Производные 2-цианоиминоимидазола, ингибирующие pde iv, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе, способ ее получения

Производные 2-цианоиминоимидазола, ингибирующие pde iv, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе, способ ее получения

Реферат

 

Изобретение относится к новым производным 2-цианоиминоимидазола общей формулы (I), где R¹ и R² представляют водород, С₁-С₆-алкил, дифторметил, трифторметил, С₃-С₆-циклоалкил, насыщенный 5-членный гетероцикл, содержащий один атом кислорода, инданил, 6,7-дигидро-5Н-циклопентапиридинил, или С₁-С₆-алкил, замещенный фенилом, инданилом или С₃-С₆-циклоалкилом, R³ представляет водород, R⁴ представляет водород, галоген, С₁-С₆-алкил, трифторметил или R⁴ представляет радикал формулы -O-R⁷, где R⁷ представляет водород, R⁵ представляет водород или R⁴ и R⁵, взятые вместе, могут образовывать двухвалентный радикал формулы -СН₂-СН₂-О-СН₂-СН₂-, R⁶ представляет водород или С₁-С₆-алкил, -А-В- представляет двухвалентный радикал формулы -СR¹⁰= СR₁₁- или СНR₁₀-СНR¹¹, где каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет водород или С₁-С₆-алкил, L представляет водород, С₁-С₆-алкил, С₁-С₆-алкилоксикарбонил, С₁-С₆-алкил, замещенный одним или двумя фенилами. Также раскрыты способы получения указанных соединений, фармацевтическая композиция на их основе, обладающая ингибирующим действием в отношении фосфодиэстеразы IV, и способ получения композиции. Изобретение может быть использовано в медицине для лечения аллергических, атопических и воспалительных заболеваний. 6 c. и 6 з.п. ф-лы, 4 ил., 3 табл.

Настоящее изобретение относится к производным 2-цианоимино-имидазола, обладающим ингибирующим действием в отношении фосфодиэстеразы IV (РВЕ) и цитокина, и их получению; оно также относится к композициям, содержащим их, а также к их применению в качестве лекарственных средств.

В WО 95/05386, опубликованной 23 февраля 1995, Smithkline Веесhаm Соrроrаtiоn, описаны производные фенэтиламина, такие как N-[2-(3-циклопентилокси-3-метоксифенил)этил] имидодикарбамид и N'-циано-1-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)этил] карбоксимидамид, полезные для лечения болезненных состояний, связанных с фосфодиэстеразой IV. В этой заявке дано общее описание производных фенэтиламина, содержащие цианогуанидиновую часть.

Соединения настоящего изобретения отличаются по строению от известных ингибиторов РDЕ IV, поскольку они обязательно содержат 2-цианоиминоимидазольную часть. Они могут быть использованы в терапии для лечения болезненных состояний, связанных с аномальной ферментативной или каталитической активностью РDЕ IV, и/или болезненных состояний, связанных с вредным избытком цитокинов, в частности, аллергических, атопических и воспалительных заболеваний. Соединения настоящего изобретения также обладают незначительным побочным действием на желудочно-кишечный тракт, которое часто связано с ингибиторами РDЕ IV.

Настоящее изобретение относится к производным 2-цианоиминоимидазола формулы (I) их N-оксидным формам, фармацевтически приемлемым солям присоединения кислот или оснований и стереохимически изомерным формам, где каждый R¹ и R² независимо, представляет водород; С_1-6-алкил; дифторметил; трифторметил; С_3-6-циклоалкил; насыщенный 5-, 6- или 7-членный гетероцикл, содержащий один или два гетероатома, выбранных из атомов кислорода, серы или азота; инданил; 6,7-дигидро-5H-циклопентапиридинил; бицикло [2.2.1] -2-гептенил; бицикло [2.2.1] -гептанил; С_1-6-алкилсульфонил; арилсульфонил; или С_1-10-алкил, замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых выбирают, независимо, из арила, пиридинила, тиенила, фуранила, инданила, 6,7-дигидро-5H-циклопентапиридинила, С_3-7-циклоалкила и насыщенного 5-, 6- или 7-членного гетероцикла, содержащего один или два гетероатома, выбранных из атомов кислорода, серы или азота; R³ представляет водород, галоген или С_1-6-алкилокси; R⁴ представляет водород; галоген; С_1-6-алкил; трифторметил; С_3-6-циклоалкил; карбоксил; C_1-4-алкилоксикарбонил; С_3-6-циклоалкиламинокарбонил; арил; Неt¹; или С_1-6-алкил, замещенный циано, амино, гидрокси, С_1-4-алкилкарбониламино, арилом или Неt¹; или R⁴ представляет радикал формулы -O-R⁷ (а-1); или -NН-R⁸ (а-2); где R⁷ представляет водород; С_1-6-алкил; С_1-6-алкил, замещенный гидрокси, карбоксилом, С_1-4-алкилоксикарбонилом, амино, моно- или ди(С_1-4-алкил)амино, Неt¹ или арилом; R⁸ представляет водород; С_1-6-алкил; С_1-4-алкилкарбонил; С_1-6-алкил, замещенный гидрокси, карбоксилом, C_1-4-алкилоксикарбонилом, амино, моно- или ди(С_1-4-алкил)амино, Неt¹ или арилом; R⁵ представляет водород, галоген, гидрокси, С_1-6-алкил или С_1-6-алкилокси; или R⁴ и R⁵ вместе могут образовывать двухвалентный радикал формулы -(СН₂)_n- (b-1); -СН₂-СН₂-O-СН₂-СН₂- (b-2); -СН₂-СН₂-N(R⁹)-СН₂-СН₂- (b-3); или -СН₂-СН=СН-СН₂- (b-4); где n равен 2, 3, 4 или 5; R⁹ представляет водород, С_1-6-алкил, С_1-6-алкилсульфонил или п-толуолсульфонил; R⁶ представляет водород или С_1-4-алкил; или R⁴ и R⁶, вместе, могут образовывать двухвалентный радикал формулы -(СН₂)_m-; где m равен 1, 2, 3 или 4; -А-В- представляет двухвалентный радикал формулы -СR¹⁰=СR¹¹- (с-1); или -СНR¹⁰-СНR¹¹ (с-2); где каждый R¹⁰ и R¹¹ представляет, независимо, водород или С_1-4-алкил; и L представляет водород; С_1-6-алкил; С_1-6-алкилкарбонил; С_1-6-алкилоксикарбонил; С_1-6-алкил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей гидрокси, С_1-4-алкилокси, С_1-4-алкилоксикарбонила, моно- и ди(С_1-4-алкил)амино, арила и Неt²; С_3-6-алкенил; С_3-6-алкенил, замещенный арилом; пиперидинил; пиперидинил, замещенный С_1-4-алкилом или арил-С_1-4-алкилом; С_1-6-алкилсульфонил или арилсульфонил; арил представляет фенил или фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, _1-4-алкила, С_1-4-алкилокси, С_3-6-циклоалкила, трифторметила, амино, нитро, карбоксила, С_1-4-алкилоксикарбонила и С_1-4-алкилкарбонил-амино; Неt¹ представляет пиридинил; пиридинил, замещенный С_1-4-алкилом; фуранил; фуранил, замещенный С_1-4-алкилом; тиенил; тиенил, замещенный С_1-4-алкилкарбониламино; гидроксипиридинил, гидроксипиридинил, замещенный С_1-4-алкилом или С_1-4-алкокси-С_1-4-алкилом; имидазолил; имидазолил, замещенный С_1-4-алкилом; тиазолил; тиазолил, замещенный C_1-4-алкилом; оксазолил; оксазолил, замещенный С_1-4-алкилом; изохинолинил; изохинолинил, замещенный С_1-4-алкилом; хинолинонил; хинолинонил, замещенный С_1-4-алкилом; морфолинил; пиперидинил; пиперидинил, замещенный C_1-4-алкилом, С_1-4-алкилоксикарбонилом или арил-С_1-4-алкилом; пиперазинил; пиперазинил, замещенный С_1-4-алкилом, C_1-4-алкилоксикарбонилом или арил-С_1-4-алкилом; и Неt² представляет морфолинил; пиперидинил; пиперидинил, замещенный С_1-4-алкилом или арил-С_1-4-алкилом; пиперазинил; пиперазинил, замещенный С_1-4-алкилом или арил-С_1-4-алкилом; пиридинил; пиридинил, замещенный С_1-4-алкилом; фуранил, фуранил, замещенный С_1-4-алкилом; тиенил или тиенил, замещенный С_1-4-алкилом или С_1-4-алкилкарбониламино.

Некоторые из соединений формулы (I) могут существовать также в таутомерных формах. Предполагается, что такие формы, хотя они специально не указаны в приведенной выше формуле (I), включены в объем настоящего изобретения. В частности, соединения формулы (I), в которых L представляет водород, могут существовать в соответствующей таутомерной форме.

В R¹ и R² насыщенные 5-, 6- или 7-членные гетероциклы, содержащие один или два гетероатома, выбранных из атомов кислорода, серы или азота, можно подходящим образом выбрать среди таких гетероциклов, как, например, тетрагидрофуранил, диоксоланил, пирролидинил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил и тетрагидропиранил. Указанные гетероциклические радикалы присоединены к атому кислорода или С_1-10-радикалу через любой атом углерода или, в соответствующем случае, при помощи атома азота.

Также в R¹ и R² термин "6,7-дигидро-5H-циклопентапиридинил", называемый также 6,7-дигидро-5H-пиридинилом, предназначен для обозначения 6,7-дигидро-5H-циклопента[b] пиридина или 6, 7-дигидро-5H-циклопента[с]пиридинила, которые могут присоединяться к остальной части молекулы через любой из алифатических или ароматических атомов углерода.

Используемый здесь термин "галоген" является общим для обозначения фтора, хлора, брома и иода; термин "С_1-4-алкил" относится к линейным или разветвленным насыщенным углеводородам с 1-4 атомами углерода и включает такие радикалы, как, например, метил, этил, 1-метилэтил, 1,1-диметилэтил, пропил, 2-метилпропил и бутил; термин "С_1-6-алкил" включает С_1-4-алкил и его более высокие гомологи с 5 или 6 атомами углерода, такие как, например, 2-метилбутил, пентил, гексил и подобные; термин "С_1-6-алкил" включает С_2-6-алкил и более низкие гомологи с 1 атомом углерода, такие как, например, метил; С_1-10-алкил включает С_1-6-алкил и более высокие гомологи с 7-10 атомами углерода, такие как, например, гептил, октил, нонил, децил, 1-метилгексил, 2-метилгептил и подобные; термин "С_3-6-алкенил" определяет линейные и разветвленные углеводородные радикалы, содержащие одну двойную связь и имеющие от 3 до 6 атомов углерода, такие как, например, 2-пропенил, 3-бутенил, 2-бутенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 3-метил-2-бутенил и подобные; и причем атом углерода указанного С_3-6-алкенила, соединяющийся с атомом азота, предпочтительно, является насыщенным; термин "С_3-6-циклоалкил" является общим для циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила; термин "С_3-7-циклоалкил" включает С_3-6-циклоалкил и циклогептил; термин "С_1-4-алкандиил" включает линейные и разветвленные насыщенные двухвалентные углеводородные радикалы с 1-4 атомами углерода, такие как, например, метилен, 1,2-этандиил, 1,1-этандиил, 1,3-пропандиил, 1,2-пропандиил, 1,4-бутандиил, 2-метил-1,3-пропандиил и подобные.

Используемый здесь в вышеуказанных определениях и далее термин "гало-С_1-4-алкандиил" определяет моно- или полигалогензамещенный С_1-4-алкандиил, в частности, С_1-4-алкандиил, замещенный одним или несколькими атомами фтора.

Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот, упомянутые выше, представляют формы солей присоединения кислот, которые обычно получают обработкой соединений формулы (I) в форме основания соответствующими кислотами, например, неорганическими кислотами, такими как галогенводородная кислота, например, хлористоводородная или бромистоводородная, серная, азотная, фосфорная или подобными кислотами; или органическими кислотами, такими как, например, уксусная, оксиуксусная, пропановая, молочная, пировиноградная, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и подобные. И наоборот, указанные формы солей присоединения кислот можно превратить в формы свободных оснований обработкой соответствующим основанием.

Соединения формулы (I), содержащие кислотный протон, также можно превратить в их нетоксичные соли присоединения металла или амина обработкой соответствующими органическими или неорганическими основаниями. Подходящими солевыми формами являются, например, аммониевые соли, соли щелочных и щелочноземельных металлов, например, литиевые, натриевые, калиевые, магниевые, кальциевые соли и т.п., соли органических оснований, например, соли бензатина, N-метил-D-глюкамина, гидрабамина и соли аминокислот, таких как, например, аргинин, лизин и подобные.

Термин "соль присоединения" включает также гидраты и сольватные формы, которые могут образовывать соединения формулы (I). Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и т.п.

N-оксидные формы соединений формулы (I) включают те соединения формулы (I), в которых один или несколько атомов азота окислены до так называемого N-оксида.

Термин "стехиометрически изомерные формы", используемый здесь, определяет все возможные изомерные формы, которые могут иметь соединения формулы (I). Если нет иных упоминаний и указаний, химические названия соединений обозначают смеси всех возможных стереохимически изомерных форм, причем указанные смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры. Более конкретно, стереогенные центры могут иметь R- или S-конфигурацию, а =N-СN и замещенные С_3-6-алкенильные группы могут иметь Е- или Z-конфигурацию.

Далее термин "соединения формулы (I)" включает также N-оксидные формы, фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот или оснований и все стереоизомерные формы.

Некоторые из соединений формулы (I) и некоторые из промежуточных соединений по настоящему изобретению могут содержать асимметричный атом углерода. Чистые стереохимически изомерные формы указанных соединений и указанных промежуточных соединений можно получить, используя хорошо известные методики.

Например, диастереоизомеры можно разделить с помощью физических методов, таких как селективная кристаллизация или с помощью хроматографических способов, например, противоточным распределением, жидкостной хроматографией и подобными. Энантиомеры можно получить из рацемических смесей, превращая сначала указанные рацемические смеси с помощью подходящих разделяющих агентов, таких как, например, хиральные кислоты, в смеси диастереомерных солей или соединений; с последующим физическим разделением указанных смесей диастереомерных солей или соединений с помощью, например, селективной кристаллизации или хроматографических методов, например, жидкостной хроматографии и подобными способами; и, наконец, превращением указанных разделенных диастереомерных солей или соединений в соответствующие энантиомеры. Чистые стереохимически изомерные формы можно также получить из стереохимически чистых изомерных форм соответствующих промежуточных соединений и исходных веществ при условии, что соответствующие реакции проходят стереоспецифически. Чистые и смешанные стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) включены в объем настоящего изобретения.

Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) и промежуточных соединений включает жидкостную хроматографию, в частности, жидкостную хроматографию с использованием хиральной неподвижной фазы.

Особой группой соединений являются те соединения формулы (I), в которых каждый из R¹ и R² представляет, независимо, водород; С_1-6-алкил; дифторметил, трифторметил; С_3-6-алкил; насыщенный 5-, 6- или 7-членный гетероцикл, содержащий один или два гетероатома, выбираемых из атомов кислорода, серы или азота; инданил; бицикло[2.2.1] -2-гептенил; бицикло[2.2.1]гептанил; С_1-6-алкилсульфонил; арилсульфонил; или С_1-10-алкил, замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых, независимо, выбирают из арила, пиридинила, тиенила, фуранила, С_3-7-циклоалкила и насыщенного 5-, 6- или 7-членного гетероцикла, содержащего один или два гетероатома, выбранных из атомов кислорода, серы или азота.

Представляющими интерес соединениями являются те соединения формулы (I), в которых каждый из R¹ и R² представляет, независимо, С_1-6-алкил; С_3-6-циклоалкил; дифторметил; насыщенный 5-, 6- или 7-членный гетероцикл, содержащий один или два гетероатома, выбранных из атомов кислорода, серы или азота, представляющий, предпочтительно, тетрагидрофуранил; инданил или С_1-10-алкил, замещенный арилом, инданилом, 6,7-дигидро-5H-циклопентапиридинилом или С_3-6-циклоалкилом.

Также интересны те соединения формулы (I), в которых R⁵ представляет водород, а R⁴ представляет водород, гидрокси или С_1-6-алкил, в особенности, когда R⁴ представляет метил.

Другой интересной группой являются те соединения формулы (I), в которых L представляет водород, С_1-6-алкилоксикарбонил или С_1-6-алкил, замещенный одним или двумя фенильными кольцами.

Особого внимания заслуживают те соединения формулы (I), в которых R¹ представляет циклопентил, тетрагидрофуранил, циклопропилметил, 5-фенилпентил, 2-инданилэтил, 6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридинил или инданил; а R² представляет метил или дифторметил.

Предпочтительными соединениями являются соединения, в которых R³, R⁵, R⁶, R¹⁰, R¹¹ и L представляют водород.

Наиболее предпочтительными соединениями являются [1-[2-[4-(дифторметокси)-3-[(тетрагидро-3-фуранил)окси] -фенил]-пропил]-1,3-дигидро-2H-имидазол-2-илиден] цианамид и [1-[2-[4-(метокси)-3-[(1,3-дигидро-2H-инден-2-ил)окси] -фенил]пропил]-1, 3-дигидро-2H-имидазол-2-илиден]цианамид; их N-оксиды, их стереохимически изомерные формы и их фармацевтически приемлемые соли присоединения.

Везде, где упоминаются далее R¹-R¹¹, Y, -А-В- и L, они имеют значения, указанные в определении формулы (I), если нет других указаний.

Соединения формулы (I), в которых -А-В- представляет радикал формулы (с-1), а L представляет водород, причем указанные соединения изображаются формулой (I-а-1), можно удобно получить циклизацией промежуточного соединения формулы (II) или его функционального производного в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, хлористоводородная кислота Указанную циклизацию можно осуществить в инертном для реакции растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран или 1,4-диоксан или в их смеси. Перемешивание и нагревание могут увеличить скорость реакции.

В этом и приведенных далее способах получения продукты реакции можно выделить из реакционной среды, и, при необходимости, дополнительно очистить известными способами в данной области, такими как, например, экстракция, кристаллизация, растирание и хроматография.

В частности, соединения формулы (I-а-1), в которых R⁵ представляет гидрокси, причем указанные соединения представлены формулой (I-а-1-1), можно получить циклизацией промежуточного соединения формулы (II-1), где Р представляет водород, или, предпочтительно, является защитной триметилсилильной группой, или его функционального производного по способу, аналогичному описанному для получения соединения формулы (I-а-1) из промежуточного соединения формулы (II) Соединения формулы (I), в которых -А-В- представляет радикал формулы (с-2), а L представляет водород, причем указанные соединения представлены формулой (I-а-2), можно получить циклизацией промежуточного соединения формулы (III) или его функционального производного в присутствии подходящего реагента, такого как, например, диметилцианокарбонимидодитиоат или дифенил-N-цианокарбонимидат С другой стороны, соединения формулы (I) можно получить при взаимодействии металлоорганического промежуточного соединения формулы (IV), где М представляет соответствующий ион металла или ион металлокомплекса, такой как, например, Li⁺, (МgВr)⁺, В(ОН)₂ ⁺ или Sn(СН₃)₃ ⁺, в инертном для реакции растворителе с подходящим производным 2-цианоиминоимидазола формулы (V), где W¹ представляет реакционноспособную уходящую группу, такую как, например, галоген. В случае, когда R⁴ и R⁵ объединяются вместе и образуют радикал формулы (b-1), (b-2), (b-3) или (b-4), W¹ может представлять также цианидную группу, при условии, что промежуточное соединение формулы (IV) является реактивом Гриньяра Указанную реакцию можно осуществлять в инертном для реакции растворителе, таком как, например, диметоксиэтан, тетрагидрофуран или диэтиловый эфир. Перемешивание и нагревание могут ускорить реакцию. В случае, когда в указанной реакции используют промежуточные соединения формулы (V), в которых L заменяют подходящей защитной группой, соединения формулы (I), в которых L представляет водород, причем указанные соединения представлены соединениями формулы (1-а), можно получить с использованием известных в данной области реакций отщепления защитных групп.

Соединения формулы (I) можно также превращать одно в другое в соответствии с известными в данной области методиками превращения функциональных групп.

Например, соединения формулы (I), в которых L отличается от водорода, причем указанные соединения представлены формулой (I-b), можно получить взаимодействием соединения формулы (I-а) с L'-W² (VI), где L' имеет те же значения, что и L в формуле (I), но не является водородом, и W² представляет реакционноспособную уходящую группу, такую как, например, атом галогена Для превращения соединений формулы (I-а) в соединения формулы (I-b) можно использовать также известные в данной области реакции присоединения.

Соединения формулы (I) можно также превратить в соответствующие N-оксидные формы в соответствии с известными методами для превращения трехвалентного азота в его N-оксидную форму. Указанные реакции N-окисления, вообще, можно осуществлять взаимодействием исходного вещества формулы (I) с 3-фенил-2-(фенилсульфонил)оксазиридином или с подходящим органическим или неорганическим пероксидом. Подходящими неорганическими пероксидами являются, например, пероксид водорода, пероксиды щелочных металлов или щелочноземельных металлов, например, пероксид натрия, пероксид калия; подходящими органическими пероксидами могут являться пероксикислоты, такие как, например, пероксибензойная кислота или галогензамещенная пероксибензойная кислота, например, 3-хлорбензойная пероксикислота, пероксоалкановые кислоты, например, пероксоуксусная кислота, алкилгидропероксиды, например, трет-бутилгидропероксид. Подходящими растворителями являются, например, вода, низшие жирные спирты, например, этанол и т.п., углеводороды, например, толуол, кетоны, например, 2-бутанон, галогенированные углеводороды, например, дихлорметан и смеси таких растворителей.

Вышеупомянутые промежуточные соединения можно получить известными способами.

В частности, промежуточные соединения формулы (II) можно получить сначала взаимодействием амина формулы (VII) с диметилцианокарбонимидодитиоатом или дифенилцианокарбонимидатом или его функциональным производным. Указанное взаимодействие можно удобно осуществить в инертном для реакции растворителе, таком как, например, дихлорметан, бензол или толуол, необязательно, при охлаждении на ледяной бане и в присутствии основания, такого как, например, N, N-диэтилэтанамин или бикарбонат натрия. Полученное таким образом промежуточное соединение затем можно ввести во взаимодействие с промежуточным соединением формулы (VIII) или его функциональным производным с образованием промежуточного соединения формулы (II). Указанное взаимодействие можно удобным образом осуществить в инертном для реакции растворителе, таком как, например, 1,4-диоксан, в присутствии основания, такого как, например, N,N-диэтилэтанамин, и, необязательно, в присутствии катализатора, такого как, например, N, N-диметилпиридинамин. Перемешивание и повышенная температура могут увеличить скорость реакции Альтернативно, вышеописанное взаимодействие можно осуществить в обратном порядке, т. е. сначала ввести в реакцию промежуточное соединение формулы (VIII) с диметилцианокарбонимидодитиоатом или дифенилцианокарбонимидатом или его функциональным производным, а затем полученное таким образом промежуточное соединение ввести во взаимодействие с амином формулы (VII).

Промежуточные соединения формулы (III), в которых R¹¹ представляет водород, причем указанные промежуточные соединения представлены формулой (III-1), можно получить сначала взаимодействием амина формулы (VII) с цианопроизводным формулы (IX), где W³ представляет подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, в присутствии основания, такого как, например, карбонат натрия, в инертном для реакции растворителе, таком как, например, N, N-диметилформамид. Затем цианидную группу в полученном таким образом промежуточном соединении можно восстановить с использованием подходящего восстановителя, такого как, например, алюмогидрид лития или водород, в присутствии катализатора, такого как, например, никель Ренея, получая таким образом промежуточное соединение формулы (III-1) Некоторые из промежуточных соединений формулы (VII) описаны в WО 92/00968, WО 93/15044 и WО 93/15045.

В частности, промежуточные соединения формулы (VII) можно получить взаимодействием промежуточного соединения формулы (X), в котором W⁴ представляет подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, с промежуточным соединением формулы (XI), где М представляет соответствующий ион металла или ион металлокомплекса, такой как, например, Li⁺ или (МgВr)⁺, и Р представляет подходящую защитную группу, такую как, например, (1,1-диметилэтил)оксикарбонил. У полученного таким образом промежуточного соединения формулы (VII) с защитной группой затем можно отщепить защитную группу хорошо известными в технике способами, например, кислотным гидролизом Промежуточные соединения формулы (VII), в которых R⁶ представляет водород, причем указанные промежуточные соединения представлены формулой (VII-1), можно получить восстановлением ненасыщенной связи углерод-азот в промежуточных соединениях формулы (XII) подходящим восстановителем, таким как, например, борантетрагидрофурановый комплекс, алюмогидрид лития или водород, в присутствии катализатора, такого как, например, никель Ренея. Цианидную группу в промежуточных соединениях формулы (XII) можно также заменить ее функциональным производным, таким как, например, оксимная группа Некоторые из промежуточных соединений формулы (XII) описаны в WО 92/00968, WО 93/15044 и WО 93/15045.

В частности, промежуточные соединения формулы (XII), в которых R⁵ представляет защищенную гидроксильную группу, а R⁴ представляет водород, причем указанные промежуточные соединения представлены формулой (ХII-1), можно удобным образом получить взаимодействием альдегида формулы (XIII) с реагентом формулы (XIV) или его функциональным производным, в которых Р представляет защитную группу, такую как, например, триметилсилил и т.п., в инертном для реакции растворителе, таком как, например, дихлорметан и в присутствии каталитического количества ZnI₂ или его функционального производного. Указанные промежуточные соединения формулы (ХII-1) затем можно ввести во взаимодействие, как описано выше, и получить форму соединения формулы (I), в котором R⁵ представляет гидрокси Альдегиды формулы (XIII) можно удобно получить по способу, аналогичному описанному Мitsunobu Оyо в Synthesis, 1-28, 1981.

Некоторые соединения формулы (I) и некоторые промежуточные соединения по настоящему изобретению имеют, по меньшей мере, один асимметричный атом углерода. Чистые стереохимически изомерные формы указанных соединений и указанных промежуточных соединений можно получить с помощью методик, известных в данной области. Например, диастереоизомеры можно разделить с помощью физических методов, таких как селективная кристаллизация или хроматографическими методами, например, противоточным распределением, жидкостной хроматографией и подобными способами. Энантиомеры можно получить из рацемических смесей превращением сначала указанных рацемических смесей с помощью подходящих разделяющих агентов, таких как, например, хиральные кислоты в смеси диастереомерных солей или соединений; с последующим физическим разделением указанных смесей диастереомерных солей или соединений с помощью, например, селективной кристаллизации или хроматографических методов, например, жидкостной хроматографии и подобных методов; и, в заключение, превращением указанных разделенных диастереомерных солей или соединений в соответствующие энантиомеры.

Чистые стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) можно также получить из чистых стереохимически изомерных форм соответствующих промежуточных соединений и исходных веществ при условии, что реакции превращения проходят стереоспецифически. Предполагается, что стереохимически чистые и смешанные изомерные формы соединений формулы (I) входят в объем настоящего изобретения.

Соединения формулы (I), их N-оксидные формы, фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот и оснований и их стереохимически изомерные формы являются сильными ингибиторами изоферментов фосфодиэстераз (РDЕ) семейства IV (цАМФ-специфическое семейство).

цАМФ (циклический аденозин-3',5'-монофосфат) является ключевым вторичным мессенджером, концентрация которого влияет на деятельность специфических клеток через активацию ферментов, таких как киназы. Известно, что РDЕ IV гидролизует цАМФ до его соответствующего неактивного метаболита 5'-монофосфата. Следовательно, ингибирование РDЕ IV ведет к повышению уровня цАМФ в специфических клетках, таких как респираторные гладкомышечные клетки, и во многих клетках зоны воспаления, т.е., некоторых лимфоцитах, например, базофилах, нейтрофилах и эозинофилах, моноцитах и тучных клетках. Полагают, что ряд аллергических, атопических и воспалительных заболеваний вызывается концентрациями РDЕ IY, превышающими нормальные, результатом чего являются низкий уровень цАМФ и гиперчувствительность испытавших это влияние клеток к возбудительным раздражителям. (Примерами указанной гиперчувствительности являются, например, избыточное выделение гистамина из базофилов и тучных клеток или избыточное образование пероксидных анион-радикалов эозинофилами.) Следовательно, соединения настоящего изобретения, обладающие свойствами значительно ингибировать фосфодиэстеразу IV, считаются полезными для облегчения и/или лечения аллергических, атопических и воспалительных заболеваний. Функциональное действие ингибиторов РDЕ IV состоит, например, в релаксации респираторных гладкомышечных клеток, увеличении просвета бронхов, ингибировании агрегации тромбоцитов и ингибировании высвобождения медиаторов лейкоцитами. Примерами аллергических заболеваний являются бронхиальная астма, хейлит, конъюнктивит, контактный дерматит и экзема, болезненная чувствительность кишечника, сухая экзема, крапивница, васкулит, вульвит; примерами атонических заболеваний являются дерматит и экзема, winterfeet, астма, аллергический ринит; и родственные болезни, например, псориаз и другие гиперпролиферативные заболевания.

Таким образом, настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I), определенным выше, для применения в медицине, в частности, для применения в качестве лекарственного средства для лечения атопических заболеваний или в качестве антиастматического средства. Итак, соединения настоящего изобретения можно применять для производства лекарственных средств для лечения атонических или астматических заболеваний, в особенности - атопического дерматита.

Ингибирующее действие на РDЕ IV соединений формулы (I) может быть продемонстрировано в тесте "Ингибирование рекомбинантной человеческой мононуклеарной лимфоцитарной (МNL) фосфодиэстеразы типа IV В, продуцированной в клетках насекомых с бакуловирусным вектором". Некоторые тесты in vivo и in vitro можно использовать для демонстрации полезности соединений формулы (I) для лечения описанных аллергических, атопических и воспалительных заболеваний. Такими тестами являются, например, "Бронхостеноз трахеи морской свинки in vitro", "Бронхостеноз трахеи морской свинки in vitro" и тест in vivo "Воспаление наружного уха у мышей, индуцированное арахидоновой кислотой", "Воспаление уха у мышей, вызванное ТРА" и "Аллергическая реакция замедленного типа у мышей".

Кроме того, соединения настоящего изобретения обладают очень слабым ингибирующем действием в отношении изоферментов фосфодиэстераз семейства III (семейство, инигибируемое сGМР). Ингибирование, в частности, РDЕ III ведет к повышению содержания цАМФ в сердечной мышце, что вызывает воздействие на сократительную способность сердца, а также на релаксацию сердца. Ясно, что при лечении описанных аллергических, атопических и воспалительных заболеваний действие на сердечно-сосудистую систему нежелательно. Следовательно, так как соединения настоящего изобретения ингибируют РDЕ IV при значительно меньших концентрациях, чем те, при которых они ингибируют РDЕ III, их можно терапевтически использовать, избегая сердечно-сосудистых побочных действий.

Известные ингибиторы РDЕ IV часто оказывают вредное побочное действие на желудочно-кишечный тракт. Большинство из соединений настоящего изобретения оказывают слабое воздействие на желудочно-кишечный тракт, что можно показать в тесте "Опорожнение желудка от калорийной пищи у крыс".

Используемые здесь обозначения "РDЕ III" и "РDЕ IV" относятся к классификации J. А. Веаvо аnd D.Н. Rеifsnydеr, ТIРS Rеviеws, Арril 1990, рр. 150-155.

Соединения настоящего изобретения также обладают ингибирующим действием на цитокины. Цитокином является любой секретируемый полипептид, который воздействует на функцию других клеток посредством модуляции взаимодействий между клетками при иммунной и воспалительной реакциях. Примерами цитокинов являются монокины и лимфокины, и они могут продуцироваться многими различными клетками. Например, монокин вообще рассматривается как продуцируемый и секретируемый моноядерной клеткой, такой как макрофаг и/или моноцит, но монокины продуцируются многими другими клетками, такими как естественные клетки-киллеры, фибробласты, базофилы, нейтрофилы, эндотелиальные клетки, астроциты головного мозга, стромальные клетки костного мозга, эпидермальные кератиноциты и -лимфоциты. Лимфокины обычно рассматривают как продуцируемые лимфоцитами. Примерами цитокинов являются интерлейкин-1 (IL-1), интерлейкин-2 (IL-2), интерлейкин-6 (IL-6), интерлейкин-8 (IL-8), фактор некроза опухоли альфа -ФНО) и фактор некроза опухоли бета (-ФНО). Цитокином, который особенно желательно ингибировать, является -ФНО. Избыточное или нерегулируемое продуцирование ФНО является причиной передачи или обострения ряда заболеваний, в том числе, ревматоидного артрита, ревматоидного спондилита, остеоартрита, подагрического артрита и других артритных состояний; сепсиса, септического шока, грам-отрицательного сепсиса, токсического шока, респираторного дистрессного синдрома взрослых, церебральной малярии, хронического воспаления легких, силикоза, саркоидоза легких, костно-резорбционных болезней, повреждения при реперфузии, реакции "трансплантат против хозяина", отторжении аллотрансплантатов, лихорадки и миалгии вследствие инфекционной болезни, такой как грипп, кахексии, возникающей вследствие инфекции или злокачественной опухоли, кахексии, возникающей вследствие синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИДа), АIDS-АRС (СПИД-ассоциированного комплекса), образования келоида, образования рубцовой ткани, болезни Крона, неспецифического язвенного колита или изжоги.

Ингибирующее цитокины действие соединений формулы (I), такое как ингибирование продуцирования -ФНО, можно показать в тесте in vivo "Продуцирование цитокинов в культурах человеческой цельной крови".

Кроме того, ожидается, что соединения настоящего изобретения не проявят или проявят слабые побочные действия эндокринологического характера. Это можно показать, например, в тесте "Тестостерон in vivo", тесте "Ингибирование активности ароматазы in vitro" и тесте "Ингибирование активности ароматазы in vivo".

С учетом полезных свойств ингибирования РDЕ IV и цитокинов обсуждаемые соединения можно вводить в состав различных фармацевтических композиций для целей введения, содержащих фармацевтически приемлемый носитель и, в качестве активного ингредиента, терап