (Merck), 1980, Nr. 1, стр.23-35. В частности можно назвать: Aloe, Pyoc, Fmoc, Tcboc. , Z, Вос, Ddz, Врос,.Adoc, Msc, Мос, Z(NO₂), Z(Hal_n), Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, третбутил, OBzl, ONbzl, OMbzl, Bzl, Mob, Pic, Trt.

Физиологически приемлемые соли соединений формулы I - это, в частности, фармацевтически применимые или нетоксичные соли. Такие соли образуют, например, соединения формулы I, которые содержат кислые группы, например карбокси, с щелочными и щелочноземельными металлами, как, например, Na, К, Мg и Са, а также с физиологически приемлемыми органическими аминами, как, например, триэтиламин, этаноламин или трис-(2-гидрокси-этил)-амин. Соединения формулы I, содержащие основные группы, например аминогруппу, амидиногруппу или гуанидиногруппу, образуют соли с неорганическими кислотами, как, например, соляной, серной или фосфорной кислотами, и с органическими карбоновыми или сульфоновыми кислотами, как, например, уксусной, лимонной, бензойной, малеиновой, фумаровой, винной, метансульфоновой или п-толуолсульфоновой кислотами.

Соединения формулы I по изобретению могут содержать оптически активные атомы углерода, которые независимо друг от друга могут иметь R- или S-конфигурацию и, таким образом, присутствовать в форме чистых энантиомеров или чистых диастереомеров или в форме смеси энантиомеров или диастереомеров. Чистые энантиомеры и их смеси, а также диастереомеры и смеси диастереомеров, являются предметом настоящего изобретения. Изобретение включает смеси двух и более двух стереоизомеров формулы I и все соотношения стереоизомеров в смесях.

Соединения формулы I по изобретению могут присутствовать в качестве смесей E/Z-изомеров, если A, D или F независимо друг от друга являются -CR²= CR³-. Предметом настоящего изобретения являются как чистые Е- или Z-изомеры, так и смеси E/Z-изомеров во всех соотношениях. Диастереомеры, включая Е/Z-изомеры, можно посредством хроматографии разделить на отдельные изомеры. Рацематы путем хроматографии можно разделить на хиральные фазы или путем рацематного расщепления на оба энантиомера.

Соединения формулы I по изобретению могут, кроме того, содержать подвижные атомы водорода, а также находиться в различных таутомерных формах. Также и эти таутомеры являются предметом настоящего изобретения.

Предпочтительными являются соединения формулы I, в которой А означает прямую связь, (C₁-C₆)-алкандиил, -NR²-C(O)-NR²-, -NR²-C(O)O-, -NR²-C(O)S-, -NR²-C(S)-NR²-, -NR²-C(S)-О-, -NR²-C(S)-S-, -NR²-S(O)_n-NR²-, -NR²-S(O)_n-O-, -NR²-S(O)_n-, (С₃-С₈)-циклоалкандиил, -NR²-C(O)-, -C(О)-NR²-, -(C₅-C₁₂)-арилен-С(О)-NR²-, -О-, -S(О)_n-, - (C₅-C₁₂)-арилен-, -СО-, (C₅-С₁₂)-арилен-СО-, -NR²-, -SO₂-NR²-, -CO₂-, -CR²= CR³-, (С₅-С₁₂)-арилен-S(O)_n-, которые соответственно могут быть однократно или двукратно замещены (C₁-C₈)-алкандиилом; В означает прямую связь, (C₁-C₈)-алкандиил, -CR²=CR³- или которые, соответственно, могут быть однократно или двукратно замещены (C₁-C₈)-алкандиилом; D означает прямую связь, (C₁-C₈)-алкандиил или -О-, -NR²-, -CO-NR²-, -NR²-CO-, -NR²-C(О)-NR²-, -NR²-C(S)-NR²-, -OC(О)-, -С(О)О-, -СО-, -CS-, -S(О)-, -S(О)₂-, -S(О)₂-NR²-, -NR²-S(О)-, -NR²-S(О)₂-, -S-, -CR²=CR³-, которые соответственно однократно или двукратно могут быть замещены (C₁-C₆)-алкандиилом; Е означает 6-членную ароматическую кольцевую систему, которая, при необходимости, содержит 1 или 2 N-атомов, при необходимости, замещена 1-3 одинаковыми или разными остатками из ряда R², R³, фтор, С1 или ОН; F имеет значения, указанные для D; Y означает прямую связь или -NR²-; R¹ означает R²-C(= NR²)-NR²-, R²R³N-C(=NR²)-, R²R³N-C(=NR²)-NR²- или 4-10-членную моно- или полициклическую ароматическую или неароматическую кольцевую систему, которая, при необходимости, может содержать 1-4 гетероатома из ряда N, О и S и, при необходимости, может быть однократно или многократно замещена заместителями из ряда R¹¹, R¹², R¹³ и R¹⁴; R², R³ означают независимо друг от друга Н, (C₁-C₈)-алкил, который, при необходимости, однократно или многократно замещен фтором, (С₃-С₈)-циклоалкил, (С₃-С₈)-циклоалкил-(C₁-C₆)-алкандиил, (C₅-C₁₂)-арил, (С₅-С₁₂)-арил-(C₁-С₆)-алкандиил, H₂N, (R⁸O)R⁸NR⁷, R⁸OR⁷, R⁸OC(O)R⁷, R⁸-(C₅-C₁₂)-арилен-R⁷, R⁸R⁸NR, HO-(C₁-C₈)-алкандиил-NR⁸R⁷, R⁸R⁸NC(O)R⁷, R⁸C(О)NR⁸R⁷, R⁸C(О)R⁷, R⁸R⁸-C(=NR⁸)-, R⁸R⁸N-C(=NR⁸)-NR⁸- или (C₁-С₁₀)-алкилкарбонилокси-(C₁-C₄)-алкандиилоксикарбонил; R⁴ означает (С₁₀-С₁₆)-циклоалкил, (C₁₀-C₁₆)-циклоалкил-(C₁-С₈)-алкандиил, причем циклоалкильные остатки могут быть моно- или полицикличными, насыщенными или однократно или многократно ненасыщенными, как указано для R⁶ или R⁶OR⁷, R⁶SR⁷, R⁶CO₂R⁷, R⁶OC(O)R⁷, R⁶-(С₅-С₁₄)-арилен-R⁷, R⁶N(R²)R⁷, R⁶R⁸NR⁷, R⁶N(R²)C(O)OR⁷, R⁶OC(О)N(R²)R⁷, R⁶C(О)N(R²)R⁷, R⁶N(R²)C(O)N(R²)R⁷, R⁶N(R²)S(О)_nN(R²)R⁷, R⁶S(О)_nR⁷, R⁶SC(О)N(R²)R⁷, R⁶C(O)R⁷, R⁶N(R²)С(О)R⁷, R⁶N(R²)S(О)_nR⁷; R⁵ означает Н, (C₁-C₆)-алкил, (С₃-С₈)-циклоалкил, (С₃-С₈)-циклоалкил-(C₁-C₆)-алкандиил, (С₅-С₁₀)-арил, (С₅-С₁₀)-арил-(C₁-C₆)-алкандиил, причем алкильные остатки могут быть однократно или многократно замещены фтором; R⁶ означает (C₁₀-C₁₆)-циклоалкил, (С₁₀-С₁₆)-циклоалкил-(C₁-С₆)-алкандиил, причем циклоалкильные остатки могут быть бицикличными или трицикличными, насыщенными или однократно или многократно ненасыщенными, а также однократно или многократно замещенными (C₁-C₈)-алкилом, который, при необходимости, однократно или многократно замещен фтором, (С₅-С₆)-циклоалкилом, (С₅-С₆)-циклоалкил-(C₁-C₆)-алкандиилом, (С₅-С₁₀)-арилом, (C₅-C₁₀)-арил-(C₁-C₆)-алкандиилом, (C₁-C₆) -алкокси, (С₅-С₁₀)-арилокси, (С₅-С₁₀)-арил-(C₁-C₈)-алкандиилокси, NH₂, моно- или ди-(C₁-C₆-алкил)-амино, =O, ОН, фтором или С1; R⁷ означает прямую связь или (C₁-C₆)-алкандиил; R⁸ означает Н, (C₁-С₆)-алкил, (С₃-С₈)-циклоалкил, (С₃-С₈)-циклоалкил-(C₁-C₆)-алкандиил, (C₅-C₁₂)-арил, (C₅-C₁₂)-арил-(C₁-C₆)-алкандиил, причем остатки алкила могут быть однократно или многократно замещены фтором; R⁹ означает C(О)R¹⁰, C(S)R¹⁰, S(О)_nR¹⁰, P(О)(R¹⁰)_n или 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, содержащий 1, 2, 3 или 4 гетероатомов из ряда N, О, S.

R¹⁰ означает ОН, (C₁-С₆)-алкокси, (C₅-C₁₂)-арил-(C₁-C₆)-алкандиилокси, (C₅-C₁₂)-арилокси, (C₁-C₆)-алкилкарбонилокси-(C₁-C₄)-алкандиилокси, (C₅-C₁₂)-арил-(C₁-C₆)-алкандиил-карбонилокси-(C₁-С₆)-алкандиилокси, NH₂, моно- или ди-(С₁-С₆)-алкиламино, (C₅-C₁₂)-арил-(C₁-C₆)-алкандииламино, (C₁-C₆)-диалкиламинокарбонилметиленокси; R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ означают независимо друг от друга Н, (C₁-С₈)-алкил, который, при необходимости, однократно или многократно замещен фтором, (С₃-С₈)-циклоалкил, (С₃-С₈)-циклоалкил-(C₁-C₆) алкандиил, (C₅-C₁₂)-арил, (C₅-C₁₂)-арил-(C₁-С₆)-алкандиил, H₂N, R⁸R⁸NR⁷, R⁸OR⁷, R⁸OC(О)R⁷, R⁸-(C₅-C₁₂)-арилен-R⁷, R⁸R⁸NR⁷, НО-(C₁-C₈)-алкил-N(R²)R⁷, R⁸N(R²)С(О)R⁷, R⁸C(О)N(R²)R⁷, R⁸C(О)R⁷, R²R³N-C(= NR²)-, R²R³N-C(= NR³)-NR²-, =O, =S; n равно 1 или 2; q составляют 0 или 1; во всех своих стереоизомерных формах и их смеси во всех соотношениях, а также их физиологически приемлемые соли.

Особенно предпочтительными являются соединения формулы I, в которой: А означает прямую связь, (C₁-C₆)-алкандиил, -NR²-C(O)-NR²-, -NR²-C(O)O-, -NR²-S(O)_n-NR²-, -NR²-S(O)_n-, (С₃-С₆)-циклоалкандиил, , -NR²-C(O)-, -C(О)-NR²-, -О-, -СО-, NR²-, -CО₂-, -CR²=CR³-, которые соответственно могут быть однократно или двукратно замещены (C₁-C₈)-алкандиилом; В означает прямую связь, (C₁-C₆)-алкандиил, -CR²=CR³-, который соответственно может быть однократно или двукратно замещен (C₁-C₆) -алкандиилом; D означает прямую связь, (C₁-C₆)-алкандиил или -О-, -NR²-, -NR²-CO-, -C(О)-NR²-, -NR²-C(О)-NR²- -ОС(О)-, -С(О)-, -S(О)₂-NR²-, -NR²-S(О)-, -NR²-S(O)₂-, которые соответственно однократно или двукратно могут быть замещены (C₁-C₆)-алкандиилом; Е означает фенилен или пиридиндиил, который при необходимости замещен 1-3 одинаковыми или разными остатками из ряда R² и R³; F означает прямую связь, (C₁-C₆)-алкандиил или -О-, СО-NR²-, -NR²-CO-, -NR²-C(O)-NR²-, -ОС(О)-, -С(О)О-, -СО-, -S(О)₂-, S(О)₂-NR²-, -NR²-S(О)₂-, -CR²=CR³-, которые соответственно однократно или двукратно могут быть замещены (C₁-С₆)-алкандиилом; Y означает прямую связь или -NH-; R¹ означает R²-C(=NR²)-NR²-, R²R³N-C(=NR²)-, R², R³ означают независимо друг от друга Н, (C₁-C₆)-алкил, который, при необходимости, однократно или многократно замещен фтором, предпочтительно однократно-шестикратно, (С₃-С₆)-циклоалкил, (С₃-С₆)-циклоалкил-(C₁-C₄)-алкандиил, (С₅-С₁₀)-арил, (С₅-С₁₀)-арил-(C₁-C₄)-алкандиил, H₂N, R⁸OR⁷, R⁸-(С₅-С₁₀)-арилен-R⁷, R⁸NHR⁷, R⁸R⁸NR⁷, R⁸NHC(О)R⁷, H₂N-C(= NH)-, H₂N-C(=NH)-NH-; R⁴ означает (C₁₀-C₁₄)-циклоалкил, (C₁₀-C₁₄)-циклоалкил-(C₁-C₆)-алкандиил, причем циклоалкильные остатки могут быть би- или трицикличными, а также однократно-трехкратно замещенными (C₁-C₆)-алкилом, трифторметилом, пентафторэтилом, фенилом, бензилом, (C₁-С₆) -алкокси, фенокси, бензилокси, NH₂, = O или моно- или ди-(C₁-С₆)-алкил)-амино; или R⁶OR⁷, R⁶CO₂R⁷, R⁶OC(O)R⁷, R⁶NHR⁷, R⁶R⁸NR⁷, R⁶NHC(О)OR⁷, R⁶S(O)_nNHR⁷, R⁶OC(O)NHR⁷, R⁶C(О)NHR⁷, R⁶C(O)R⁷, R⁶NHC(O)NHR⁷, R⁶NHC(О)R⁷; R⁵ означает H, (C₁-С₆)-алкил, (С₅-С₆)-циклоалкил, (С₅-С₆)-циклоалкил-(C₁-С₆)-алкандиил, трифторметил, пентафторэтил, фенил, бензил; R⁶ означает (C₁₀-C₁₄)-циклоалкил, (C₁₀-C₁₄)-циклоалкил-(C₁-С₆)-алкандиил, причем циклоалкильные остатки могут быть би- или трицикличными, а также однократно-трехкратно замещенными (C₁-С₆)-алкилом, трифторметилом, пентафторэтилом, фенилом, бензилом, (C₁-C₆)-алкокси, фенокси, бензилокси, NH₂, =O или моно- или ди-(C₁-C₆)-алкил)-амино; R⁷ означает прямую связь или (C₁-С₆)-алкандиил; R⁸ означает H, (C₁-C₆)-алкил, (С₃-С₆)-циклоалкил, (С₃-C₆)-циклоалкил-(C₁-C₄)-алкандиил, (С₅-С₁₀)-арил, (С₅-С₁₀)-арил-(C₁-C₄)-алкандиил, причем остатки алкила могут быть однократно или многократно замещены атомами фтора; R⁹ означает C(O)R¹⁰; R¹⁰ означает ОН, (C₁-C₆)-алкокси, (C₅-C₁₀)-арил-(C₁-C₆)-алкандиилокси, (C₅-С₁₀)-арилокси, (C₁-C₆)-алкилкарбонилокси-(C₁-C₄)-алкандиилокси, (C₅-C₁₀)-арил-(C₁-C₄)-алкандиилкарбонилокси-(C₁-C₄)-алкандиилокси, NH₂, моно- или ди-(С₁-С₆-алкил)-амино; R¹¹ означает