Способы получения 2-фенил-3-аминопиридина, или его ацилированного производного, или их замещенных фенильных производных

Способы получения 2-фенил-3-аминопиридина, или его ацилированного производного, или их замещенных фенильных производных

Реферат

 

Изобретение относится к способу получения 2-фенил-3-аминопиридина или его замещенных фенильных производных, который заключается в том, что соединение ф-лы (VIII) подвергают взаимодействию с соединением ф-лы (IV), в которых заместители имеют следующие значения: Х является Cl, Br или J; Z является Н, (С₁-С₄)алкилом, метокси, трифторметокси, F или Сl; Ar является (С₆-С₁₀)арилом; R³ и R⁴ выбраны из Н₄ (С₁-С₆)алкила. Процесс ведут в инертном растворителе в присутствии основания и палладиевого катализатора с получением соединения ф-лы (Х). Изобретение относится также к способу получения ацилированного 2-фенил-3-аминопиридина, который заключается в том, что соединение ф-лы (III) подвергают взаимодействию с соединением ф-лы (IV) в инертном растворителе в присутствии основания и палладиевого катализатора с получением соединения ф-лы (V), которое может быть переведено в соединение ф-лы (Х). Полученные соединения являются антагонистами вещества Р и могут быть использованы в медицине. 3 с. и 12 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к способу получения 2-фенил-3-аминопиридина, его замещенных фенильных производных и их солей. 2-Фенил-3-аминопиридин и его замещенные производные пригодны для получения соединений, которые полезны в качестве антагонистов вещества Р.

Вещество Р является природным ундекапептидом, принадлежащим к тахикининовому семейству пептидов, члены которого оказывают быстрое стимулирующее действие на гладкую мускулатуру. Вещество Р является фармацевтически активным нейро-пептидом, который продуцируется у млекопитающих, и имеет характерную аминокислотную последовательность, описанную в патенте США 4680283. В данной области детально показано вовлечение вещества Р и других тахикининов в патофизиологии многочисленных заболеваний. Например, показано, что вещество Р участвует в развитии боли или мигрени, а также заболеваний центральной нервной системы, таких как состояние страха и шизофрения, респираторных и воспалительных заболеваний, таких как астма и ревматоидный артрит, и заболеваний желудочно-кишечного тракта, таких как язвенный колит, синдром воспаленного кишечника и болезнь Крона. Сообщалось о том, что тахикининовые антагонисты являются полезными для лечения подобных заболеваний и для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, аллергических заболеваний, иммунорегуляции, расширения сосудов, бронхоспазма, рефлекторной или нейрорегуляции внутренних органов, старческого слабоумия типа Алзеймера, рвоты, солнечных ожогов и инфекции, вызываемой Helicobacter pylori.

Различные антагонисты вещества Р могут быть получены из 2-фенил-3-аминопиридина. Например, в патенте США 5323929 описаны антагонисты вещества Р формулы где R³ является замещенным или незамещенным арилом, гетероарилом или циклоалкилом. Эти антагонисты можно получить восстановлением 2-фенил-3-аминопиридина с последующим восстановительным аминированием полученного 2-фенил-3-аминопиперидина, используя соответствующий альдегид формулы R³СHO. Альтернативно, эти антагонисты вещества Р можно получить взаимодействием 2-фенил-3-аминопиридина с соединением формулы R³СHO или R³СH₂X, где Х является уходящей группой, с получением пиридинового аналога антагониста вещества Р. Затем пиридиновый аналог восстанавливают для получения конечного продукта.

Другие антагонисты вещества Р, которые можно получить из 2-фенил-3-аминопиридина, описаны в патентах США 5773450 и в WО 97/08144 и PCT/IB97/01466. Способы получения антагонистов вещества Р с использованием 2-фенил-3-аминопиридина также описаны в патенте США 5232929.

Однако общепринятый способ, используемый для получения 2-фенил-3-аминопиридина, описанный Miller и Farrell (Tetrahedron Letters, 1998, 39: 6441-6444), является чувствительным к воздуху и дает относительно низкий выход.

Настоящее изобретение относится к способу получения 2-фенил-3-аминопиридина, его замещенных фенильных производных и их солей. В одном варианте изобретение включает взаимодействие соединения формулы или с соединением формулы в инертном растворителе реакции в присутствии основания и палладиевого катализатора для получения соединения формулы или где Х является С1, Br или I; Z является Н, (C₁-C₄)алкилом, метокси, трифторметокси, F или С1; Аr является (С₆-С₁₀)арилом, необязательно замещенным 1-3 группами R⁵; R¹ является (C₁-C₆)нормальным или разветвленным алкилом, (С₃-С₇)циклоалкилом или (С₆-С₁₀)арилом, указанные алкил, циклоалкил или арил необязательно замещены от 1 до 3 группами R⁵; R³ и R⁴ независимо выбирают из Н и (C₁-C₆)алкила, где R³ и R⁴ являются (C₁-С₆)алкилом, они могут быть конденсированы вместе с образованием кольцевой структуры и каждый R⁵ независимо выбирают из галогена, циано, нитро, (C₁-C₆)галогензамещенного алкила, (C₁-C₆)алкокси, (С₆-С₁₀)арилокси, (С₁-С₆)галогензамещенного алкокси, (C₁-C₆)алкила, (С₂-С₆)алкенила, (С₂-С₆)алкинила, (C₁-C₆)алкилтио, (C₁-C₆)алкилсульфинила, (С₁-С₆)алкилсульфонила, (C₁-C₆)алкил-ОС(О)-, (C₁-C₆)алкил-ОС(О)-(C₁-С₆)алкила-, (C₁-С₆)алкил-С(О)О-, (C₁-С₆)алкил-С(О)-(C₁-С₆)алкил-О-, (C₁-С₆)алкил-С(O)-, (C₁-С₆)алкил-С(О)- (C₁-С₆)алкила-, (С₆-С₁₀)арила-, (С₆-С₁₀)арил-(С₁-С₆)алкила- и (С₃-С₇)циклоалкила, где один или два углеродных атома указанного циклоалкила могут быть необязательно замещены азотом, кислородом или серой.

В предпочтительном варианте соединение формулы III или VIII получают взаимодействием соединения формулы с соединением формулы или ArCHO VII в инертном растворителе реакции, где Y является С1, Вr, I или -OC(О)R²; и R² является нормальным или разветвленным (C₁-С₆)алкилом, (С₃-С₇)циклоалкилом или (С₆-С₁₀)арилом, причем указанные алкил, циклоалкил или арил необязательно замещены от 1 до 3 группами R⁵, где указанная реакция соединения III или VIII с соединением IV происходит, по существу, одновременно с или после указанной реакции соединения I с соединением II или VII.

У соединения формулы V, предпочтительно, удаляют защитную группу в водном растворе кислоты с получением соли соединения X.

В одном варианте вышеописанного способа изобретение включает стадии: (а) взаимодействие соединения формулы с соединением формулы в инертном растворителе реакции в присутствии основания для получения соединения формулы (b) взаимодействие соединения формулы III с соединением формулы в инертном растворителе реакции в присутствии основания и палладиевого катализатора для получения соединения формулы (с) удаление защитной группы у соединения формулы V в водном растворе кислоты с получением соли соединения формулы где X, Y, Z, R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ имеют значения, указанные выше.

В другом варианте вышеописанного способа изобретение включает стадии: (а) взаимодействия соединения формулы с соединением формулы ArCHO VII в инертном растворителе реакции с получением соединения формулы (b) по существу, одновременно с, или после стадии (а), взаимодействия соединения формулы VIII с соединением формулы в инертном растворителе реакции в присутствии основания и палладиевого катализатора с получением соединения формулы где стадию (а), кроме того, проводят в присутствии основания, где стадии (а) и (b) проводят, по существу, одновременно, где Аr, X, Z, R³, R⁴ и R⁵ определены, как описано выше.

В предпочтительных вариантах изобретения Х является Cl, Z является Н, и где приемлемо, Y является С1.

В предпочтительном варианте Аr выбирают из фенила и нафтила, необязательно замещенных 1-3 группами R⁵.

В предпочтительных вариантах изобретения R¹ и R² являются одинаковыми и, предпочтительно, оба являются метилом.

В других вариантах R¹ является метилом и R² является трет-бутилом.

В другом варианте R¹ и R² независимо выбирают из нормального или разветвленного (C₁-C₆)алкила и фенила.

В другом предпочтительном варианте R³ и R⁴ являются Н.

В еще одном предпочтительном варианте каждый R⁵ независимо выбирают из нормального или разветвленного (C₁-C₆)алкила, фенила, бензила, трифторметила, (C₁-C₆)алкокси, F, Cl и трифторметокси.

В дополнительном предпочтительном варианте Z является H; R¹ и R² являются одинаковыми, независимо являются нормальным или разветвленным (C₁-С₆)алкилом и фенилом и необязательно замещены от 1 до 3 R⁵ группами; R³ и R⁴ являются H, и каждый R⁵ независимо выбирают из нормального или разветвленного (C₁-С₆)алкила, фенила, бензила, трифторметила, (C₁-С₆)алкокси и трифторметокси.

Термин "алкил", используемый здесь, если не указано иначе, относится к насыщенному одновалентному углеводородному радикалу, включая, но не ограничиваясь ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил и трет-бутил.

Термин "алкенил", используемый здесь, если не указано иначе, относится к одновалентному углеводородному радикалу, имеющему, по меньшей мере, одну двойную связь углерод-углерод, включая, но не ограничиваясь ими, винил, 1-пропенил, аллил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1,3-бутадиенил и включая Е и Z изомеры таких алкенильных радикалов.

Термин "алкинил", используемый здесь, если не указано иначе, относится к одновалентному углеводородному радикалу, имеющему, по меньшей мере, одну тройную связь углерод-углерод, включая, но не ограничиваясь ими, этинил, 2-пропинил и 3-бутинил.

Термин "арил", используемый здесь, если не указано иначе, относится к ароматическому радикалу, включая, но не ограничиваясь ими, фенил, нафтил, пиридил, хинолил, тиенил, фурил, оксазолил, тетразолил, тиазолил, имидазолил и пиразолил.

Термин "алкокси", используемый здесь, если не указано иначе, относится к О-алкильному радикалу, включая, но не ограничиваясь ими, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси и трет-бутокси.

Термин "галоген", используемый здесь, если не указано иначе, относится к радикалу, производному от элементов фтора, хлора, брома и йода.

Термин "галогензамещенный алкил", используемый здесь, если не указано иначе, относится к алкилу, замещенному одним или более галогенами, включая, но не ограничиваясь ими, хлорметил, дифторметил, трифторметил и 2,2,2-трихлорэтил.

Термин "галогензамещенный алкокси", используемый здесь, если не указано иначе, относится к алкоксигруппе, замещенной одним или более галогенами, включая, но не ограничиваясь ими, хлорметокси, дифторметокси, трифторметокси и 2,2,2-трихлорэтокси.

Термин "алкилтио", используемый здесь, если не указано иначе, относится к S-алкильному радикалу, включая, но не ограничиваясь ими, метилтио, этилтио, н-пропилтио, изопропилтио, н-бутилтио, изобутилтио и трет-бутилтио.

Термин "алкилсульфинил", используемый здесь, если не указано иначе, относится к -SO-алкильному радикалу, включая, но не ограничиваясь ими, метилсульфинил, этилсульфинил и изопропилсульфинил.

Термин "алкилсульфонил", используемый здесь, если не указано иначе, относится к -SO₂-алкильному радикалу, включая, но не ограничиваясь ими, метилсульфонил, этилсульфонил и изопропилсульфонил.

Все публикации, патенты и заявки на патент, указанные в настоящей заявке, целиком включены сюда в качестве ссылки.

Способом по настоящему изобретению можно получать 2-фенил-3-аминопиридин и его замещенные производные с более высоким выходом, чем получаются при использовании общепринятых способов, и он является менее чувствительным к воздуху.

Получение 2-фенил-3-аминопиридина по изобретению иллюстрируется следующими реакционными схемами 1-3 (см. в конце описания).

Стадия 1 на схеме 1 включает защиту соединения I. В частности, соединение I реагирует с ацилирующим реагентом формулы II в присутствии основания и инертного растворителя реакции при температуре от -20 до 60^oС в течение от 1 до 48 ч для получения ацилированного анилинового соединения формулы III. Пригодные основания включают, но не ограничиваются триэтиламином, диизопропилэтиламином, 2,6-лутидином, N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамином, карбонатом калия, гидроокисью натрия и гидроокисью калия. Пригодные инертные растворители реакции включают, но не ограничиваются дихлорметаном, дихлорэтаном и толуолом. Например, в одном варианте стадию 1 по схеме 1 проводят в присутствии триэтиламина и дихлорметана при температуре от 0^oС до комнатной температуры в течение примерно 14 ч.

Стадия 2 на схеме 1 включает реакцию сочетания Сузуки (Miyaura et al., Chem. Rev. 1995, 95:2457) между соединением формулы III и соединением формулы IV для получения биарила формулы V. Стадию 2 проводят в инертном растворителе реакции в присутствии основания и палладиевого катализатора при температуре от комнатной температуры до 125^oС в течение от 30 мин до 48 ч для получения соединения формулы V. Пригодные основания включают, но не ограничены ими, карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, гидроокись калия, гидроокись натрия, фторид калия и гидроокись бария. Пригодные палладиевые катализаторы включают, но не ограничены ими, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), дихлорбис(трифенилфосфин)-палладий(II), палладий(II) ацетат, димер аллилпалладий хлорид и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0). Реакционная среда может необязательно также содержать три(С₆-С₁₀)арилфосфин или три(C₁-C₆)алкилфосфин, примеры которых включают, но не ограничены ими, трифенилфосфин, три-трет-бутилфосфин и три-о-толилфосфин. Пригодные инертные растворители реакции включают, но не ограничены ими, тетрагидрофуран, толуол, диоксан, диметоксиэтан, этанол, диметилформамид и диметилацетамид, необязательно содержащими воду. Например, в одном варианте стадия 2 схемы 1 включает взаимодействие соединения формулы III с фенилбороновой кислотой в присутствии карбоната натрия и палладиевого катализатора тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) в смеси толуола, этанола и воды при температуре примерно 100^oС в течение примерно 8 ч.

Стадия 3 на схеме 1 включает снятие защиты у соединения V. В частности, ацилированный анилин соединения V взаимодействует с водным раствором кислоты в течение от 1 до 48 ч при температуре от комнатной температуры до температуры кипения для получения соли 2-фенил-3-аминопиридина (соединение VI). Пригодные кислоты включают, но не ограничены ими, соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту и трифторуксусную кислоту. Например, в одном варианте стадию 3 проводят в соляной кислоте при температуре кипения в течение 14 ч для получения гидрохлорида 2-фенил-3-аминопиридина.

Стадия 1 на схеме 2 включает образование имина. Анилиновое соединение формулы I обрабатывают альдегидом формулы VII в инертном растворителе реакции с использованием дегидратирующего агента или аппарата при температуре от комнатной температуры до температуры кипения в течение от 4 до 48 ч для получения соединения формулы VIII. Пригодные инертные растворители реакции включают, но не ограничены ими, толуол, ксилол, тетрагидрофуран, гептан, диоксан и диметоксиэтан. Пригодные дегидратирующие агенты включают, но не ограничены ими, сульфат магния, тетрахлорид титана и сульфат натрия; альтернативно, можно использовать аппарат Дин-Старка. Например, в одном варианте соединение формулы I взаимодействует с соединением формулы VII в толуоле в течение примерно 18 ч с использованием аппарата Дин-Старка для получения соединения формулы VIII.

Стадия 2 на схеме 2 включает реакцию сочетания Сузуки соединения формулы VIII с соединением формулы IV для получения 2-фенил-3-аминопиридина (формула IX). В частности, соединение формулы VIII обрабатывают соединением формулы IV в инертном растворителе реакции, необязательно содержащем воду, в присутствии основания и палладиевого катализатора при температуре от комнатной температуры до 125^oС в течение от 10 мин до 24 ч для получения 2-фенил-3-аминопиридина (формулы IX). Пригодные основания включают, но не ограничены ими, карбонат натрия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, гидроокись калия, гидроокись натрия и гидроокись бария. Пригодные палладиевые катализаторы включают, но не ограничены ими, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), дихлор-бис(трифенилфосфин)палладий(II), палладий(II) ацетат, димер аллилпалладий хлорида и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0). Реакционная среда может необязательно также содержать три (С₆-С₁₀) арилфосфин или три (C₁-С₆) алкилфосфин, примеры которых включают, но не ограничены ими, трифенилфосфин, три-трет-бутилфосфин и три-о-толилфосфин. Пригодные растворители включают, но не ограничены ими, тетрагидрофуран, толуол, диоксан, диметоксиэтан, этанол, диметилформамид и диметилацетамид. Например, в одном варианте соединение формулы VIII взаимодействует с фенилбороновой кислотой в присутствии карбоната натрия и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) в смеси толуола и воды при температуре примерно 100^oС в течение 30 мин для получения 2-фенил-3-аминопиридина.

Схема 3 включает вариант способа настоящего изобретения, сходный со способом схемы 2, но который протекает через защиту in situ анилинового соединения формулы I, т.е. стадии образования защищенного соединения и сочетания этого соединения с фенильной группой, такие как стадии 1 и 2 схемы 2 протекают, по существу, одновременно. Конкретно, по схеме 3 соединение I обрабатывают альдегидом формулы VII и соединением формулы IV в инертном растворителе реакции в присутствии основания и палладиевого катализатора при температуре от комнатной температуры до 125^oС в течение от 10 мин до 48 ч для получения 2-фенил-3-аминопиридина (формула IX). Пригодные основания включают, но не ограничены ими, гидроокись натрия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, гидроокись калия и гидроокись бария. Пригодные палладиевые катализаторы включают, но не ограничены ими, палладий(II) ацетат, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II), димер аллилпалладий хлорида и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0). Реакционная среда может необязательно также содержать три(С₆-С₁₀)арилфосфин или три(C₁-C₆)алкилфосфин, примеры которых включают, но не ограничены ими, трифенилфосфин, три-трет-бутилфосфин и три-о-толилфосфин. Пригодные растворители включают, но не ограничены ими, толуол, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан, этанол, диметилформамид и диметилацетамид. Реакционная среда может также содержать воду. Например, в одном варианте соединение формулы I обрабатывают соединением формулы VII и фенилбороновой кислотой в присутствии гидроокиси натрия и палладий(II) ацетата и трифенилфосфина в смеси толуола и воды при температуре примерно 100^oС в течение примерно 18 ч для получения 2-фенил-3-аминопиридина.

Производные 2-фенил-3-аминопиридина, где фенильная группа замещена Z, как определено выше, и Z является отличным от Н, получают, используя соответствующее соединение формулы вместо PhB(OR³)(OR⁴) в показанных реакционных схемах.

2-Фенил-3-аминопиридин можно превратить в антагонисты вещества Р следующими способами, описанными в патентах США 5323929, 5232929, 5773450 и в WО 97/08144 и PCT/IB97/01466.

Полученные таким образом антагонисты вещества Р способны образовывать широкий ряд солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Несмотря на то, что такие соли должны быть фармацевтически приемлемыми для введения животным, часто на практике желательно вначале выделить основное соединение из реакционной смеси в виде фармацевтически неприемлемой соли, затем превратить его в свободное основание обработкой щелочным реагентом и после превратить свободное основание в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль. Кислотно-аддитивные соли легко получить обработкой основного соединения, по существу, эквивалентным количеством выбранной неорганической или органической кислоты в водном растворителе или в пригодном органическом растворителе, таком как метанол или этанол. После выпаривания растворителя получают желаемую твердую соль. Кислоты, которые используются для получения фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей основных соединений, являются таковыми, которые образуют нетоксичные кислотно-аддитивные соли, т.е. соли, содержащие фармацевтически приемлемые анионы, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, нитрат, сульфат или бисульфат, фосфат или кислый фосфат, ацетат, лактат, цитрат или кислый цитрат, тартрат или би-тартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и памоат (т.е. 1,1'-метилен-бис(2-гидрокси-3-нафтоат)).

Антагонисты вещества Р, полученные с использованием 2-фенил-3-аминопиридина в качестве промежуточного продукта, проявляют значительную активность связывания в отношении рецептора вещества Р и, следовательно, имеют ценность для лечения широкого разнообразия клинических состояний, для которых характерна повышенная активность вещества Р. Такие состояния включают, но не ограничены ими, сердечно-сосудистые заболевания, аллергические заболевания, ангиогенез, желудочно-кишечные заболевания, заболевания центральной нервной системы, воспалительные заболевания, рвоту, недержание мочи, боль, мигрень, тяжелые заболевания с явлением страха, стрессовые нарушения, состояние страха, выраженные депрессивные нарушения, выраженные депрессивные нарушения, которым сопутствует состояние страха, депрессия, солнечные ожоги, половая дисфункция, биполярные нарушения, злоупотребления препаратами, шизофрения, нарушения двигательной активности, нарушения познавательной способности и заболевания, нарушения и побочные эффекты, вызванные Helicobacter pylori у млекопитающих, особенно у людей. Для лечения рвоты эти соединения можно использовать в сочетании с антагонистом 5НТ₃-рецепторов.

Антагонисты вещества Р или их фармацевтически приемлемые соли можно вводить млекопитающим пероральным, парентеральным (например, внутривенным, внутримышечным или подкожным) путями или наружно. В основном эти соединения наиболее желательно вводить людям в дозах в пределах от 0,3 до 750 мг в день, хотя обязательно будут иметь место изменения в зависимости от веса и состояния субъекта, который подвергается лечению, и конкретного пути введения. Однако наиболее желательна доза в пределах от 0,06 до 6 мг на 1 кг массы тела.

Антагонисты вещества Р можно вводить как таковые или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями либо разбавителями любым из путей, описанных выше, в виде одной или нескольких доз. Таким образом, антагонисты вещества Р можно вводить в виде широкого разнообразия лекарственных форм, включая таблетки, капсулы, облатки, лепешки, твердые леденцы, порошки, спреи, кремы, бальзамы, суппозитории, желе, гели, пасты, лосьоны, мази, водные суспензии, инъекционные растворы, эликсиры и сиропы. Пригодные фармацевтически приемлемые носители для применения в таких лекарственных формах включают твердые разбавители или наполнители, стерильные водные среды и различные нетоксичные органические растворители. Фармацевтические композиции для перорального введения можно, соответственно, подсластить и/или ароматизировать. В основном антагонисты вещества Р находятся в таких лекарственных формах в концентрации в пределах от 5 до 70% по массе.

Для перорального введения можно использовать таблетки, содержащие различные наполнители, такие как микрокристаллическая целлюлоза, цитрат натрия, карбонат кальция, дикальций фосфат и глицин наряду с различными разрыхляющими веществами, такими как крахмал (и предпочтительно, кукурузный, картофельный или маниоковый крахмал), альгиновая кислота и некоторые комплексные силикаты, вместе со связывающими веществами для гранулирования, такими как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и аравийская камедь. Кроме того, для таблетирования можно использовать смазывающие агенты, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Подобные композиции можно использовать в виде наполнителей в желатиновых капсулах; предпочтительные вещества включают лактозу или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Когда для перорального введения желательны водные суспензии и/или эликсиры, активный ингредиент можно соединить с различными подсластителями или ароматизаторами, подкрашивающим веществом или красками и, если желательно, эмульгаторами и/или суспендирующими веществами вместе с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль и глицерин.

Для парентерального введения можно использовать растворы антагониста вещества Р либо в кунжутном, либо в арахисовом масле или в водном пропиленгликоле. Водные растворы, если необходимо, следует, соответственно, забуферить (предпочтительно, рН>8) и вначале жидкий разбавитель сделать изотоническим. Такие водные растворы пригодны для внутривенной инъекции. Масляные растворы пригодны для внутрисуставной, внутримышечной и подкожной инъекции. Приготовление этих растворов в стерильных условиях легко осуществить с использованием стандартных фармацевтических методов.

Настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами, но не ограничивается ими.

Пример 1. N-(2-Хлор-пиридин-3-ил)-ацетамид К раствору 2-хлор-3-аминопиридина (51,4 г, 400 ммоль) в дихлорметане (800 мл) при 0^oС добавили триэтиламин (31,0 мл, 440 ммоль), затем ацетилхлорид (62,0 мл, 440 ммоль). Реакционной смеси дали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь вылили в воду (800 мл) и слои разделили. Органический слой обработали Darco^тм-G-60 (активированный уголь), кипятили с обратным холодильником, фильтровали через Celite^тм (диатомовая земля, изготовленная Celite Corp., Santa Barbara, CA) и концентрировали до масла. Масло кристаллизовали из диизопропилового эфира и твердые частицы отфильтровали с получением 42,4 г (62%) N-(2-хлор-пиридин-3-ил)-ацетамида. Т.пл.=81-83^oС. ¹H ЯМР (400 МГц, СDС1₃) 2,23 (с, 3), 7,21 (дд, 1, J=8,1, 4,7), 7,67 (шир. с, 1), 8,06 (дд, 1, J=4,7, 1,3), 8,66 (дд, 1, J= 4,7, 1,3). ¹³С ЯМР (100 МГц, СDС1₃) 24,93, 123,34, 129,06, 131,89, 143,81, 144,08, 168,79.

Пример 2. N-(2-Фенил-пиридин-3-ил)-ацетамид гидрохлорид К смеси N-(2-хлор-пиридин-3-ил)-ацетамида (50,0 г, 29,3 ммоль), фенилбороновой кислоты (39,3 г, 32,2 ммоль), карбоната натрия (49,7 г, 46,9 ммоль) в толуоле (400 мл), этаноле (100 мл) и воде (200 мл) добавили тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (1,02 г, 0,883 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 8 ч, охладили до комнатной температуры и слои разделили. Водный слой экстрагировали этилацетатом (500 мл) и органические экстракты объединили и концентрировали до желтого твердого вещества. Сырое твердое вещество растворили в метаноле (500 мл) и добавили концентрированную соляную кислоту (10 мл). Раствор сконцентрировали до небольшого объема и добавили тетрагидрофуран (500 мл). Твердое вещество растерли, отфильтровали и высушили с получением N-(2-фенил-пиридин-3-ил)-ацетамида гидрохлорида (62,5 г, 86%). Т.пл.=262-263^oС. ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO_d6) 2,52 (с, 3), 6,30 (шир. с, 2), 7,64-7,72 (м, 6), 7,78 (дд, 1, J=1,2, 8,6), 8,06 (дд, 1, J=1,2, 5,2).

Пример 3. 2-Фенил-3-аминопиридин гидрохлорид К раствору N-(2-фенил-пиридин-3-ил)-ацетамида гидрохлорида (61,9 г, 24,9 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) добавили концентрированную соляную кислоту (100 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи и концентрировали до небольшого объема. Добавили тетрагидрофуран (2000 мл) и объем уменьшили примерно до 1000 мл до начала осаждения продукта. Смесь охладили до 0^oС и размешивали в течение 2 ч. Твердые частицы фильтровали с получением 2-фенил-3-аминопиридина гидрохлорида (46,2 г, 90%). Т.пл.= 226-227^oС. ¹H ЯМР (300 МГц, СDС1₃) 6,35 (шир. с, 3), 7,61-7,74 (м, 6), 7,82 (дд, 1, J=1,4, 8,6), 8,05 (дд, 1, J=1,5, 5,4). Данные анализа, высчитанные для C₁₁H₁₁CIN₂: С, 63,93; Н, 5,36; N, 13,55. Обнаружено: С, 63,64; Н, 5,20; N, 13,49.

Пример 4. 2-Фенил-3-аминопиридин К 2-хлор-3-аминопиридину (1,06 г, 8,24 ммоль) в толуоле (25 мл) добавили бензальдегид (0,878 г, 8,27 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в аппарате Дин-Старка до тех пор, пока анализ реакционной смеси ГХ/МС не показал более наличия исходного вещества. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и добавили раствор бензилиден-(2-хлор-пиридин-3-ил)-амина в толуоле к смеси фенилбороновой кислоты (1,30 г, 10,7 ммоль), карбоната натрия (2,66 г, 25,1 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (47 мг, 0,38 моль%) в воде (10 мл). Реакционную смесь нагрели до 100^oС в течение 30 мин, охладили до комнатной температуры и вылили в 1 н. водный раствор гидроокиси натрия (10 мл). Водный слой отбросили и толуольный слой экстрагировали 1 н. водным раствором соляной кислоты (дважды по 15 мл). Водный слой нейтрализовали до рН 12 6 н. водным раствором гидроокиси натрия и экстрагировали МТБЭ (дважды по 20 мл). МТБЭ-экстракты высушили над сульфатом магния, профильтровали и концентрировали с получением 2-фенил-3-аминопиридина в виде твердого вещества, которое кристаллизовали из диизопропилового эфира (1,26 г, выход 90%). Т.пл.= 67-68^oС. ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) 3,88 (шир. с, 2), 7,02-7,11 (м, 2), 7,28-7,53 (м, 3), 7,67-7,71 (м, 2), 8,13-8,16 (м, 1). ¹³С ЯМР (100 МГц, СDС1₃) 122,57, 122,96, 128,14, 128,38, 128,72, 138,54, 139,86, 139,93, 144,93.

Пример 5. 2-Фенил-3-аминопиридин Раствор палладия ацетата (224,5 г, 1,00 ммоль) и трифенилфосфина (1,05 г, 4,00 ммоль) в толуоле (1000 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем добавили фенилбороновую кислоту (114 г, 935 ммоль), 2-хлор-3-аминопиридин (100 г, 778 ммоль), бензальдегид (83,4 г, 786 ммоль) и толуол (500 мл) с последующим добавлением раствора карбоната натрия (200 г, 1,89 моль) в воде (1500 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч, охладили до комнатной температуры и слои разделили. Органический слой промыли водой (500 мл) и добавили 2,5 М водный раствор соляной кислоты (630 мл). Водный слой отделили и промыли толуолом (300 мл), рН довели до 12-13, используя 50% водный раствор гидроокиси натрия, и смесь экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром (500 мл). Органический слой сконцентрировали и продукт кристаллизовали из диизопропилового эфира с получением 2-фенил-3-аминопиридина (128 г, выход 97%). Т.пл.=67-68^oС. ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) 3,88 (шир. с, 2), 7,02-7,11 (м, 2), 7,28-7,53 (м, 3), 7,67-7,71 (м, 2), 8,13-8,16 (м, 1). ¹³С ЯМР (100 МГц, CDCl₃) 122,57, 122,96, 128,14, 128,38, 128,72, 138,54, 139,86, 139,93, 144,93.

Формула изобретения

1. Способ получения 2-фенил-3-аминопиридина или его замещенных фенильных производных, пригодных для получения соли 2-фенил-3-аминопиридина или ее замещенных фенильных соединений, включающий взаимодействие соединения формулы VIII с соединением формулы IV в инертном растворителе реакции в присутствии основания и палладиевого катализатора с получением соединения формулы X где Х является С1, Вr или I; Z является Н, (C₁-C₄) алкилом, метокси, трифторметокси, F или С1; Аr является (С₆-С₁₀) арилом, необязательно замещенным 1 - 3 группами R⁵; R³ и R⁴ независимо выбраны из Н и (C₁-С₆) алкила, где, когда R³ и R⁴ являются (C₁-С₆) алкилом, они могут быть конденсированы вместе с образованием кольцевой структуры; R⁵ каждый независимо выбран из галогена, циано, нитро, (C₁-С₆)-галогензамещенного алкила, (C₁-С₆)алкокси, (C₆-С₁₀)арилокси, (C₁-С₆)-галогензамещенного алкокси, (C₁-С₆)алкила, (C₂-С₆)алкенила, (C₂-С₆)-алкинила, (C₁-С₆)алкилтио, (C₁-С₆)-алкилсульфинила, (C₁-С₆)-алкилсульфонила,(C₁-С₆)алкил-ОС(О)-,(C₁-С₆)алкил-ОС(О)-(C₁-С₆)алкила-, (C₁-С₆)алкил-С(O)O-, (C₁-С₆)алкил-С(О)-(C₁-С₆)алкил-O-, (C₁-С₆)алкил-С(О)-, (C₁-С₆)алкил-С(О)-(C₁-С₆)алкила-, (C₆-С₁₀)арила-, (C₆-С₁₀)арил-(C₁-С₆)алкила- и (C₃-С₇)циклоалкила, где один или два углеродных атома указанного циклоалкила могут быть необязательно замещены атомом азота, кислорода или серы.

2. Способ по п.1, дополнительно включающий получение соединения формулы VIII взаимодействием соединения формулы с соединением формулы VII АrСНО, в инертном растворителе реакции, где указанная реакция соединения VIII с соединением IV происходит, по существу, одновременно с или после указанной реакции соединения I с соединением VII.

3. Способ по п.2, где Z является Н, R³ и R⁴ - Н и каждый R⁵ независимо выбирают из нормального или разветвленного (C₁-С₆)алкила, фенила, бензила, трифторметила, (C₁-С₆)алкокси и трифторметокси.

4. Способ по п.2, где Х - Сl.

5. Способ получения ацилированного 2-фенил-3-аминопиридина или его замещенных фенильных производных, пригодных для получения соли 2-фенил-3-аминопиридина или ее замещенных фенильных соединений, включающий взаимодействие соединения формулы III с соединением формулы IV в инертном растворителе реакции в присутствии основания и палладиевого катализатора с получением соединения формулы V где X - Сl, Вr или I; Z - Н, (C₁-C₄) алкил, метокси, трифторметокси, F или С1; R¹ является нормальным или разветвленным (C₁-С₆)алкилом, (C₃-С₇)циклоалкилом или (C₆-С₁₀)арилом, причем указанные алкил, циклоалкил и арил необязательно замещены 1 - 3 группами R⁵; R³ и R⁴ независимо выбраны из Н и (C₁-С₆) алкила, где, когда R³ и R⁴ являются (C₁-С₆)алкилом, они могут быть конденсированы вместе с образованием кольцевой структуры; R⁵ каждый независимо выбран из галогена, циано, нитро, (C₁-С₆)-галогензамещенного алкила, (C₁-С₆)алкокси, (C₆-С₁₀)арилокси, (C₁-С₆)-галогензамещенного алкокси, (C₁-С₆)алкила, (С₂-С₆)алкенила, (С₂-С₆)алкинила, (C₁-С₆)алкилтио, (C₁-С₆)алкилсульфинила, (C₁-С₆)алкилсульфонила, (C₁-С₆)алкил-ОС(О)-, (C₁-С₆)алкил-ОС(О)-(C₁-С₆)алкила-, (C₁-С₆)алкил-С(O)O-, (C₁-С₆)алкил-С(О)-(C₁-С₆)алкил-O-, (C₁-С₆)алкил-С(О)-, (C₁-С₆)алкил-С(О)-(C₁-С₆)алкила-, (C₆-С₁₀)арила-, (C₆-С₁₀)арил-(C₁-С₆)алкила- и (C₃-С₇)циклоалкила, где один или два углеродных атома указанного циклоалкила могут быть необязательно замещены атомом азота, кислорода или серы.

6. Способ по п.5, дополнительно включающий получение соединения формулы III взаимодействием соединения формулы I с соединением формулы II в инертном растворителе реакции, где Y - Сl, Вr, I или -OC(O)R²; R² является нормальным или разветвленным (C₁-С₆)алкилом, (C₃-С₇)ци