Композиция селективных ингибиторов вирусных или бактериальных нейраминидаз (варианты), соединение и способ лечения или профилактики заболевания гриппом

Композиция селективных ингибиторов вирусных или бактериальных нейраминидаз (варианты), соединение и способ лечения или профилактики заболевания гриппом

Реферат

 

В изобретении описывается композиция селективных ингибиторов вирусных или бактериальных нейраминидаз, содержащая соединение по формуле (I) или (II), где заместители имеют указанные в описании значения. Кроме того, описаны соединения общих формул (III) и (IV), где заместители также имеют указанные в описании значения. Также описаны фармацевтические композиции, содержащие ингибиторы согласно изобретению. Описан способ лечения или профилактики заболевания гриппом, включающий назначение терапевтически эффективного количества соединения формул (I) и (II) и фармацевтически приемлемый носитель. 4 с. и 33 з.п.ф-лы, 8 ил., 57 табл.

Область техники, к которой относится изобретение Нейраминидаза (также известная как сиалидаза, ацилнейраминил гидролаза и ЕС 3.2.1.18) является обычным для животных и ряда микроорганизмов ферментом. Она представляет собой гликогидролазу, которая отщепляет альфакетосидикально связанные сиаловые кислоты от гликопротеинов, гликолипидов и олигосахаридов. Многие из микроорганизмов, содержащих нейраминидазу, патогенны по отношению к человеку и другим животным, включая птицу, лошадей, свиней и тюленей. Такие патогенные организмы включают вирус гриппа.

Нейраминидаза связана с патогенностью вируса гриппа. Предположительно, она содействует элюированию вновь синтезированных вирионов из инфицированных клеток и движению вируса (благодаря ее гидролазной активности) через слизь респираторного тракта.

Уровень техники Itzstein, M. von et al., "Nature", 1993, 363(6428):418-423 описывает целесообразный проект ингибиторов репликации вирусов гриппа на основе сиалидазы.

Colman, P. M. et al., International Patent Publication No. WO 92/06691 (Int. App. No. PCT/AU90/00501, дата публикации 30 апреля 1992 г.), Itzstein, M. von et al. , European Patent Publication No. 0539204 A1 (EP App. No. 92309684.6, дата публикации 28 апреля 1993 г.) и Itzstein, M. von et al., International Patent Publication No. WO 91/16320 (Int. App. No. PCT/AU91/00161, дата публикации 31 октября 1991 г.) описывают соединения, связывающие нейраминидазу и, как утверждается, обладающие антивирусной активностью in vivo.

Задачи изобретения Принципиальной задачей изобретения является ингибирование вирусов, в особенности вирусов гриппа. Особой задачей изобретения является ингибирование гликолитических ферментов, таких как нейраминидаза, в особенности селективное ингибирование вирусных и бактериальных нейраминидаз.

Другой задачей изобретения является получение ингибиторов нейраминидазы, которые имеют пониженную скорость выделения с мочой, поступают в носовые или легочные секреты из большого круга кровообращения, имеют достаточную оральную биологическую доступность для того, чтобы быть терапевтически эффективными, и обладают повышенной эффективностью, имеют клинически приемлемые профили токсичности и имеют другие желательные фармацевтические свойства.

Еще одной задачей изобретения является создание улучшенных или менее дорогих способов синтеза ингибиторов нейраминидаз.

Следующей задачей изобретения является создание улучшенных способов контроля известных и новых ингибиторов нейраминидаз.

Следующей задачей изобретения является создание композиций, используемых при получении полимеров, поверхностно-активных веществ или иммуногенов и в других технологических процессах и изделиях.

Эти и другие задачи изобретения будут легко понятны для обычного специалиста при рассмотрении изобретения в целом.

Сущность изобретения Соединения или композиции по изобретению, имеют формулу (I) или (II): где А₁ представляет собой -C(J₁)=; А₂ представляет собой -C(J₁)₂-; Е₁ представляет собой -(CR₁R₁)_m1W₁; G₁ представляет собой N₃, -CN, -ОН, -OR_6a, -NO₂ или -(CR₁R₁)_m1W₂; Т₁ представляет собой -NR₁W₃, гетероцикл или взятый вместе с U₁ или G₁ образует группу, имеющую структуру: U₁ представляет собой Н или -X₁W₆; J₁ и J_1a означают независимо друг от друга R₁, Br, Сl, F, I, CN, NO₂, N₃; J₂ и J_2а означают независимо Н или R₁; R₁ представляет собой независимо друг от друга Н или алкил, содержащий от 1 до 12 атомов углерода; R₂ представляет собой R₃ или R₄, где каждый R₄ независимо замещен на 0-3 группы R₃; R₃ представляет собой независимо друг от друга -NO₂, -OR_6a, -OR₁, -N(R₁)₂, -N(R₁)(R_6b), -N(R_6b)₂, -SR₁, -SR_6a, =O, =S, =N(R₁) или =N(R_6b); R₄ представляет собой независимо друг от друга алкил, содержащий от 1 до 12 атомов углерода, или алкенил, содержащий от 2 до 12 атомов углерода; R₅ представляет собой независимо друг от друга R₄, где каждый R₄ замещен на 0-3 группы R₃; R_5a представляет собой независимо друг от друга алкилен, содержащий от 1 до 12 атомов углерода, алкенилен, содержащий от 2 до 12 атомов углерода, или алкинилен, содержащий от 2 до 12 атомов углерода, причем любой из них - алкилен, алкенилен или алкинилен замещены на 0-3 группы R₃; R_6a представляет собой независимо друг от друга Н или группу, образующую простой и сложный эфиры; R_6b представляет собой независимо друг от друга Н, группу, защищающую аминогруппу, или остаток карбоксилсодержащего соединения; R_6c представляет собой независимо друг от друга, Н или остаток аминосодержащего соединения; W₁ означает группу, включающую кислотный водород, защищенную кислотную группу или R_6c амид группы, включающий кислотный водород; W₂ представляет собой группу, включающую основной гетероатом, или защищенный основной гетероатом, или R_6b амид основного гетероатома; W₃ представляет собой W₄ или W₅; W₄ представляет собой R₅ или -C(O)R₅, -C(O)W₅, -SO₂R₅ или -SO₂W₅; W₅ представляет собой карбоцикл или гетероцикл, где W₅ независимо друг от друга замещен на 0-3 группы R₂; W₆ представляет собой -R₅, -W₅, -R_5aW₅, -C(O)OR_6a, -C(O)R_6c, -C(O)N(R_6b)₂, -C(NR_6b)(N(R_6b)₂)-, -C(NR_6b(N(H)(R_6b)₂), -C(N(H)(N(R_6b)₂), -C(S)N(R_6b)₂ или -C(O)R₂; X₁ означает связь, -О-, -N(H)-, -N(W₆)-, -N(OH)-, -N(OW₆)-, -N(NH₂)-, -N(N(H)(W₆))-, -N(N(W₆)₂)-, -N(H)(N(W₆)-, -S-, -SO-, или -SO₂- и каждый m₁ означает от 0 до 2; при условии, однако, что исключаются соединения, где: А₁ означает -СН= или -N= и А₂ означает -СН₂-; Е₁ означает СООН, Р(O)(ОН)₂, SOOH, SO₃H или тетразол; G₁ означает CN, N(H)R₂₀, N₃, SR₂₀, OR₂₀, гуанидино, -N(H)CN, NR₂₀, T₁ означает -NHR₂₀; R₂₀ представляет собой Н, ацильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, линейную или циклическую алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или ее замещенный аналог, аллильную группу, или незамещенную арильную группу, или арил, замещенный на галоген, ОН, NO₂, NH₂ или СООН; J₁ представляет собой Н и J_1a представляет собой Н, F, Сl, Вr или CN; J₂ представляет собой Н и J_2a представляет собой Н, CN или N₃; U₁ представляет собой CH₂YR₂₀, CHYR_20aCH₂YR_20a или СHYR_20aCHYR_20aCH₂YR_20a; R_20a представляет собой Н или ацил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода; Y означает О, S, Н или NH; от 0 до 2 YR_20a представляет собой Н и последовательные остатки Y в группе U₁ являются одинаковыми или разными и в том случае, если Y означает Н, то R_20a означает связь, и при условии, что в том случае, если G₁ означает N₃, то U₁ - не означает -CH₂OCH₂Ph, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты; а также их соли, сольваты, разделенные энантиомеры и очищенные диастереомеры.

Согласно другому варианту изобретения соединения имеют формулу где Е₁ представляет собой -(CR₁R₁)m₁W₁; G₁ представляет собой N₃, -CN, -ОН, -OR_6a, -NO₂ или -(СR₁R₁)m₁W₂; Т₁ представляет собой -NR₁W₃, гетероцикл или вместе с U₁ или G₁ образуют группу, имеющую формулу: U₁ представляет собой Н или -X₁W₆ и, если U₁ означает -X₁W₆, то U₁ является разветвленной цепью; J₁ и J_1a независимо друг от друга означают R₁, Br, Сl, F, I, CN, NO₂ или N₃; J₂ и J_2а независимо друг от друга означают Н или R₁; R₁ независимо означает Н или алкил, содержащий от 1 до 12 атомов углерода; R₂ означают R₃ или R₄, где каждый R₄ независимо замещен на 0 - 3 группы R₃; R₃ независимо означает -NO₂, -OR_6a, -OR₁, -N(R₁)₂, -N(R₁)(R_6b), -N(R_6b)₂, -SR₁, -SR_6a, =O, =S, =N(R₁) или =N(R_6b); R₄ представляет собой независимо друг от друга алкил, содержащий от 1 до 12 атомов углерода, алкенил, содержащий от 2 до 12 атомов углерода; R₅ представляет собой независимо друг от друга R₄, где каждый R₄ замещен на 0-3 группы R₃; R_5a представляет собой независимо друг от друга алкилен, содержащий от 1 до 12 атомов углерода, алкенилен, содержащий от 2 до 12 атомов углерода, или алкинилен, содержащий от 2 до 12 атомов углерода, любой из них, алкилен, алкенилен или алкинилен, замещенный на 0-3 группы ₃; R_6a означает независимо друг от друга Н или группу, образующую простой и сложный эфир; R_6b означает независимо друг от друга Н, группу, защищающую аминогруппу или остаток карбоксилсодержащего соединения; R_6c представляет собой независимо друг от друга Н или остаток аминосодержащего соединения; W₁ представляет собой группу, включающую кислотный водород, защищенную кислотную группу или R_6c амид группы, включающей кислотный водород; W₂ означает группу, включающую основной гетероатом или защищенный основной гетероатом, или R_6b амид основного гетероатома; W₃ представляет собой W₄ или W₅; W₄ представляет собой R₅ или -C(O)R₅, -C(O)W₅, -SO₂R₅ или -SO₂W₅; W₅ представляет собой карбоцикл или гетероцикл, замещенные независимо друг от друга на 0-3 группы R₂; W₆ представляет собой -R₅, -W₅, -R_5aW₅, -C(O)OR_6a, -C(O)R_6c, -C(O)N(R_6b)₂, -C(NR_6b)(N(R_6b)₂), -C(S)N(R_6b)₂ или -С(O)R_2; X₁ является связью, -O-, -N(H)-, -N(W₆)-, -N(OH)-, -N(OW₆)-, -N(NH₂)-, -N(N(H)(W₆))-, -N(N(W₆)₂)-, -N(H)N(W₆)-, -S-, -SO- или -SO₂- и каждый m₁ имеет значение от 0 до 2; при условии, что исключаются соединения формулы: где в формуле (Va): (а) Е₁ означает -СО₂Н; G₁ означает -N(H)(C(NH)(NH₂)); Т₁ означает -N(H)(Ac); U₁, имеет формулу: (b) Е₁ означает -СО₂Н; G₁ означает -NH₂; Т₁ означает -N(H)(Ac); U₁ означает -СН₂ОН; (c) Е₁ означает -СН₂ОН, -CH₂OTMS, -СО₂Н или -СНО; G₁ означает -N₃; Т₁ означает -N(H)(Ac); U₁ означает -CH₂OCH2Ph; (d) E₁ означает -СО₂Н или -CO₂CH₃; G₁ означает -NH₃; Т₁ означает -N(H)(Ac); U₁ означает -СН₂ОН; и в формуле (VIa): (а) Е₁ означает -СН₂Н; G₁ означает -OCH₃; Т₁ означает -N(H)(Ac); U₁ означает -СН₂ОАс; и их соли, сольваты, разделенные энантиомеры и очищеные диастереомеры.

Согласно другому варианту воплощения изобретения соединения имеют формулу: где Е₁ означает (CR₁R₁)m₁W₁; G₁ представляет собой N₃, -CN, -ОН, -OR_6a, -NO₂ или -(CR₁R₁)_m1W₂; Т₁ представляет собой -NR₁W₃, гетероцикл или вместе с U₁ или G₁ образует группу формулы: U₁ представляет собой Н или -X₁W₆; J₁ и J_1a независимо друг от друга означают R₁, Br, Cl, F, I, CN, NO₂ или N₃; J₂ и J_2а независимо друг от друга означают Н или R₁; R₁ означает независимо друг от друга Н или алкил, содержащий от 1 до 12 атомов углерода; R₂ означает R₃ или R₄, где каждый R₄ независимо замещен на 0-3 группы R₃; R₃ означает независимо друг от друга -NO₂, -OR_6a, -OR₁, -N(R₁)₂, -N(R₁)(R_6b)-, -N(R_6b)₂, -SR₁, -SR_6a =O, =S, =N(R₁) или =N(R_6b); R₄ представляет собой независимо друг от друга алкил, содержащий от 1 до 12 атомов углерода, алкенил, содержащий от 2 до 12 атомов углерода; R₅ представляет собой независимо друг от друга R₄, где каждый R₄ замещен 0-3 группами R₃; R_5a представляет собой независимо друг от друга алкилен, содержащий от 1 до 12 атомов углерода, алкенилен, содержащий от 2 до 12 атомов углерода, или алкинилен, содержащий от 2 до 12 атомов углерода, любой из которых - алкилен, алкенилен или алкинилен замещены на 0-3 группы R₃; R_6a представляет собой независимо друг от друга Н или группу, образующую простой или сложный эфир; R_6b означает независимо друг от друга Н, группу защищающую аминогруппу, или остаток карбоксилсодержащего соединения; R_6c представляет собой независимо друг от друга Н или остаток аминосодержащего соединения; W₁ означает группу, включающую кислотный водород, защищенную кислотную группу или R_6c амид группы, включающей кислотный водород; W₂ означает группу, включающую основной гетероатом или защищенный основной гетероатом, или R_6b амид основного гетероатома; W₃ представляет собой W₄ или W₅; W₄ представляет собой R₅ или -C(O)R₅, -C(O)W₅, -SO₂R₅, или -SO₂W₅; W₅ представляет собой карбоцикл или гетероцикл, замещенные независимо друг от друга на 0-3 группы R₂; W₆ представляет собой -R₅, -W₅, -R_5aW₅, -C(O)OR_6a, -C(O)R_6c, -C(O)N(R_6b)₂, -C(NR_6b)(N(R_6b)₂), -C(S)N(R_6b)₂ или -С(O)R₂; X₁ означает -О-, -N(H)-, -N(W₆)-, -N(OH)-, -N(OW₆)-, -N(NH₂)-, -N(N(H)(W₆))-, -N(N(W₆)₂)-, -N(H)N(W₆)-, -S-, -SO-, или -SO₂-, и m₁ имеет значение в пределах от 0 до 2; их соли, сольваты, разделенные энантиомеры и очищеные диастереомеры.

Согласно другому варианту воплощения изобретения соединения имеют формулу: где Е₁ представляет собой -СО₂R₁; G₁ представляет собой -NH₂, -N(H)(R₅) или -N(H)(C(N(H))(NH₂)); Т₁ представляет собой -N(H)(C(O)CH₃); U₁ представляет собой -OR₆₀; R₁ представляет собой алкил, содержащий от 1 до 12 атомов углерода; R₆₀ представляет собой разветвленный алкил, содержащий от 3 до 12 атомов углерода; и их соли, сольваты, разделенные энантиомеры и очищенные диастереомеры.

Согласно следующему варианту воплощения изобретения соединения имеют формулу (VII) или (VIII): где E₁ представляет собой -(CR₁R₁)m₁W₁; G₁ представляет собой N₃, -CN, -OH, -OR_6a, -NO₂ или -(CR₁R₁)m₁W₂; T₁ представляет собой -NR₁W₃, гетероцикл или вместе с U₁ или G₁ образуют формулы: U₁ представляет собой -X₁W₆; J₁ и J_1a означают независимо друг от друга R₁, Br, Сl, F, I, CN, NO₂ или N₃; J₂ и J_2a означают независимо друг от друга Н или R₁; R₁ означает независимо друг от друга Н или алкил, содержащий от 1 до 12 атомов углерода; R₂ означает независимо друг от друга R₃ или R₄, где каждый R₄ независимо друг от друга замещен на 0-3 группы R₃; R₃ означает независимо друг от друга F, Сl, Br, I, -CN, N₃, -NO₂, -OR_6a, -OR₁, -N(R₁)₂, -N(R₁)(R_6b), -N(R_6b)₂, -SR₁, -SR_6a, -S(O)R₁, -S(O)₂R₁, -S(O)OR₁, -S(O)OR_6a, -S(O)₂OR₁, -S(O)₂OR_6a, -C(O)OR₁, -C(O)R_6c, -C(O)OR_6a, -OC(O)R₁, -N(R₁)(C(O)R_6b), -N(R_6b)(C(O)R₁), -N(R₁)(C(O)OR₁), -N(R_6b(C(O)OR₁), -C(O)N(R₁)₂, -C(O)N(R_6b)(R₁), -C(O)N(R_6b)₂, -C(NR₁)(N(R₁)₂), -C(N(R_6b))(N(R₁)₂), -C(N(R₁))(N(R₁)(R_6b)), -C(N(R_6b))(N(R₁)(R_6b)), -C(N(R₁))(N(R_6b)₂), -C(N(R_6b))(N(R_6b)₂) -(N(R₁)C(N(R₁))(N(R₁)₂), -N(R₁)C(N(R₁))(N(R₁)(R_6b)), -N(R₁)C(N(R_6b))(N(R₁)₂), -N(R_6b)C(N(R₁))(N(R₁)₂), -N(R_6b)C(N(R_6b))(N(R₁)₂), -N(R_6b)C(N(R₁))(N(R₁)(R_6b)), -N(R₁)C(N(R_6b))(N(R₁)(R_6b)), -N(R₁)C(N(R₁))(N)R_6b)₂), -N(R_6b)C(N(R_6b))(N(R₁)(R_6b)), -N(R_6b)C(N(R₁))(N(R_6b)₂), -N(R₁)C(N(R_6b))(N(R_6b)₂), -N(R_6b)C(N(R_6b))(N(R_6b)₂), =O, =S, =N(R,) или =N(R_6b); R₄ представляет собой независимо друг от друга алкил, содержащий от 1 до 12 атомов углерода, алкенил, содержащий от 2 до 12 атомов углерода, или алкинил, содержащий от 2 до 12 атомов углерода; R₅ представляет собой независимо друг от друга R₄, где каждый R₄ замещен на от 0 до 3 группами R₃; R_5a представляет собой независимо друг от друга алкилен, содержащий от 1 до 12 атомов углерода, алкенилен, содержащий от 2 до 12 атомов углерода, или алкинилен, содержащий от 2 до 12 атомов углерода, любой из которых - алкилен, алкенилен или алкинилен замещен на 0-3 групп R₃; R_6a представляет собой независимо друг от друга Н или группу, защищающую гидроксильную или тиогруппу; R_6b представляет собой независимо друг от друга Н, группу защищающую аминогруппу или остаток карбоксилсодержащего соединения; R_6c представляет собой независимо друг от друга Н или остаток аминосодержащего соединения; W₁ представляет собой группу, включающую кислотный водород, защищенную кислотную группу, или R_6cамид группы, включающей кислотный водород; W₂ представляет собой группу, включающую основной гетероатом или защищенный основной гетероатом, или R_6bамид основного гетероатома; W₃ представляет собой W₄ или W₅; W₄ представляет собой R₅ или -C(O)R₅, -C(O)W₅, -SO₂R₅ или -SO₂W₅; W₅ представляет собой карбоцикл или гетероцикл, замещенные независимо друг от друга замещен на 0-3 группы R₂; W₆ представляет собой -R₅, -W₅, -R_5aW₅, -C(O)OR_6a, -C(O)R_6c, -C(O)N(R_6b)₂, -C(NR_6b)(N(R_6b)₂), -C(NR_6b)(N(H)(R_6b)), -C(N(H)(N(R_6b)₂), -C(S)N(R_6b)₂) или -C(O)R₂; X₁ означает связь, -О-, -N(H)-, -N(W₆)-, -S-, -SO- или -SO₂- и каждый m₁ имеет значение от 0 до 2; при условии, что исключаются соединения, у которых U₁ является Н или -СН₂СН(ОН)СН₂(ОН); и их соли, сольваты, разделенные энантиомеры и очищенные диастереомеры.

Согласно другому воплощению изобретения предлагается соединение или композиция по изобретению, включающая фармацевтически приемлемый носитель.

В другом воплощении изобретения предлагается ингибировать активность нейраминидазы способом по изобретению, включающим обработку образца, предположительно содержащего нейраминидазу, соединением или композицией по изобретению.

В еще одном воплощении изобретения предлагается ингибировать активность нейраминидазы, способом по изобретению, включающим контактирование образца, предположительно содержащего нейраминидазу, с композицией по изобретению.

Другим воплощением изобретения является способ лечения или профилактики вирусной инфекции, особенно вируса гриппа у хозяина, включающий введение хозяину путями иными, чем местно в респираторном тракте, терапевтически эффективной дозы антивирусноактивного соединения, описанного в WO 91/16320, WO 92/06691 или патенте US 5360817.

В других воплощениях предлагаются новые способы синтеза соединений по изобретению. В одном из этих воплощений предлагается способ использования соединения формулы 281, включающий обработку соединения 281 соединением формулы R₅-X₁-H для образования соединения формулы 281.1 где Х₁ и R₅ имеют указанные выше значения, R₅₁ означает группу, защищающую карбоновую кислоту, устойчивую в кислой среде; R₅₄ - это азиридинактивирующая группа.

В другом воплощении изобретения предлагается способ для использования соединения формулы: включающий обработку хинной кислоты геминальным диалкоксиалканом или геминальным диалкоксициклоалканом и кислотой для образования соединения формулы: обработку соединения 274 алкоксидом металла и алканолом для образования соединения формулы: обработку соединения 275 галоидангидридом сульфокислоты и амином для образования соединения формулы: обработку соединения 276 дегидратирующим агентом с последующей обработкой кислотой и алканолом для образования соединения формулы где R₅₀ означает группу, защищающую 1,2 диол; R₅₁ означает стабильную в кислой среде группу защищающую карбоновую кислоту; R₅₂ - это гидроксиактивирующая группа.

Перечень фигур чертежей На фигурах 1 и 2 изображены уровни артериального насыщения кислородом (SaO₂) у мышей, инфицированных гриппом А, которым вводились внутрибрюшинно различные дозы GG167 (4-гуанидино-2,4-дидеокси-2,3-дегидро-N-ацетилнейраминовой кислоты), известного антигриппозного соединения (фиг. 1) и соединения 203 по данному изобретению (фиг. 2): 50, 10, 2 и 0,5 мг/кг/сутки испытуемых соединений и показан контроль с использованием физиологического раствора соответственно квадратами, заштрихованными кругами, треугольниками, ромбами и незаштрихованными кругами. На всех фигурах *Р<0,05, **Р<0,01 сравнивается с контрольными опытами, в которых используют физиологический раствор.

На фигурах 3-5 сравнивают уровни SaO₂ у мышей, инфицированных гриппом А, которым вводились перорально дозы рибавирина (треугольники), соединения 203 (квадраты) и GG167 (заштрихованные круги); контрольные опыты с использованием физиологического раствора - незаштрихованные круги; фиг. 3: 150 мг/кг/сутки каждого соединений 203 и GG167, 100 мг/кг/сутки рибавирина; фиг. 4: 50 мг/кг/сутки каждого из соединений 203 и GG167, 32 мг/кг/сутки рибавирина; фиг. 5: 10 мг/кг/сутки каждого из соединений 203 и GG167, 10 мг/кг/сутки рибавирина.

На фигурах 6-8 изображены уровни SaO₂ у мышей, инфицированных гриппом А, которым перорально вводили низкие дозы соединений 262 (круги) и 260 (заштрихованные квадраты) и GG167 (треугольники); контрольные опыты с использованием физиологического раствора - незаштрихованные круги и неинфицированные контрольные опыты - незаштрихованные квадраты; фиг. 6: мг/кг/сутки каждого из испытываемых соединений; фиг. 7: 1 мг/кг/сутки каждого из испытываемых соединений; фиг. 8: 0,1 мг/кг/сутки каждого из испытываемых соединений.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения Композиции по изобретению Соединения по данному изобретению исключают уже известные соединения. Однако как будет показано ниже, в других воплощениях использование в антивирусных целях уже известных соединений, полученных ранее и используемых в качестве промежуточных продуктов при получении антивирусных соединений, входит в объем данного изобретения. В отношении США соединения или композиции по изобретению исключают соединения, которые подподают под 35 USC 102 или очевидны по 35 USC 103. В особенности пункты формулы изобретения должны быть составлены так, чтобы исключить соединения, которые подподают или не обладают новизной с учетом WO 91/16320, WO 92/06691, патент US 5360817 или Chandler, M. et al.; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1995, 1189-1197.

Тем не менее в воплощении изобретения идентифицируются соединения, которые могут подпасть под объем заявок WO 91/16320, WO 92/06691 или патент US 5360817, но имеющие: (а) формулу Iа заявки '320, (b) углерод для группы "А" в заявке '320 и (с) R⁵ в заявках '320 и '691, представляющий собой "-CH₂YR⁶, -CHYR⁶CH₂YR⁶ или -CHYR⁶CHYR⁶CH₂YR⁶", где YR⁶ не означает ОН или защищенный ОН, в котором защитная группа способна к гидролизу с высвобождением свободной ОН группы в условиях желудочно-кишечного тракта человека, то есть соединения устойчивы к гидролизу в желудочно-кишечном тракте, для заявок '320 и '691. Таким образом, типичными исключениями из этого воплощения являются соединения из заявок '320 и '691, у которых R⁵ представляет собой ацетил или другой карбоцил, содержащий 1-4 атомов углерода.

Известны методики и способы определения стабильности соединений в заменителе желудочно-кишечных секреций. Соединения характеризуются здесь как стабильные в желудочно-кишечном тракте, если менее чем 50 молярных процентов их защищенных групп теряют защиту в заменителе кишечного или желудочного сока в процессе инкубации в течение 1 часа при 37^oС. Такие соединения пригодны для использования согласно данному воплощению. Заметим, что то, что соединения просто стабильны в желудочно-кишечном тракте, не означает, что они не могут быть гидролизованы in vivo. Пролекарства обычно могут быть стабильны в пищеварительной системе, но в значительной степени гидролизуются до исходного лекарства в пищеварительной полости, печени или другом метаболическом органе или внутри клеток.

Должно быть понятно, однако, что другие воплощения этого изобретения, полнее описанные ниже, рассматривают использование соединений, которые специфически раскрыты в WO 91/16320, WO 92/06691 и патенте US 5360817, включая те, в которых YR⁶ является свободным гидроксилом или гидроксилом, защищенным легко гидролизуемой группой, такой как ацетил. В этом случае, однако, соединения получают новыми способами.

В другом воплощении изобретения исключаются соединения, в которых: (a) Е₁ представляет собой -СО₂Н, -Р(O)(ОН)₂, -NO₂, -SO₂H, -SO₃H, тетразолил, -СН₂СНО, -СНО или -СН(СНО)₂; (b) G₁ представляет собой -CN, N₃, -NHR₂₀, NR₂₀, OR₂₀, гуанидино, SR₂₀, -N(R₂₀)-->O, -N(R₂₀)(OR₂₀), -N(H)(R₂₀)N(R₂₀)₂, незамещенный пиримидинил или незамещенный (пиримидинил)метил; (c) Т₁ представляет собой -NHR₂₀, -NO₂ и R₂₀ представляет собой Н; ацильную группу, содержащую 1-4 атомов углерода; линейную или циклическую алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, или ее галогензамещенный аналог; аллильную группу или незамещенную арильную группу или арил, замещенный галогеном, ОН группой, NO₂ группой, NH₂ группой или СООН группой; (d) каждый J₁ - Н; (e) Х₁ является связью, -CH₂- или -CH₂CH₂-; причем в этом случае W₆ не является Н, W₇ или -CH₂W₇, где W₇ представляет собой Н, -OR_6a, -OR₁, -N(R₁)₂, -N(R₁)(R_6b), -N(R_6b)₂, -SR₁ или -SR_6a.

B следующем воплощении соединения по настоящему изобретению являются такими, что U₁ не означает -СН₂ОН, -СН₂ОАс или -CH₂OCH₂Ph.

В следующем воплощении соединения по настоящему изобретению являются такими, что Е₁ не означает -СН₂ОН, -CH₂OTMS или -СНО.

В следующем воплощении соединения по настоящему изобретению являются такими, что U₁ не связан непосредственно с кольцом посредством атома углерода или U₁ не является замещенным на гидроксил или сложный гидроксиэфир, в особенности U₁ не является полигидрооксиалканом, особенно не является -СН(ОН)СН(ОН)СН₂ОН. В следующем воплощении U₁ означает разветвленную цепь группы R₅, как описано ниже, или карбоцикл, замещенный по крайней мере на одну группу R₅.

В дальнейших воплощениях из изобретения исключаются соединения формулы: где 1. В формуле (V): A₂ представляет собой -О- или -СН₂-; Е₁ представляет собой -СО₂Н; G₁ представляет собой -N(H)(C(NH)(NH₂)); Т₁ представляет собой -N(H)(Ac); U₁ имеет формулу 2. В формуле (V): А₂ представляет собой -О- или -СН₂-; Е₁ представляет собой -СО₂Н; G₁ представляет собой -NH₂; Т₁ представляет собой -N(H)(Ac); U₁ представляет собой -СН₂ОН 3. В формуле (V): A₂ представляет собой -СН₂-; Е₁ представляет собой -СН₂ОН или -CH₂OTMS; G₁ представляет собой -N₃; Т₁ представляет собой -N(H)(Ac); U₁ представляет собой -CH₂OCH₂Ph; 4. В формуле (V): А₂ представляет собой -СН₂-; Е₁ представляет собой -СО₂Н или -CO₂CH₃; G₁ представляет собой -N₃; Т₁ представляет собой -N(H)(Ac); U₁ представляет собой -СН₂ОН 5. В формуле (V): А₂ представляет собой -СН₂-; Е₁ представляет собой -СО₂Н, -СНО или -СН₂ОН; G₁ представляет собой -N₃; Т₁ представляет собой -N(H)(Ac); U₁ представляет собой -CH₂OCH₂Ph; 6. В формуле (V): А₂ представляет собой -СН₂-; Е₁ представляет собой -СО₂Н; G₁ представляет собой -OCH₃; Т₁ представляет собой -NH₂; U₁ представляет собой -СН₂ОН; 7. В формуле (VI): А₂ представляет собой -СН₂-; Е₁ представляет собой -СО₂Н; G₁ представляет собой -ОСН₃; Т₁ представляет собой -N(H)(Ac); U₁ представляет собой -СН₂ОАс; В том случае, если описанное здесь соединение замещено где бы то ни было на более чем одну из одинаково обозначенных групп, например на "R₁" или "R_6a". тогда необходимо учитывать, что такие группы могут иметь одинаковое или разное значение, если значение каждой группы выбрано независимо друг от друга.

"Гетероцикл", как применяется здесь, включает в порядке примера, но не ограничиваясь ими, гетероциклы, описанные в Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W. A. Benjamin, New York, 1968), особенно части 1, 3, 4, 6, 7 и 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present), в особенности тома 13, 14, 16, 19 и 28 и J.Am.Chem.Soc.", 82: 5566(1960).

Примеры гетероциклов в порядке иллюстрации, но не ограничиваясь ими, включают пиридил, тиазолил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиофенил с окисленной серой, пиримидинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, тетразолил, бензофуранил, тианафталенил, индолил, индоленил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, пиперидинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, 2-пирролидонил, пирролинил, тетрагидрофуранил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, декагидрохинолинил, октагидроизохинолинил, азоцинил, триазинил, 6Н-1,2,5-тиадиазинил, 2Нб6Н-1,5,2-дитиазинил, тиенил, тиантренил, пиранил, изобензофуранил, хроменил, ксантенил, феноксантиинил, 2Н-пирролил, изотиазолил, изоксазолил, пиразинил, пиридазинил, индолизинил, изоиндолил, 3Н-индолил, 1H-индазолил, пуринил, 4Н-хинолизинил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, птеридинил, 4аН-карбазолил, карбазолил, -карболинил, фенантридинил, акридинил, пиримидинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, фуразанил, феноксазинил, изохроманил, хроманил, имидазлидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперазинил, индолинил, изоиндолинил, хинуклидинил, морфолинил, оксазолидинил, бензотриазолил, бензизоксазолил, оксиндолил, бензоксазолинил и изатиноил.

В порядке примера, но не ограничиваясь, связанные через атом углерода гетероциклы являются связаными в положении 2, 3, 4, 5 или 6 пиридина; в положении 3, 4, 5 или 6 пиридазина; в положении 2, 4, 5, или 6 пиримидина; в положении 2, 3, 5 или 6 пиразина; в положении 2, 3, 4 или 5 фурана, тетрагидрофурана, тиофурана, тиофена, пиррола или тетрагидропиррола; в положении 2, 4 или 5 оксазола, имидазола или тиазола; в положении 3, 4 или 5 изоксазола, пиразола или изотиазола; в положении 2 или 3 азиридина; в положении 2, 3 или 4 азетидина; в положении 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 хинолина или положении 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 изохинолина. Более типично связанные через атом углерода гетероциклы включают 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 5-пиридил, 6-пиридил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 5-пиридазинил, 6-пиридазинил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 6-пиримидинил, 2-пиразинил, 3-пиразинил, 5-пиразинил, 6-пиразинил, 2-тиазолил, 4-тиазолил или 5-тиазолил.

В порядке примера, но не ограничиваясь, связанные через атом азота гетероциклы являются связанными через атом азота в положении 1 азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2-пирролина, 3-пирролина, имидазола, имидазолидина, 2-имидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина, 3-пиразолина, пиперидина, пиперазина, индола, индолина, 1H-индазола; в положении 2 изоиндола или изоиндолина; в положении 4 морфолина и положении 9 карбазола или -карболина. Более типично, связанные посредством азота гетероциклы включают 1-азиридил, 1-азетедил, 1-пирролил, 1-имидазолил, 1-пиразолил и 1-пиперидинил.

"Алкил", как применяется здесь, если не указано иное, означает С₁-С₁₂углеводород, содержащий нормальные, вторичные, четвертичные или циклические атомы углерода. Примерами алкила являются метил (Me, -CH₃), этил (Et, -CH₂CH₃), 1-пропил ( -СН₂СН₂СН₃), 2-пропил ( изопропил, -СН(СН₃)₂), 1-бутил ( -CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-метил-1-пропил ( изобутил, -CH₂CH(CH₃)₂), 2-бутил ( -СН(СН₃)СН₂СН₃), 2-метил-2-пропил ( -С(СН₃)₃), 1-пентил ( -СН₂СН₂СН₂СН₂СН₃), 2-пентил (-СН(СН₃)СН₂СН₂СН₃), 3-пентил (-СН(СН₂СН₃)₂), 2-метил-2-бутил (-СН(СН₃)₂СН₂СН₃), 3-метил-2-бутил (СН(СН₃)СН(СН₃)₂), 3-метил-1-бутил -CH₂CH₂CH(CH₃)₂), 2-метил-1-бутил (-СН₂СН(СН₃)СН₂СН₃), 1-гексил(-СН₂СН₂СН₂СН₂СН₂СН₃), 2-гексил (-СН(СН₃)СН₂СН₂СН₂СН₃), 3-гексил (-СН(СН₂СН₃)(СН₂СН₂СН₃)), 2-метил-3-пентил(-С(СН₃)₂СН₂СН₂СН₃), 3-метил-2-пентил(-СН(СН₃)СН(СН₃)СН₂СН₃), 4-метил-2-пентил (-СН(СН₃)СН₂СН(СН₃)₂), 3-метил-3-пентил (-С(СН₃)СН₂СН₃)₂), 2-метил-3-пентил (-СН(СН₂СН₃)СН(СН₃)₂), 2,3-диметил-2-бутил (-С(СН₃)₂СН(СН₃)₂), 3,3-диметил-2-бутил(-СН(СН₃)С(СН₃)₃).

Примеры алкильных групп представлены в Таблице 2 как группы 2-5, 7, 9 и 100-399.

Композиции по изобретению включают также соединения формулы: В типичном воплощении соединения формулы I являются выбранными.

J₁ и J_1a означают независимо друг от друга R₁, Br, С1, F, I, CN, NO₂, N₃, типично R₁ или F, более типично Н или F, еще более типично Н.

J₂ и J_2a означает, независимо друг от друга, Н или R₁, типично Н.

А₁ представляет собой -C(J₁)= или -N=, типично -C(J₁)=, более типично -СН=.

А₂ представляет собой -C(J₁)₂-, -N(J₁)-, -N(O)(J₁)-, -N(O)=, -S-, -S(O), -S(O)₂- или -О-, типично -C(J₁)₂=, -N(J₁)-, -S- или -О-, более типично -C(J₁)₂ -или -О-, еще более типично -CH₂- или -О-, еще более типично -СН₂-.

Е₁ представляет собой -(CR₁R₁)_m1W₁; Типично R₁ представляет собой Н или алкил, содержащий от 1 до 12 атомов углерода, обычно Н или алкил, содержащий от 1 до 4 или от 5 до 10 атомов углерода, еще более типично Н или алкил, содержащий 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 атомов углерода, еще более типично Н или алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода и выбранный из метила, этила, н-пропила и изопропила. Наиболее типично R₁ представляет собой Н.

m₁ имеет значения от 0 до 2, типично от 0 до 1, наиболее типично 0.

m₂ имеет значения от 0 до 1.

m₃ имеет значения от 1 до 3.

W₁ представляет собой группу, включающую кислотный водород, защи